Author page: Ella Ye

在科學領域有個概念，叫做 範式 。 範式指的是科學體系的基本模式、結構和功能，是一組公認的假設、理論、方法和標準的總和。 可以說，範式就是公認的科學的框架。 而隨著新技術的不斷出現，科學範式也在逐漸轉變。 舉個簡單的例子，外科手術終結了乳腺癌無法治癒的歷史，影像學技術使我們前所未有地看清腫瘤，化學治療和放射治療進一步提高了患者的治愈率，而靶向治療史上劃時代的突破—  抗HER2靶向藥讓原本惡性程度最高的HER2陽性乳腺癌治療變得可以被馴服。 可以說，是科學技術的一步步積累，才最終奠定了循證醫學的治療選擇，包括我們今天要談到的HER2陽性早期乳腺癌新輔助治療-手術-術後輔助治療的系統治療。 如今掀起HER2陽性早期乳腺癌治療新一輪範式轉移革命的，不用多說，熟悉的讀者都會立刻想到 曲妥珠單抗（H）+帕妥珠單抗（P）的抗HER2雙靶向治療（以下簡稱PH雙靶） 。 今天我們就來聊聊PH雙靶治療在乳腺癌系統治療中的關鍵節點。由於一篇文章能承載的內容有限，我們把目光集中在 HER2陽性早期乳腺癌中/高危（中/高複發/轉移風險）患者這一群體，也就是腫瘤大於2cm或淋巴結陽性的HER2陽性早期乳腺癌（即臨床II期和III期）患者。 不打無準備之仗 如果要給新輔助治療冠上一個形容比喻，那麼我想到的就是“不打無準備之仗”。 新輔助治療的意義不僅僅體現在單純的治療上，它能夠在術前縮小腫瘤、降低手術難度和並發症風險、增加保乳手術的可能性，甚至為原本無法手術的患者提供治療機會。 除了增加腫瘤的可控性和早期乳腺癌的治愈可能之外，從另一個角度來看，新輔助治療其實更是一次難得的快速評估藥物治療效果和篩選目標人群的好機會[1]。 既然是一種治療方法，那麼必然要有評估其療效優劣的標準。與臨床試驗中常見的PFS、OS等標準不同，衡量新輔助治療有著另外一把特殊的標尺——  病理學完全緩解（Pathological complete response，pCR）  [2]，也就是新輔助治療後 乳腺和淋巴結無殘留侵襲性病變（tpCR）、或乳腺無殘留侵襲性病變（bpCR），意味著侵襲性癌細胞被全部消滅，效果很好。 為了搞清楚pCR與長期臨床獲益的關係，FDA的CTNeoBC國際工作組對符合標準的臨床研究數據進行了綜合分析統計，最終納入了來自12項國際新輔助研究的超過11955名乳腺癌患者。 分析結果顯示， 實現pCR的乳腺癌患者無事件生存率和總生存率有了大幅度的提高，尤其是HER2陽性患者，效果尤為顯著  [3]。 實現pCR的患者預後更好 由此可見，實現pCR對患者來說有重要的預後意義， 選擇合適的新輔助治療方案也就成了系統治療的第一個關鍵節點。 沒有懸念的答案 對於高危的HER2陽性早期乳腺癌，新輔助用什麼治療方案？這個問題的答案幾乎毫無懸念，因為只要你翻開各大乳腺癌診療指南，就會發現它們都推薦化療聯合靶向治療，而靶向治療的選擇幾乎都推薦 曲妥珠單抗與帕妥珠單抗的抗HER2雙靶治療 。 PH雙靶新輔助的第一次亮相始於Ⅱ期臨床研究NeoSphere。2012年，NeoSphere的主要結果登上《柳葉刀·腫瘤學》[4]，各組方案中， PH雙靶+多西他賽表現出了碾壓式的優勢，患者tpCR率達到39.3%，幾乎是H單靶+多西他賽數據（21.5%）的翻倍 。 