對全球癌症研究的科學家和醫生來說，最令人矚目的行業進展無疑是腫瘤免疫治療。阿斯利康亞洲及新興市場創新醫藥研發副總裁楊青博士用4個多月時間，用文字及手繪圖的形式，對腫瘤免疫治療的發現歷史、思維範式、行業併購等進行了回顧、分析。
作者的話：一個很關鍵、懸而未解的問題是怎樣運用生物標記物依照個性化醫療的原理來挑選最合適接受腫瘤免疫治療的病人。這是從事轉化科學研究的同行們關注的。
在過去的12個月，對我和許多專注癌症研究的同行們是一段激動人心的旅程。 2013年9月，在上海，我們阿斯利康亞洲及新興市場創新醫藥部將公司第一個在中國發現的臨床前候選藥物送入全球腫瘤研發管線上。該項目從啟動到候選藥物投資決定只用了20個月時間。這是我們在中國的創新藥發現工作的一個重要里程碑。 2014年春，我們在英國的腫瘤創新醫藥部的同事們也將針對錶皮生長因子EGFR突變型肺癌的第三代靶向藥物AZD9291推到Ⅲ期臨床試驗階段。當然，對全球癌症研究的科學家和醫生來說，最令人矚目的行業進展無疑是腫瘤免疫治療。
十大科學突破居首
《科學》雜誌將腫瘤免疫治療列為2013年十大科學突破的首位。有關腫瘤免疫治療的臨床試驗進展、企業合作、併購、融資的新聞層出不窮。 CTLA-4、PD-1、PD-L1這些熱門靶點也頻繁被業界媒體提及。
其實，腫瘤免疫治療從1891年紐約一名外科醫生William Coley用細菌來治療腫瘤的試驗開始，經歷了漫長的探索，遭遇重大挫折。直到1984年，美國國立癌症研究院史蒂夫•羅森伯格(Steve Rosenberg)團隊成功地用高劑量白細胞介素2(IL-2)治愈第一例病人，給腫瘤免疫治療帶來一線曙光。此後，新技術新治療方案包括單克隆抗體、腫瘤疫苗不斷湧現，雖然對一些病人和適應症有效，但沒能被大規模應用。 30年後，讓這個領域揚眉吐氣的是兩類治療途徑：一種是針對免疫檢驗點的抗體;另一種是表達嵌合抗原受體的自體T細胞療法。
免疫檢驗點抗體是通過激活病人自身免疫系統中的T細胞來消滅腫瘤細胞(見圖1：免疫檢驗點共信號機制和圖2：免疫檢驗點抗體作用機理)。 CTLA-4單抗Ipilimumab是唯一被批准上市的免疫檢驗點抑製劑。該抗體由Medarex公司發現，授權百時美施貴寶開發，在惡性黑色素腫瘤患者上取得顯著生存獲益，於2011年在美國批准上市。另一個CTLA-4單抗tremelimumab也是由Medarex公司發現，經輝瑞開發，又轉讓給阿斯利康繼續開發。針對PD-1和PD-L1的單抗有多家公司開發，競爭十分激烈。目前，在後期臨床試驗的有nivolumab(PD-1)、lambrolizumab(PD-1)和MPDL3280A(PD-L1)。其他針對OX40、4-1BB的多個單抗在早期開發中。與此同時，CTLA-4和PD-1單抗的聯合治療試驗也在進行，並取得階段性成果。過去3年，ASCO(美國臨床腫瘤協會)年會上，免疫檢驗點抑製劑單抗臨床試驗數據發布都是令人矚目的亮點。預計今後幾年內會有多個免疫檢驗點抗體上市，適應症也會擴充到其他腫瘤類型。
圖1 免疫檢驗點共信號機制
T細胞的激活依靠“雙信號”細緻地調控。一個激活信號是MHC（主要組織相容性複合體）-TCR（T細胞受體）的結合。另一個來自共刺激分子（OX40，4-1BB）和共抑制分子（CTLA-4.PD-L1.PD-1）的信號傳遞，好比是汽車的“油門”或“剎車”。
圖2 免疫檢驗點抗體作用機理
