Author page: Ella Ye

2020年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉，得主為Harvey J. Alter, Michael Houghton和Charles M. Rice，獲獎理由為“丙肝病毒的發現”。 Harvey J. Alter，85歲，美國醫學家，美國國立衛生研究院前感染性疾病主任，致力於感染性疾病的研究，於2000年獲得拉斯克臨床醫學研究獎。 Michael Houghton，加拿大阿爾伯塔大學教授，丙肝病毒的共同發現者，於2013年獲得加德納基金會國際獎，但拒絕接受該獎項。 Charles M. Rice，68歲，美國醫學家，洛克菲勒大學教授，開發丙肝病毒複製機理的研究系統，為丙肝治療藥物的研發奠定了基礎。

奇點網 很多醫學生和醫生都說，因為工作壓力大還要常熬夜，已經成了“靠咖啡活著的生物”。不過奇點糕怎麼覺得，現在好像很多人都是靠咖啡活著……  奇點糕 的基因檢測結果說對咖啡因特別敏感，這年頭大概算優勢吧。 所以前段時間，看到奇點糕們解讀《新英格蘭醫學雜誌》關於喝咖啡有好處的綜述，各位讀者有沒有喜上心頭呢？喝咖啡不僅提神醒腦，還能降低不少疾病的發病風險，那就更有理由喝啦。 而對一部分癌症患者，喝咖啡可能還有奇效。近期一項最新分析顯示： 在確診局部晚期或轉移性結直腸癌，接受一線標準治療的患者中，與不喝咖啡相比，每天飲用至少4杯咖啡與死亡風險相對下降36%有關 ！ 這項分析的數據來自著名的CALGB/SWOG 80405試驗， 不管試驗中晚期腸癌患者喝的咖啡有沒有咖啡因，咖啡飲用量都與患者的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）存在相關性  [1]。研究發表在JAMA Oncology上。 來一杯嗎親？續杯嗎親？ （圖片來源：Pixabay） 科學家們盯上咖啡和腸癌的關係，其實也挺好理解，畢竟咖啡因有著抗炎、抗氧化應激、抗血管生成等多重功效，也正是這些功效讓咖啡降低了心血管疾病、糖尿病和癌症的發病風險。 對於已經確診癌症的患者，咖啡因同樣也是有好處的。比如此前有研究顯示， 對於病情還處於早期，沒有進展到局部晚期或轉移性階段的腸癌患者，每天至少4杯咖啡就與患者死亡風險顯著下降有關  [2-3]。 不過此前研究分析的早期患者，基本都接受過手術治療，這和晚期患者以藥物治療為主不一樣。即使進入靶向和免疫治療時代，晚期結直腸癌的新藥新療法也不多，所以生存獲益對晚期患者的意義會更大。 如果奇點糕不說，誰能看出這是模擬腸癌的圖 （圖片來源：Pixabay） 說回本次分析的CALGB/SWOG 80405試驗，這項試驗對比了晚期腸癌一線治療中，化療聯合西妥昔單抗與貝伐珠單抗的療效差異，試驗數據在2014年就已公佈，但研究者此後又挖掘了不少的信息，比如健康飲食、運動對預後的影響等。 這些有用的信息，都來自試驗過程中，以調查問卷收集的患者飲食和生活方式情況，本次分析總共列入了1171名患者，超過四分之三的患者有每天喝咖啡的習慣，也算很符合北美患者的特徵了。 從研究的OS數據來看，每天多喝一杯咖啡，平均與患者死亡風險相對下降10%有關。 