正是基於這一結果，FDA加速審批通過了PH雙靶+化療用於HER2陽性早期乳腺癌患者新輔助治療的適應症。 對中國患者來說，意義更大的則是另一項臨床試驗——PEONY。PEONY試驗由複旦大學附屬腫瘤醫院牽頭，是一項主要在中國患者人群中驗證PH雙靶新輔助療效的Ⅲ期研究。 不久之前，PEONY試驗數據公佈在了《JAMA腫瘤學》上[5]， PH雙靶再次驗證了其驚人的潛力。比起曲妥珠單抗+多西他賽組患者21.8%的tpCR率，雙靶+多西他賽組達到了39.3%，又是近一倍的差距!…

原文轉自奇點網 RAS突變可以說是最難搞定的致癌突變之一了，發現最早，分佈最廣，雖說有了靶向藥，但也只對攜帶RAS突變的肺癌有較好的效果。幾乎全部攜帶KRAS突變的胰導管腺癌，也成為了當之無愧的癌中之王。 除了自己沒法被搞定，RAS突變還會賦予癌細胞一個外掛——大胞飲。這個大胞飲，原本是巨噬細胞用來吃掉那些入侵的病原體的技能，但卻被癌細胞用來吃掉周圍的蛋白質，為自己提供營養，增強適應性。 近日，紐約大學的Craig Ramirez和Dafna Bar-Sagi破解了RAS突變激活大胞飲的機制，從中或許可以找到破解這一外掛的方法。他們發現， RAS突變通過讓一種質子泵V-ATPase定位到質膜上，來激活大胞飲 。這其中還涉及了兩種我們非常熟悉的物質——  膽固醇和小蘇打 。這一研究發表在Nature上[1]。 巨胞飲 （來自gfycat.com） 癌細胞，長得快，當然也能吃，但腫瘤裡能給癌細胞吃的卻不多，畢竟長得太快，血管跟不上，每人給送飯。 這就到了RAS突變大顯身手的時候了。在2013年，Dafna Bar-Sagi等人就發現， 致癌的RAS突變可以刺激細胞進行大胞飲 ，將細胞外的蛋白質大口大口地吞下，水解消化成谷氨酰胺等癌細胞需要的營養物質。而抑制大胞飲可以減緩RAS驅動的腫瘤生長[2]。 不過這個RAS突變又是怎麼把大胞飲這個外掛給癌細胞的？研究人員利用siRNA，在攜帶HRAS突變的癌細胞中進行了篩選，發現了 V-ATPase等四大類與大胞飲有關的基因 。這其中，V-ATPase與大胞飲的關聯程度最高，也被發現與腫瘤生長轉移有關[3]，研究人員決定就從它這入手研究。 篩選中發現與大胞飲有關的V-ATPase基因 V-ATPase是細胞膜以及各種膜結構細胞器上的一種質子泵 ，負責向細胞外或者細胞器內輸送氫離子，有很重要的生理作用，參與了一系列物質的膜轉運和細胞內轉運過程[ 3]。比如 把膽固醇從內體轉運到細胞膜上，就需要V-ATPase往內體裡泵入氫離子  [4]。 而細胞膜上的膽固醇，正是癌細胞大胞飲所必需的。 調節大胞飲的一個重要因子——RAC1，正是靠著膽固醇，才到細胞膜上就位，發揮作用 的[5]。 研究人員發現，缺失V-ATPase會讓細胞膜上的膽固醇流失， RAC1本身的活性雖還正常，但卻沒法定位到細胞膜上發揮功能 ，大胞飲自然也被抑制了。而外源性補充膽固醇，或者給RAC1換上一段不依賴膽固醇的膜定位序列，則都能恢復V-ATPase缺陷細胞的大胞飲功能。 膽固醇除了是心血管疾病的危險因素外，也是細胞膜必不可少的組分之一 （來自pixabay.com） 而在V-ATPase上游，突變的RAS對V-ATPase的調控，也是影響的V-ATPase的膜定位。研究人員發現， 在RAS基因為野生型的細胞中，V-ATPase主要存在於胞質中 ，而 致癌的HRAS突變或者KRAS突變，都會讓V-ATPase聚集到質膜上 。而 在肺癌、結腸癌、胰腺癌細胞中敲除KRAS，都會導致膜相關的V-ATPase減少 。 在正常細胞中，比如腎臟中泌酸的閏細胞裡，V-ATPase的膜定位要靠一種碳酸氫鹽依賴的可溶性腺苷環化酶（sAC）。細胞外的碳酸氫鹽，也就是廚房裡常有的小蘇打，可以激活sAC引起細胞內cAMP水平的升高，進而通過激活蛋白激酶A（PKA），引起V-ATPase向質膜轉移。…

