癌症起因

《細胞》子刊:膽固醇竟抑制T細胞抗癌活性,打壓免疫系統!

原文轉自奇點網
如果要票選人體中最討厭的物質,我想膽固醇一定名列前茅。作為人體必需的物質,我們無法離開它,可是它卻總喜歡在人體中搞破壞,容易引發致命的心血管疾病不說,還會促進肝癌等癌症的發展最近,休斯頓衛理研究所的華人科學家團隊揭露了高膽固醇的又一罪證。他們發現,高膽固醇會促進T細胞免疫檢查點的表達,使得T細胞更容易被抑制,而失去抗腫瘤功能。值得慶賀的是,該團隊也揭示了高膽固醇抑制T細胞的機制,並找到了拯救T細胞和促進免疫治療的潛在靶點。此外,他們還發現,他汀類藥物可以降低腫瘤中的膽固醇含量,減輕腫瘤對T細胞的抑制,促進免疫治療。相關研究發表在著名學術期刊《細胞代謝》上,論文的通訊作者是Qing Yi教授,第一作者是Xingzhe Ma和Enguang Bi兩位博士[1]。
Qing Yi教授(圖源:houstonmethodist.org)
其實在2016年時,科學家就發現膽固醇代謝會影響T細胞的抗腫瘤活性,相關文章發表在《自然》上[2]。2017年時,又有人發現膽固醇會作用於免疫細胞,促進乳腺癌的轉移和復發,相關論文發表在《自然通訊》上[3]。而到了2018年,Qing Yi教授團隊發現,膽固醇含量低的T細胞抗癌能力更強,而膽固醇含量高的T細胞抗癌能力更弱,相關研究發表在《實驗醫學雜誌》上[4]。這也讓Li教授開始對膽固醇在免疫細胞中的作用感興趣。於是,他的團隊繼續進行深入的調查。他們對腫瘤小鼠進行檢測發現,腫瘤組織中膽固醇含量要高於其他免疫器官。並且,免疫細胞的膽固醇含量越高,PD-1、LAG-3、TIM-3、2B4等免疫檢查點[5]的表達量就越高細胞更容易凋亡,而細胞殺傷毒性和增殖能力則越低這些證據表明,膽固醇可能具有免疫抑制的能力。

膽固醇含量與免疫檢查點的關係

研究人員設計實驗對這個猜想進行了驗證。他們發現,當膽固醇在T細胞中的積累時,會促進免疫檢查點基因的表達,也即增加T細胞上剎車的數量。而當將這些T細胞注射進入小鼠腫瘤後,就會受到明顯的免疫抑制。

隨後,他們又證實,小鼠腫瘤組織中的膽固醇含量要明顯高於其他組織,而且腫瘤組織中的膽固醇含量,足以促進免疫檢查點的表達,使得T細胞更容易被抑制。此外,研究人員還發現,人類結腸癌和骨髓瘤組織中,膽固醇的含量要高於正常組織。

以上實驗都證實,高膽固醇確實具有免疫抑制的能力。不過,高膽固醇為什麼會促進免疫檢查點的表達呢?

研究人員用不同濃度的膽固醇對T細胞進行處理,然後用基因芯片進行分析,發現高膽固醇會破壞脂質代謝網絡,這樣就給細胞造成了很大壓力,於是細胞的內質網做出脅迫響應,上調了一個內質網脅迫感受器——XBP1的表達。而這個XBP1感受器則會促進免疫檢查點的表達,使T細胞受到抑制[6]。

高膽固醇促進免疫抑制的機制

簡單來說,就是當T細胞感受到細胞內部有脅迫時,就會發出指令,關閉自身的免疫功能。而腫瘤正是利用T細胞的這種應激機制,通過高膽固醇在T細胞內製造脅迫,迫使其應付內亂,而無暇禦敵。

既然發現了內質網脅迫—XBP1通路會介導免疫抑制,那將這條通路阻斷,是否有助於解除免疫抑制呢?

於是,研究人員將內質網脅迫—XBP1通阻斷,發現能逆轉高膽固醇誘導的T細胞抑制。同時這也說明,抑制這條通路,具有增強免疫治療的潛力

他們將小鼠腫瘤組織中的腫瘤浸潤T細胞提取出來,進行過繼性T細胞治療,並與XBP1抑製劑(STF)進行聯用,在肺癌小鼠中進行治療。實驗結果顯示,與對照組相比,聯用組的治療效果最好。與此相反,在T細胞中過表達XBP1,則會使其完全失去抗腫瘤能力。

XBP1抑製劑(STF)可以促進過繼性T細胞治療 黑點為腫瘤

阻斷內質網脅迫—XBP1通路可以促進免疫治療,那減少腫瘤中膽固醇含量是否有同樣的效果呢?

答案是肯定的。研究人員下調了癌細胞的膽固醇合成後,再用過繼性T細胞進行治療,發現進入腫瘤的T細胞PD-1等免疫檢查點的表達量更低,受到的抑制更下,而治療效果也更好。

不僅如此,當用辛伐他汀處理腫瘤小鼠後,再進行過繼性T細胞治療,發現與對照組相比,處理組小鼠腫瘤內的膽固醇含量更低,而T細胞的免疫檢查點表達也更低這說明他汀可能具有促進免疫治療的作用。

他汀處理的小鼠中,T細胞剎車數量更少

這項研究證實了腫瘤能通過膽固醇抑制T細胞,並揭示內質網脅迫在其中發揮的重要作用,指出了一個可能促進免疫治療的作用靶點

並且,本研究還證實,下調腫瘤微環境中的膽固醇水平,有助於解除T細胞的免疫抑制。這表明,他汀類藥物具有增強免疫治療效果的潛力。而這也進一步解釋了為什麼胖子抗癌能力差,免疫治療效果好的現象

之前我們已經報導過他汀具有抗多種癌症的作用,而今,這個發現有可能進一步拓展了它在癌症治療領域的應用,造福於更多的患者。

參考文獻:

[1] Xingzhe Ma et al. Cholesterol Induces CD8+ T Cell Exhaustion in the Tumor Microenvironment. Cell Metabolism, 2019, 30, 1–14. Doi.org/10.1016/j.cmet.2019.04.002

[2 ] Baek AE, Yu YA, He S, et al. The cholesterol metabolite 27 hydroxycholesterol facilitates breast cancer metastasis through its actions on immune cells[J]. Nature Communications, 2017, 8(1).

[3 ] Yang W, Bai Y, Xiong Y, et al. Potentiating the antitumour response of CD8 + T cells by modulating cholesterol metabolism[J]. Nature, 2016, 531(7596): 651-655.

[4] Ma X, Bi E, Huang C, et al. Cholesterol negatively regulates IL-9-producing CD 8+ T cell differentiation and antitumor activity[J]. Journal of Experimental Medicine, 2018, 215(6): 1555- 1569.

[5] Wherry E J. T cell exhaustion[J]. Nature Immunology, 2011, 12(6): 492-499.

[6] Cubillosruiz JR, Silberman PC, Rutkowski MR, et al. ER Stress Sensor XBP1 Controls Anti-tumor Immunity by Disrupting Dendritic Cell Homeostasis[J]. Cell, 2015, 161(7): 1527-1538.