有63名患者每天至少喝4杯咖啡，這些患者的中位OS達到了39個月，明顯比試驗總人群的29-30個月更好，死亡風險相對下降了36%（HR 0.64） 。 相對而言試驗中患者的PFS，與咖啡飲用量的關係要稍弱一些，但每天至少喝四杯咖啡，仍然與患者疾病進展或死亡風險相對下降22%（HR 0.78）有關，換算一下的話，一杯咖啡對應的PFS風險相對下降大概是5%。 都達到統計學顯著差異了啊 咖啡因攝入總量也與OS和PFS的風險下降有關，但喝的咖啡是否含有咖啡因，似乎並不會影響效果。 每天至少飲用2杯無咖啡因咖啡的患者，與至少飲用4杯含咖啡因咖啡的患者，風險下降幅度基本相同 （OS HR=0.64/0.66）。 分析數據同樣提示，BMI低於25的患者，喝咖啡帶來的死亡風險下降相對更明顯，而女性患者相比男性在PFS方面的下降更多一些，但這還不足以提示哪些患者是飲用咖啡的“優勢人群”。 本次論文的通訊作者，哈佛大學丹娜-法伯癌症研究院助理教授Kimmie Ng表示，雖然分析只能證實喝咖啡與晚期腸癌患者死亡風險下降的相關性， 推薦患者把咖啡當藥喝還有點早 ，但可以認為喝咖啡至少是“有益無害”的。 奇點糕之前聽專家說過，如果試驗能做出HR值0.6左右的結果，對臨床實踐的指導價值就很大了。如果能夠通過進一步研究，找到咖啡中真正發揮功效的物質，患者就不用大杯大杯灌咖啡了，畢竟有人一杯咖啡下肚，可能就睡不好覺的。 至於某些奇點糕看到論文，開出的“咖啡灌腸”腦洞……咳咳，風有點大，沒聽清。…

奇點網 免疫治療是目前癌症治療的一個火爆領域，雖然已經有好幾款藥物上市，但這個領域可挖掘的還有非常多。 在前不久的《細胞》雜誌上[1]，德國癌症研究中心和柏林健康研究所的研究人員發表了新的研究成果，他們找到了 一個癌症免疫治療的新潛在靶點——IL4I1，IL4I1是一個代謝酶，由腫瘤產生，分解色氨酸得到的代謝物能夠激活芳烴受體（AHR），從而增強腫瘤的侵襲性，還抑制抗腫瘤免疫。因此，IL4I1抑制可能是一種新的免疫治療途徑。 芳烴受體最初被發現是因為介導了二噁英 （芳烴類化合物，工業生產和焚燒產生的有害物質） 的毒性作用，在近20年內，研究人員發現，AHR參與調解多個生理過程，包括血管生成、造血、藥物和脂質代謝、細胞運動和免疫調節。 激活芳烴受體的配體除了可以是來自環境、飲食的外源物質，微生物和細胞代謝的產物也是一大來源，例如色氨酸的代謝產物[2]，而人最主要的色氨酸代謝途徑就是吲哚胺-2，3-雙加氧酶1/2（IDO1/2）和色氨酸-2，3-雙加氧酶（TDO2）這兩種。 色氨酸（圖片來自wiki） 常常關注癌症領域的朋友們對IDO1和TDO2想必是很眼熟的，這兩種色氨酸代謝酶都在多種類型的腫瘤中有高表達，分解色氨酸產生犬尿氨酸，與芳烴受體結合，增強癌細胞的運動性，同時也誘導調節性T細胞抑制殺傷性T細胞的增殖和功能，誘導殺傷性T細胞上PD-1的表達，以及殺傷性T細胞的死亡。 因此，IDO1抑製劑就基於這些問題被研發出來了。然而，2019年，首個IDO1抑製劑的III期臨床試驗宣告失敗[3]，在失敗的經驗總結中，雖然研究人員認為有部分原因是沒有基於IDO1表達水平對患者進行分層，但也有觀點認為與目前對底層機制的認識不足有關。 因此，研究人員假設，芳烴受體可能有其他激活途徑，導致了對IDO1抑製劑的抵抗。為了驗證這個假設，他們進行了這次研究。 