原文出自病理柳葉刀 大家一定要引起重視，遠離這些不良的環境，若有不適症狀需要及時到醫院檢查治療，癌症疾病的治療，千萬不能拖延時間，一定要在早期及時接受治療。據研究表明，霧霾中的有害物質會對呼吸道形成刺激和傷害，容易引發上呼吸道感染等疾病，特別是抵抗力較弱的兒童和身患慢性病的老年人更是容易遭受大霧的侵害。那麼，霧霾天氣該如何保護我們的健康呢?首先來看看有哪些清肺潤肺的食物吧。 百合 百合味甘、性微寒，歸心、肺經，具有養陰潤肺、清心安神、潤肺解渴、止咳止血、開胃安神的功效。適用於陰虛久咳，驚悸、失眠、多夢，精神恍惚等症狀。 梨 生津、潤燥、清熱、化痰等功效，適用於熱病傷津煩渴、消渴症、熱咳、痰熱驚狂、噎膈、口渴失音、眼赤腫痛、消化不良。梨是最常見的清肺食物，可以將它蒸著吃，可以煮湯，還可以搗泥成梨糕，可清肺，治療咽喉痛，效果極佳。 羅漢果 羅漢果也叫拉漢果、假苦瓜，瓜薄質輕、個大肉脆。用羅漢果泡茶飲用，有清熱利咽作用，可治療百日咳、肺熱咳嗽、咽喉炎、口乾舌燥等，是演員、教師理想的保健飲品。 川明參 川明參多醣是調節免疫遙活性成分，對免疫力低下者有顯著作用。能有效地改善體質，效力相對較小，適用於健脾益肺。川明參中特含有十八種氨基酸，多種維生素，沙參為補氣食品，凡氣虛體質或久病氣虛者，宜常食之，最為有益。此外，明參中的活性成分，不但對正常人，對免疫功能低下的人更加有提高免疫功能作用，並能延長病人生存時間，提高機體細胞免疫功能，且能夠減輕放療的毒副作用，加快損傷組織的修復，預防白細胞減少使病人順利的完成治療。應用人參多醣過程中無副作用，安全可靠。 白蘿蔔 清肺潤喉，是中醫食療經常選用的，生吃效果好，榨汁效果更佳。而且其中含有的辣味成分可抑制細胞的異常分裂，進而預防癌症發作，蘿蔔還有殺菌、增進食慾和抑制血小板凝集等作用。蘿蔔中含有的大量膳食纖維和豐富的澱粉分解酶等消化酶，能夠有效促進食物的消化和吸收。 太子參 太子參能夠宣肺降氣，氣運行通暢，可打通全身經絡淤塞，整體調理臟腑，全面調節身體機能以及免疫力，增強免疫防禦機能，保持身體各臟器生態環境平衡，真正杜絕臟腑功能失調，虛火上升，貫通氣、肺，陰陽之氣平衡，不僅不咳不燥，還能益氣生津，深度潤肺養肺。 橄欖 有清肺、利咽、生津、解毒的作用。嗓子痛時含服些青橄欖，可使咽喉清爽，如與鮮蘿蔔煎服效果更好。橄欖經蒸餾後的液體稱橄欖露，可用於治療咽痛、咳嗽、煩躁等症。 枇杷 枇杷有潤肺、止渴、下氣之功，可治療肺萎咳嗽、吐血和煩渴等。枇杷葉是常用的中藥材，經蜜炙後有清肺和胃、降氣下疾作用，常用來製成枇杷膏、枇杷露、枇杷沖劑等，治療肺熱咳嗽。 銀耳 銀耳被稱為“窮人的燕窩”，燕窩雖補，但價格昂貴，而銀耳無論顏色、口感、功效都和燕窩相似，價格便宜。銀耳具有強精、補腎、潤腸、益胃、補氣、和血、強心、壯身、補腦、提神、美容、嫩膚、延年益壽之功效。 無花果 除生食外還可以加工成為果乾、蜜餞、罐頭等。無論乾鮮無花果均可入藥。咽喉腫痛時，吃上幾顆會減輕疼痛，很快恢復。肺熱、聲音嘶啞時，服用冰糖水煎無花果，可起到去火消啞的作用。

