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Nature:科學家鎖定癌症相關蛋白質,有望延緩癌症進展

原文轉自生物谷

內布拉斯加州大學林肯分校(University of Nebraska-Lincoln)、威斯塔研究所(Wistar Institute)和其他研究機構合作的一項最新研究表明,鎖定一扇允許能源物質進入免疫抑制細胞的生化大門,可以減緩腫瘤的進展,並有助於治療多種癌症。

這項於近日發表在《Nature》雜誌上的研究發現,在一種已知能夠抑制免疫反應、阻礙癌症治療的細胞中,脂肪酸轉運蛋白2 (FATP2)水平升高。在從人類和小鼠身上分離出腫瘤細胞後,研究人員還發現,FATP2幫助產生並運輸進入細胞的能量供給脂質的數量顯著增加。


圖片來源:Nature 

總的來說,這項研究的結果表明,FATP2參與了對人體最常見的白細胞進行惡意重組的過程,導致這些白細胞無法在對抗感染時就會扮演第一反應者的角色。
當研究人員剔除了與FATP2相關的基因後,他們發現幾種癌症–淋巴瘤、肺癌、結腸癌和胰腺癌–在小鼠體內的生長速度明顯變慢。此前,內布拉斯加州的Concetta DiRusso發現了一種抑制FATP2的化合物–Lipofermata,在與一種破壞細胞複製的藥物配藥時,這種化合物同樣有助於減緩甚至抑制腫瘤生長。
研究表明,在免疫抑制細胞中靶向FATP2可以阻止脂質積聚,減輕腫瘤進展,而不會產生明顯的副作用。

「我認為特殊的地方在於這不是針對一種特定的癌症,這也是讓我們興奮的地方。」 DiRusso是這項研究的合作者之一,也是喬治霍姆斯大學的生物化學教授。」能夠針對不同癌症的一些常見細胞是一件非常令人期待的事情。

「它不能完全清除(腫瘤),但它能發揮一定的抑制效果。我們現在對聯合治療更感興趣。它不是只針對一個目標,而是以多種方式靶向腫瘤,因為腫瘤很聰明。腫瘤找到了一種繞過我們最好的藥物的方法,這就是為什麼這些藥物組合如此強大,我們希望,更有效。」 

Wistar研究所的Dmitry Gabrilovich和他的同事們在幾年前首次注意到實體腫瘤中FATP2的增加。他們的觀察促使Gabrilovich聯繫了內布拉斯加州的生物化學家Paul Black,他研究了脂肪分子如何穿過細胞膜的基本原理。

Black的實驗室對酵母的早期研究發現了一個基因片段和相關蛋白,它能激活並攜帶脂肪酸進入細胞,在細胞中脂肪酸代謝為能量或嵌入細胞膜。這個蛋白質正是FATP2。

Charles Bessey教授兼生物化學系主任Black說:」如果細胞膜上有一個控制進入體內的脂肪量的閘門,然後你開始控制這個閘門,它會影響下游的物質。如果一個癌細胞需要被餵以脂質才能發生轉移,成為一種嚴重的疾病,那它就必須上調這種蛋白質的含量。所以這個門在所有這些代謝系統中扮演著非常關鍵的角色。」 

Black之前的研究也幫助確定了FATP2有兩種基因變體:一種是用於代謝的主要脂肪酸,另一種是用於跨細胞膜運輸它們。這一重要區別為DiRusso實驗室的研究提供了依據。該實驗室篩選了超過10萬種可能有助於對抗肥胖和2型糖尿病的抗FATP2化合物。

最有效的候選藥物Lipofermata基本上消除了組織培養中的脂肪積累,並將小鼠對脂類的吸收降低了60%以上,這使得DiRusso獲得了該藥物用於治療代謝疾病的專利。所以當Gabrilovich聯繫Black時,他很快就和DiRusso取得了聯繫。這兩個人最終為Gabrilovich提供了進行他的團隊實驗所需的生化觀點、樣本和Lipofermata。

Black說:」無論是癌症生物學還是糖尿病,還是你在這個生物醫學世界裡追求的任何東西,你都不能再自己做了。」他說:」我們可以坐起來,做自己的事,就像一個小豎井一樣,這樣的日子已經一去不復返了。我們早期的一些機械工作就是這樣做的,但是現在的工作太複雜了。它只是大量的信息。
「我們還不知道事情的全貌,但即將公佈的數據將會非常非常快地推動這件事向前發展。」

參考資料:Dmitry I. Gabrilovich et al. Fatty acid transporter 2 reprograms neutrophils in cancer, Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1118-2