肿瘤细胞入侵后，会压制T-细胞激活，从而逃脱免疫系统的围剿。如果我们能用针对OX40、4-1BB的激活剂单抗来“猛踩油门”，或针对CTLA-4、PD-1/PD-L1的拮抗剂单抗来“松开刹车”，T细胞都可以摆脱肿瘤细胞的压制，重新被激活来识别杀伤肿瘤细胞。
研發領域跌宕起伏
嵌合抗原受體T細胞療法(CAR)是運用病人自體T細胞的個性化治療方法。其臨床試驗由幾個美國研究機構主導。根據這些試驗結果，CAR在其他治療方法無效的淋巴癌患者身上有效率很高。對部分病人，血液腫瘤在幾天內溶解消失。當然，CAR製備過程的複雜性對臨床試驗的規模是一個限制，所以現在病例數與免疫檢驗點抗體相比要少很多，且主要局限於表達CD19抗原的腫瘤(見圖3：嵌合抗原受體CAR自體T細胞療法)。
圖3 嵌合抗原受體CAR自體T細胞療法
嵌合抗原受體（CAR）是一種個性化的治療方法。病人的T細胞通過基因工程修飾，加上一個嵌合蛋白。經過嵌合蛋白修飾的T細胞彷彿帶上了一個“嚮導”，能像巡航導彈一樣，識別攻擊帶有CD19抗原的腫瘤細胞並引發免疫反應。
腫瘤免疫療法是一個廣大領域。除了免疫檢驗點抗體、CAR捷報頻傳之外，還有其他途徑，比如腫瘤疫苗。 2010年美國批准上市的Sipuleucel-T是一種針對前列腺癌的自體樹突狀細胞疫苗，也是第一個被批准上市的治療性腫瘤疫苗。這個產品在上市時給業界帶來很高期望。可惜在市場上表現差強人意。 2014年3月17日，溶瘤病毒疫苗OncoVex在惡性黑色素瘤患者的Ⅲ期試驗階段性結果公佈，數據不錯。 3天之後，MAGE-A3抗原疫苗的針對非小細胞肺癌的大型Ⅲ期試驗沒有到達預期效果。 4月4日，OncoVex Ⅲ期試驗的正式結果公佈，達到了主要終點，但次要終點OS總生存期沒有達到，可謂一波三折。這種跌宕起伏充分反映了我們對腫瘤疫苗分子細胞水平上機制的了解依然十分有限，該領域潛力和研發風險巨大，對以後的腫瘤疫苗研發有很多啟發。
革命性醫藥技術的發展往往是一個在黑暗中摸索的過程，需要科學家持續的努力和不斷的調整，輸贏不在起跑線上。以CTLA-4單抗為例，tremelimumab的臨床試驗與ipilimumab並駕齊驅，本來有機會成為第一個被批准的免疫檢驗點抗體，但可惜因多種因素，一線治療的Ⅲ期試驗意外提前中止。 Ipilimumab後來居上，是汲取了tremelimumab的教訓，在臨床試驗方案上作了改進。
CAR技術自1989年起，經過三代演進：第一代只有T細胞刺激因子，沒有共刺激因子；第二代只有單個共刺激因子;第三代才有兩個共刺激因子。這些改進都是基於一系列臨床試驗，對CAR的有效性有顯著提高。 （如下圖所示）
圖4 嵌合抗原受體CAR的演化
三代CAR技術的演化反映了共刺激分子的重要作用
從更宏觀的角度來看，CAR是腫瘤過繼細胞轉移治療的一種。其他的療法還有腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)和T細胞受體(TCR)等等。這些療法都在早期試驗階段，尚有大量未知因素。 CAR的成功是免疫學家集思廣益，不斷試錯的結晶。
中國古人說：“失敗是成功之母”，用在腫瘤免疫的案例上是再恰當不過了。
試驗設計的思維框架
腫瘤免疫治療不但對一部分病人療效顯著，而且對該類新藥臨床試驗方案設計與安全性評估都帶來新的範式(Paradigm)和思維框架。
首先，傳統的臨床試驗終點依賴在不同藥劑量下對腫瘤大小的評估，假設腫瘤體積的變化趨勢是單一的。在免疫檢驗點單抗的臨床試驗中，有一部分病人的腫瘤體積在前幾個月會變大，藥物的療效要幾個月後才能逐漸顯現，然後腫瘤體積再逐漸變小，得到控制。所以該類新藥的臨床試驗方案設計需要考慮到這些新的變數，以最優化的療程、終點與統計學方法來測試新藥的療效。