本文來自 菠蘿因子 一 說起致癌風險，很多人最怕的就是輻射。86年的切爾諾貝利核電站事故，最近的福島核電站事故，更是進一步加深大家對輻射的恐懼。 很多人都認為微波爐是有致癌風險的，所以家裡堅決不用。很多人覺得WIFI信號、手機信號也可能致癌，每天過得心驚膽戰，如履薄冰。 最近5G網絡興起，聽說信號更強，速度更快，好多人又開始擔心了，還找到了一些“證據”。 圖片來自網絡 關於5G是否致癌，看完這篇文章大家就會清楚。如果沒時間細讀的，可以直接劃到最後一段找答案。 二 我們的日常生活中，每時每刻都在接觸輻射，也叫“電磁輻射”。早上起來，窗外照進來的第一縷陽光就含有紫外線，屬於電磁輻射；而每天用的手機，熱飯用的微波爐，樓外面的高壓電線等等，也都會帶來不同的輻射。 這麼多的各類輻射，到底哪些會致癌，哪些又其實是無害的呢？ 事實上，流傳很廣的一些說法，包括“微波爐致癌”、“高壓電塔致癌”、“Wi-Fi致癌”等， 統統都是沒有科學依據的。 但為什麼大家都聽過呢？ 靠的是那些“全職傳播偽科學”的人們，他們為了自身利益，製造了大量偽科學營銷文，流毒甚廣。 最喜歡傳播各種偽科學謠言的有兩類人： 第一類，是靠偽科學文章的流量掙廣告費的， 對他們而言，文章最重要的是聳人聽聞，讓大家產生恐懼，因為這樣就會讓大家轉到各個群裡去，生怕身邊的人不知道這些“能救命的信息”。 大家看看長輩經常往家族群裡轉的文章，是不是多是帶著下面這些“關鍵詞”的“恐嚇式”標題？ 第二類，是賣各種“防輻射”產品的人。對他們而言，大家對輻射越恐懼，越可能買他們的產品。 防輻射帽子、防輻射衣服、防輻射窗簾……應有盡有。防輻射的盆栽更是爭奇鬥艷，銷量驚人。 我始終無法理解仙人球為什麼能防輻射，是因為身上的刺長得像避雷針麼？ 圖片來自網絡 當然，賣得最好的，還得數防輻射孕婦服。這是近年來最成功的營銷噱頭之一。 即使央視在內的媒體多次聲明，目前沒有證據表明日常接觸到的輻射會導致孕婦流產或者胎兒畸形。 即使很多人並不擔心自己，也會抱著“不怕一萬，就怕萬一”的思想，買來保護寶寶，成功交納智商稅。 圖片來自網絡 孕婦對輻射的恐懼和謠言並不是最近才出現的。 事實上，早在80年代，隨著電視和電腦的普及，很多人就開始擔心屏幕的輻射會導致婦女流產。 直到1991年，《新英格蘭醫學雜誌》的一項大型研究才讓大家放心。 科學家對2400多名女性進行了長達四年的跟踪，這些女性中一半長期在顯示器前工作，一半不在。通過兩組數據比較，發現第一，長期與顯示器接觸的女性確實接收到了更多低頻輻射，第二，沒有任何證據顯示這種輻射對身體造成了影響，不管女性每週在顯示器前工作多少小時，甚至孕期也堅持工作，流產率都沒有差別。 歷史總是不斷重複。 三 …