他們分析了來自TCGA數據庫的32種不同類型的腫瘤，大部分腫瘤中，IDO1或TDO2高表達的，芳烴受體也處於高水平。通過WGCNA分析 （加權基因共表達網絡分析，可以將具有相似共表達模式的基因分類到不同模塊中） ， 32種腫瘤中有23種，IDO1和TDO2與芳烴受體存在於同一模塊，而另外9種則不存在，說明有其他色氨酸代謝酶激活了芳烴受體。 為了搞清楚這個隱藏的“大佬”，研究人員對7種色氨酸代謝酶進行了重複分析，發現 IL4I1居然是芳烴受體相關模塊中出現率最高的一個 ，甚至比IDO1和TDO2都要高，也就是說，在多種人類腫瘤中，與芳烴受體活性相關性最強的，是IL4I1。 IL4I1、IDO1和TDO2均是可激活芳烴受體的色氨酸代謝酶（圖片來自Luis F. Somarribas Patterson） 這讓研究人員挺吃驚的，因為在此之前，IL4I1主要被發現是可以催化苯丙氨酸氧化脫氨為苯丙酮酸，還沒有發現過它能夠在芳烴受體信號通路中發揮作用。於是他們對IL4I1進行了更深入的研究。 在腦膠質瘤細胞模型中，IL4I1的增加提高了芳烴受體的活性和靶基因，包括IDO1和TDO2的轉錄，反之，IL4I1減少，降低了芳烴受體活性和靶基因的轉錄。那麼IL4I1是通過誰來激活芳烴受體的呢？ 和以前的研究一致，在培養過程中，IL4I1會消耗苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸，分別產生苯丙酮酸、羥基苯丙酮酸和吲哚-3-丙酮酸，用它們三個去誘導芳烴受體，研究人員確定了，是 吲哚-3-丙酮酸激活了芳烴受體，和犬尿氨酸 （就是前面說過的被IDO1和TDO2分解後產生激活芳烴受體的那個） 相比，吲哚-3-丙酮酸能夠以更低的濃度完成任務。 還是腦膠質瘤細胞模型， 吲哚-3-丙酮酸以芳烴受體依賴性的方式，增強了細胞的運動性。激活了殺傷性T細胞中的芳烴受體，並且減少了它們的增殖。 在腦膠質瘤和低度惡性淋巴瘤患者的腫瘤樣本中，都檢測到了IL4I1的表達， 高水平的IL4I1與兩種患者的存活率降低均有關。與低水平相比，高水平患者的死亡風險分別增加了2.3倍和3.3倍。 IL4I1低水平（藍）和高水平（紅）的腦膠質瘤（左）和低度惡性淋巴瘤（右）患者生存率對比 除了以上兩種腫瘤，在大多數實體瘤患者中，與正常組織相比，腫瘤組織中IL4I1的表達都明顯更高，瀰漫性大B細胞淋巴瘤是最高的。不但如此，IL4I1的表達基本都要高於IDO1和TDO2，也就是說，IL4I1也是腫瘤中的一個主要的色氨酸代謝酶。 高表達IL4I1的腫瘤表現出一些免疫細胞，如骨髓來源的抑制細胞（MDSC）和調節性T細胞的富集，多組學因素分析表明， IL4I1與多藥耐藥幹細胞和調節性T細胞的存在密切相關。 恰巧，MDSC和調節性T細胞的富集也是慢性淋巴細胞白血病的特徵，在復發性患者中，IL4I1的表達也與芳烴受體的激活有關。 因此，研究人員在慢性淋巴細胞白血病小鼠模型中進行了實驗，再次驗證了IL4I1與癌細胞的運動性增加和免疫抑制有關，而 抑制IL4I1則改善了殺傷性T細胞的細胞功能。 這意味著，IL4I1是一個新的腫瘤代謝檢查點。 IL4I1激活芳烴受體後的芳烴受體相關模塊的特徵，最重要的3點：免疫調節、外部壓力響應和細胞運動鞋 另外，在一項PD-1單抗nivolumab治療的晚期黑色素瘤患者試驗中，研究人員觀察到了IDO1和IL4I1的增加，這個隊列中有一部分患者先前接受過ipilimumab治療，而對於其他未接受過ipilimumab但接受了nivolumab治療的患者，IL4I1的水平也有顯著增加。…