其次，在免疫檢驗點單抗的臨床試驗中，應答率並不高。但對小部分有療效的病人，藥物的作用往往可以持續一年到幾年的時間。在ipilimumab的長期試驗中，1861個黑色素瘤病人中，22%存活3年，17%存活7年或更長時間。這與腫瘤小分子靶向藥物有不少區別。在賓州大學CAR的首次臨床試驗中只有3個病人，都有療效，兩個病人症狀完全緩解。
一個很關鍵的、懸而未解的問題，是怎樣運用生物標記物依照個性化醫療的原理來挑選最合適接受腫瘤免疫治療的病人。這是我從事轉化科學研究的同事和同行們都很關注的。
最後，腫瘤免疫治療雖然避免了一些傳統腫瘤藥物的毒性，但帶來新的安全性的挑戰。 CAR會引起急性不良反應(包括發燒、低血壓和極度疲乏)。免疫檢驗點單抗也可能引起自身免疫系統相關的嚴重不良反應(例如大腸炎和下垂體炎等)，甚至死亡。
2014年4月9日，紀念斯隆-凱特琳癌症中心基於安全性原因，暫停了一個CAR臨床試驗的病人入組。時值美國腫瘤研究協會AACR年會期間，這個決定引起了業界高度關注。怎樣理解這些不良反應的成因並製訂相應的安全性評價標準與臨床試驗方案也是業界的當務之急。
來自亞洲科學家的貢獻
腫瘤免疫治療的大量早期研究與臨床試驗是由美國大學科研機構、小型生物科技公司和大型藥企來主導。來自亞洲的科學家們作出了特別突出的貢獻。 PD-1由日本京都大學本庶佑教授於1992年發現。日本藥廠小野製藥與Medarex公司自2005年合作開發PD-1。
PD-L1由中國科學家陳列平(Lieping Chen)教授於1999年發現。他現任美國耶魯大學醫學院免疫生物學和醫學系教授、耶魯癌症中心腫瘤免疫學主任。他的實驗室對免疫檢驗點的共刺激機製作出一系列重要發現，包括PD-L1和4-1BB等。
劉勇軍(Yong Jun Liu)博士是世界著名免疫學家。在過去20年間，在免疫應答、發育、樹突狀細胞與新型疫苗等多個領域有開創性的發現，在國際期刊上發表了超過230篇文章。在擔任美國MD安德森癌症中心免疫系系主任時，劉勇軍博士首次發現刺激OX40可以阻止腫瘤內免疫抑制性T細胞功能(Treg)，並研發了針對OX40的人源化抗體。 2012年底，該抗體以超過3.3億美元的金額(包括里程金)通過許可證轉讓給葛蘭素史克。這是MD安德森癌症中心有史以來最大的對製藥業的技術轉讓。劉勇軍博士2014年1月加入阿斯利康下屬位於美國馬里蘭州MedImmune生物製藥研發部，擔任資深副總裁。我今年2月去美國出差，有機會與他見面，對他的學識與遠見十分敬佩。
陳列平和劉勇軍這兩位免疫學界的世界級頂尖科學家，不但是學術、工業界的兩棲人才，還有醫學、基礎科學的雙重學術訓練，更有中美歐文化背景。他們可以將實驗室的發現與臨床研究連接起來，以整體視角探索科學前沿和新藥發現。
風投併購頻仍
腫瘤免疫治療臨床試驗的一系列成功，不但激勵了科學家，對美國風險投資人、創業者、生物科技公司及跨國藥企的戰略有深遠的影響。