過去科學界一直認為，輔助T細胞就跟動畫裡一樣，是坐在辦公室不親自上火線的指揮官，不過在《自然》創刊150週年特刊上發表的最新研究成果，要把這個觀念顛覆一下啦。 聖路易斯華盛頓大學的研究團隊發現， 需要 識別MHC II類抗原才激活的CD4+T細胞，也就是輔助性T細胞的免疫應答，對CD8+效應T細胞的抗癌起著重要作用，兩種T細胞必須協同作戰，才能激活足夠強大的抗癌免疫殺傷  [1]！ 用《自然》配發社論的話說，這很可能是提升免疫檢查點抑製劑療效的關鍵。 很長時間以來，科學家們對免疫治療和治療中免疫細胞的關注，都集中在了身處最前線的效應T細胞身上，畢竟它們是識別和殺傷癌細胞的主力嘛，而輔助T細胞的作用卻不夠明確，有人認為它們可有可無，甚至會“拖後腿”。 這一方面是因為效應T細胞可以直接殺傷癌細胞，另一方面則是因為癌細胞新抗原的特殊性。 大多數能夠激活抗腫瘤免疫的癌細胞新抗原，從種類上來說屬於主要組織相容性複合體（MHC）I類限定分子[2]，它們只能被效應T細胞識別。 而能被輔助性T細胞識別的MHC II類限定分子，在已知的新抗原中寥寥無幾，因此對輔助性T細胞的研究，也往往只是從過往已知的對效應T細胞的分化和增殖入手。 它親自下場識別MHC II類新抗原，並不被認為是免疫治療起效的必要條件 。 當然，識別抗原還少不了抗原提呈細胞（ADC）的參與 （圖片來源：波士頓大學） 但單靠效應T細胞激活的免疫應答，往往不足以消滅腫瘤，不然免疫檢查點抑製劑療法平均的客觀緩解率，就不會是30%[3]了。影響療效的原因有很多，但歸根結底都和免疫細胞有關，科研的焦點，就自然轉移到了曾經的“配角”身上。 2014年，《科學》上首次發表了利用靶向特定突變的CD4+T細胞療法，治療晚期癌症的報告[4]，證實了輔助性T細胞免疫應答的存在。此後在2015和2017年，兩例採用腫瘤疫苗，激活輔助性T細胞抗癌的案例先後登上《自然》[5-6]。 然而奇點糕此前也提到過，MHC II類 新抗原 在癌細胞表面表達水平一般很低，和使用疫苗時的抗原數量根本沒得比，人體正常也不會有過繼性細胞療法那麼多的輔助性T細胞。 那麼在應對“正常”的癌細胞，進行免疫檢查點抑製劑治療時，輔助性T細胞識別MHC II類新抗原，激活的免疫效應，作用到底有多大呢？ 別看效應T細胞把癌細胞圍住了，但有可能只是圍而不攻 （圖片來源：NIH） 這就是本次研究的團隊想要解開的謎題。首先，為了盡量排除已知抗原激活免疫應答的影響，研究團隊特地選擇了免疫原性很低，免疫檢查點抑製劑治療基本無效的一個惡性肉瘤細胞系，給這些癌細胞插上MHC I類和II類新抗原來展開實驗。 由於已被確認的MHC II類限定分子新抗原很少，研究團隊借助算法模擬預測的方式，才找到一種僅可以被輔助性T細胞識別的MHC II類新抗原，命名為mITGB1，對應的還有僅可以被效應T細胞識別的MHC I類新抗原（mLAMA4）。 把新抗原表達不同的肉瘤細胞，注射到小鼠體內時， 單獨表達mITGB1或者mLAMA4的癌細胞，並不能誘導抗癌免疫應答，腫瘤該怎麼長怎麼長； 但兩種新抗原同時表達時，腫瘤的生長速度卻變慢了，明顯是受到了免疫應答的殺傷 ！ 使用PD-1抑製劑+CTLA-4單抗聯合治療時，腫瘤更是完全消失了。 如果把mITGB1和mLAMA4，換成兩種只能被效應T細胞識別的MHC I類新抗原，免疫治療的療效就基本消失了。這說明激活免疫重要的是抗原類型，而不是抗原量 。 只有第三組：同時表達兩種新抗原的腫瘤，能夠被聯合免疫治療幹掉，說明免疫應答的激活，兩類新抗原缺一不可…