奇點網 神藥不是萬能藥，這一點要牢記的。 　　雖然奇點糕們經常會說到二甲雙胍、阿司匹林這些常青樹的神奇功效，但它們也不是真的干啥都靈。就說二甲雙胍的本職工作——降糖，糖尿病患者單獨服用它，血糖控制仍然不達標，需要加用其它藥物，這再正常不過了。 　　一種藥物控不住糖，可以上一堆藥嘛，沒啥的 　　而作為預防心血管疾病的常用藥，阿司匹林也有過失敗的臨床試驗。比如2018年發佈在《新英格蘭醫學雜誌》上的ASPREE試驗就顯示： 服用阿司匹林，與健康老年人的死亡風險上升有關，而主要原因可能是因癌死亡率的上升  [1]。 　　這項試驗的發現可以說相當有顛覆性，當時就把奇點糕驚到了。可為什麼阿司匹林會導致因癌死亡增多呢？ 　　近期在《美國國家癌症研究所雜誌》（JNCI）上，ASPREE試驗的研究者們發表了對試驗數據的進一步分析： 服用阿司匹林可能促進了癌症的進展和轉移，從而使更多的老年人確診存在遠處轉移的IV期癌症 ！ 　　數據顯示，服用阿司匹林雖然不會增加患癌風險， 卻與老年人確診IV期癌症的風險上升19%有關。而且服用阿司匹林，還與癌症患者的因癌死亡風險上升（III期患者死亡風險上升111%，IV期患者死亡風險上升31%）有關  [2]。 　　就這些數據來看，以後給老年人開阿司匹林之前，醫生還得建議老人們做個全身體檢，找找有沒有潛在的癌症啊。促進癌症轉移的風險，實在夠嚇人的。 　　 　　各種檢查安排上，快 　　（圖片來源：Pixabay） 　　阿司匹林和癌症的問題，這麼多年來一直是爭議不休。奇點糕隨手一搜，就能找到兩篇結論完全相反的基礎研究，一篇認為阿司匹林可以抑制乳腺癌轉移，一篇認為阿司匹林會促轉移[3-4]。【好想把兩群科學家湊一起，然後看戲…… 　　而在阿司匹林防癌的問題上，也有不少研究提示阿司匹林有效，尤其是對結直腸癌等消化道癌症有一定的預防效果[5]。所以2018年ASPREE試驗的數據，才顯得“顛覆認知”，就連研究者們都在論文中表示“要謹慎解讀數據，再次分析”。 　　那麼本次的進一步分析，都提供了哪些信息呢？ 　　首先回顧一下ASPREE試驗，這項試驗在美國和澳大利亞入組了近2萬名70歲以上、身體健康無基礎心血管疾病的老年人，按1:1分組每日服用100毫克阿司匹林或者安慰劑。早前的論文數據顯示，阿司匹林組的因癌死亡風險上升了31%。 　　 　　圖片來源：NEJM 　　這次分析則補上了癌症發病、確診時分期和是否存在遠處轉移，以及不同分期患者的死亡風險。從發病率來看， 普通人群中發病率較多的前列腺癌、黑色素瘤、肺癌、結直腸癌、乳腺癌，在兩組間的發病差異並未受服用阿司匹林的影響 。 但是在確診轉移性癌症方面，服用阿司匹林組有6.1%的受試者被確診，比對照組絕對值高出了1%，相當於多了40例患者；不管是確診時即存在遠處轉移，還是此前有癌症的患者進展到遠處轉移，阿司匹林都與遠處轉移風險有關 。 　　 　　