近幾年來，這個領域成為投資併購合作的大熱點。 2009年，百時美施貴寶以24億美元收購Medarex公司。 2012年，諾華與賓州大學合作，取得CAR知識產權，斥資2000萬美元在賓大校園建立一個專門的研發中心。 2013年，阿斯利康MedImmune部門以5億美元收購Amplimmune公司。專注於CAR技術的創業公司Juno Therapeutics接受1.45億美元的A輪融資。 2014年1月，阿斯利康與Immunocore公司就ImmTAC技術合作，里程金總額達3億美元。 2月，默沙東與Ablynx公司就免疫檢驗點納米抗體技術合作，里程金總額達23億美元。 3月，百時美施貴寶與Five Prime公司就腫瘤免疫檢驗點通路的新靶點合作，里程金總數3億美元。
花旗銀行分析師認為，腫瘤免疫治療在10年內有潛力成為一個350億美元的市場。這是基於一系列樂觀的假設：適應症擴大到主要癌症種類，聯合治療能支持高昂價格模式並擴展適應症，及延長治療週期。
在中國，2014年3月18日國家衛計委在啟動重大新藥創制科技重大專項2015年度課題申報工作的通知中，明確將PD-1、PD-L1和CTLA-4列為腫瘤免疫重要新靶點。
阿斯利康首席執行官Pascal
Soriot上任後，將腫瘤定為三大核心疾病領域之一，腫瘤免疫治療成為公司的戰略重點。通過MedImmune生物製藥研發部，腫瘤免疫產品管線包括tremelimumab(CTLA-4)、MEDI4736(PD-L1)、MEDI6469 (mOX40)和從Amplimmune收購的PD-1抗體(AMP514)。這些針對不同靶點的抗體為聯合治療提供了各種可能性。同時，阿斯利康創新醫藥部也有富有潛力的小分子腫瘤新藥進展迅速，提供了更多抗體與小分子不同機制聯合治療的可能性。劉勇軍博士的加盟與陳列平教授的指導無疑會讓阿斯利康在腫瘤免疫治療領域的科學領導力更進一步。
軍人琳達的故事
1984年11月，美國國立癌症研究院。琳達•泰勒因晚期轉移性黑色素瘤參加了一項由史蒂夫•羅森伯格博士主持的用IL-2進行腫瘤免疫治療的臨床試驗。在她之前，已有80個病人參加試驗，沒有一人存活。面對癌症的挑戰，羅森伯格博士決定大幅度增加劑量。琳達當時在美國海軍服役，從事文秘工作。她勇敢地克服了種種毒副作用，堅持完成了一個月的治療出院。她的病情逐漸穩定，最後體內腫瘤完全消失。
奇蹟發生了。琳達成為第一個由腫瘤免疫療法治癒的病人，也是現代腫瘤學的一個歷史見證人。琳達從死亡邊緣回來，決定繼續服役。她取得了工商管理碩士等3個碩士學位，擔任一系列指揮工作。她軍功卓著，24年後以海軍上校軍銜退休。 2013年12月，琳達回到國立癌症研究院，與羅森伯格博士重逢。他們共同參與拍攝一部有關癌症歷史的大型紀錄片，向世界分享這個時間跨度近30年的故事。
1985年，羅森伯格博士成為《新聞周刊》封面人物。他用IL-2進行腫瘤免疫治療的臨床試驗結果在《新英格蘭醫學雜誌》發表。在文章摘要的結尾，他謹慎地寫道：“在對該(白細胞介素2腫瘤免疫)治療的價值下結論之前，我們需要對這種治療方法進一步開發和對病人進行跟踪。”
30年後，腫瘤免疫療法再次強勢回歸公眾視野，在更多病人身上獲得顯著療效。 2014年ASCO將在5月底召開，大量腫瘤免疫治療的最新臨床試驗結果即將發布，讓我們一同見證更多奇蹟。
備註：本文作者為楊青博士(steve_yang@wuxiapptec.com)，楊青在過去3年多里擔任阿斯利康亞洲及新興市場創新醫藥研發副總裁。 4月15日，他加入藥明康德擔任執行副總裁和首席運營官。楊青是百華協會(BayHelix)共同創始人之一，也是藥物信息協會(DIA)中國顧問委員會成員。本文寫作是他在阿斯利康任內完成。
新聞來源：https://web.yyjjb.com:8080/html/2014-04/18/content_207700.htm