Dana-Farber癌症研究所與麻省理工學院(MIT)布羅德研究所(Broad Institute of MIT)和哈佛大學(Harvard)合作的科學家們報告稱，使用檢查點抑製劑藥物nivolumab治療後，一些癌症患者的代謝失衡與免疫治療藥物的耐藥性和較短的生存期有關。 研究人員表示，這種化學變化反映了癌細胞或免疫系統在接受PD-1抗體藥物nivolumab治療後的"適應性抵抗機制"，這種變化與晚期 黑色素瘤 和腎癌患者的存活率降低有關。氨基酸色氨酸轉化成一種叫做犬尿氨酸的代謝物的變化越大，對生存的影響就越大。 圖片來源：Nature Communications "主要的信息是，在免疫檢查點阻斷後，癌症免疫治療中的代謝適應可能是相關的，"Toni K. Choueiri醫學博士說。代謝過程是機體內維持生命所必需的化學反應，如將食物轉化為能量以運行細胞過程。 像nivolumab這樣的檢查點阻滯劑是一種藥物，它可以釋放對免疫反應的分子製動器，癌症通常使用這種制動器來逃避免疫T細胞的攻擊。一個這樣的分子製動器被稱為PD-1。在一些病人和一些癌症類型中，這些藥物已經被證明在釋放T細胞攻擊腫瘤方面非常有效，但是總的來說，這些藥物只能幫助一小部分病人。Dana-Farber泌尿生殖腫瘤Lank中心主任Choueiri說："  腫瘤 學中最重要的問題之一是，誰對現代PD-1抑製劑有反應，誰沒有反應。" 科學家們研究了癌症組織樣本，以尋找可能與檢查點抑製劑或多或少的影響相關的因素：其中包括在 腫瘤  DNA中發現的癌症相關突變的數量，以及與對檢查點阻滯劑的反應相關的其他基因"特徵"。科學家們在當前研究中發現的代謝變化可以在血液中進行測量--這是基於組織的測試的一個顯著優勢。 "這是一個有吸引力的選擇，可以用來識別與檢查點阻滯劑治療相關的代謝變化的生物標記，"Dana-Farber和哈佛醫學院(Harvard Medical School)的醫學助理教授Giannakis說。"我們知道新陳代謝對免疫很重要，而犬尿氨酸(一種在大多數接受nivolumab治療的患者體內發現升高的化學物質)已知具有免疫抑製作用。" 在這項研究中，研究人員分析了三個獨立的免疫治療試驗的血液樣本，並測量了治療開始前和治療過程中幾個點的代謝物(參與代謝反應的化學物質)的變化。在 黑色素瘤 患者中，78%的患者在治療的第四周色氨酸到犬尿氨酸的轉化增加，26.5%的患者在治療的第四周增加超過50%。在腎癌患者中，nivolumab治療也與犬尿氨酸的升高有關。 分析顯示，黑色素瘤和腎癌患者中，nivolumab中色氨酸到犬尿氨酸的轉化水平越高，存活率越低：特別是，血液測試顯示犬尿氨酸和色氨酸比增加超過50 %的 黑色素瘤 患者的平均生存期為15.7個月，而那些這一比率較低的患者的平均存活時間超過39個月，對腎癌患而言這一數據分別為16.7和31.3個月。 目前研究人員還不清除究竟PD-1檢查點阻滯劑是如何使色氨酸轉化為犬尿氨酸的。然而，一種被稱為IDO的酶在從色氨酸合成犬尿氨酸的過程中起著重要作用，這種酶在許多癌症中都存在。Dana-Farber的研究人員指出，一項隨機 臨床試驗 顯示，僅使用IDO抑製劑治療晚期 黑色素瘤 患者並沒有產生陽性結果。然而，該研究並沒有觀察這些患者的犬尿氨酸水平。研究人員表示，他們的結果表明，將檢查點阻礙物與IDO抑製劑聯合使用可能"對檢查點抑制觸發的犬尿氨酸通路激活的特定組患者有益"。（生物谷Bioon.com） 參考資料： Haoxin Li et al， Metabolomic adaptations and correlates…