兩組受試者的癌症發病情況 　　阿司匹林組確診時分期處於III期的患者有23例死亡，是對照組的一倍還多，因此才有了111%的死亡風險上升相關性；而在IV期癌症患者中，兩組分別有172和133例死亡，相當於全部受試者的3.9%和3.0%，差異也比較明顯。 　　對於本次分析的發現，研究團隊認為 服用阿司匹林，可能抑制了老年人本就相對較弱的抗腫瘤免疫應答，從而使癌細胞增殖和轉移，尤其是已經處於局部進展期的癌症 。而其它試驗入組的受試者相對年輕，阿司匹林的作用可能還不明顯。 　　不過研究團隊也指出， 此前也有10-20年的長期隨訪結果顯示，阿司匹林的防癌作用可能是一種“延遲保護”  [5]。而ASPREE研究的隨訪期還相對短暫，不足以體現類似效應，所以隨訪也會繼續做下去。 　　但奇點糕就想問了，試驗入組的都已經是70歲以上的老年人，有多少人能堅持到10-20年隨訪和服藥啊……為了減少風險，也為了減輕老人的負擔，如果不是心血管高危，這阿司匹林還是別急著吃了吧。 　　參考資料： 　　1.McNeil JJ, Nelson…

奇點網 癌細胞作為一種異常瘋狂的細胞，在諸多方面都與正常細胞有所不同，這些差異也就成為了我們尋找殺死癌細胞方法的切入點。 絲氨酸、甘氨酸、以及我們此前介紹過的蛋氨酸等非必需氨基酸對癌細胞來說，是發展必須的， 限制癌細胞對這些營養物質的獲取也就成了抗癌的潛在療法 。不過這種抗癌效果，到底是通過什麼機制發揮作用的呢？ 有趣的是，和第一直覺的“餓”不同，限製絲氨酸反而是通過“毒”來殺死癌細胞的！ 本週《自然》雜誌上，來自加州大學聖地亞哥分校的研究團隊發表了一篇論文[1]，詳細闡述了限製絲氨酸的抗腫瘤機制。 原來在絲氨酸缺乏的條件下，原本正常的鞘脂生物合成途徑會轉而生產有毒性的脫氧鞘脂，從而毒殺癌細胞 。 通過限制荷瘤小鼠飲食中的相關氨基酸或用藥理學手段抑制相關的酶，能夠延緩腫瘤的生長。 圖源| pixabay 雖然呢，是講絲氨酸的故事，不過起點倒不是絲氨酸。 鑑於癌細胞對生長生存的需求不同，它的代謝與正常細胞差異也非常的大，所以研究者們首先是總體檢測了一遍癌細胞的多種代謝物， 發現 丙氨酸 的分泌和細胞內水平有顯著的改變 。 此前研究也有發現，結腸癌中一種與丙氨酸水平有關的酶表達異常，而且這種酶還會影響腫瘤的生長。 經過實驗證實，研究者發現， 丙氨酸的增加是能夠抑制癌細胞生長的 。 限制MPC可以促進球體細胞的生長 那麼既然丙氨酸可以，其他的非必需氨基酸是不是也可以呢？ 研究者接下來把目光投向了 絲氨酸 和 甘氨酸 ，因為這兩種氨基酸在細胞質和線粒體之間來往非常頻繁。 實驗結果正中下懷。 去除絲氨酸能夠抑制球體細胞的生長，而且比添加丙氨酸起到的效果要更強！ 不過絲氨酸參與的生物過程就很多了，是很多生物合成途徑的底物，所以研究者比較了一系列酶的米氏常數，尋找 容易受到絲氨酸濃度限制的關鍵酶 。經過一番篩選， 研究者發現這組酶中只有一種表達非常廣泛，那就是 絲氨酸棕櫚酰轉移酶（SPT） 。 SPT是催化 鞘脂（sphingolipids） 生物合成的重要酶。 這個鞘脂麼，就是一類骨架中包含鞘氨醇鹼基的脂質，比如我們很眼熟的神經酰胺就是一種鞘脂。 正常情況下，SPT以絲氨酸作為底物合成鞘脂，但是它也能夠以丙氨酸作為底物反應，不過這個時候生成的就是有毒的脫氧鞘脂（deoxysphingolipids）了 。…