全球癌症新聞

在許多一線城市，HPV疫苗一苗難求。對HPV疫苗的大量需求表明人們對宮頸癌的預防和關注越來越多。前段時間，#我國宮頸癌呈年輕化趨勢#的話題被頂上了微博熱搜。而據央視在去年12月發布的數據，約一半的育齡女性至少感染過一種類型的HPV。隨著接種HPV疫苗的女性越來越多，關於HPV疫苗的副作用也進入公眾視線。 近日，一篇題為《Association between human papillomavirus vaccination and serious adverse events in South Korean adolescent girls: nationwide cohort study》（韓國少女接種人類乳頭瘤病毒疫苗與嚴重不良事件之間的關係：全國隊列研究。）的研究論文在英國醫學期刊（BMJ）上在線發布。 研究獲取了2017年1月至2019年12月之間在韓國免疫登記信息系統和國家健康信息數據庫創建的大型鏈接數據庫中的信息，共測量了441399名在2017年接種過疫苗的11-14歲女孩。當中382020人接種過HPV疫苗，59379人未接種過HPV疫苗。 研究人員事先將可能發生的測量結果分類為33種嚴重不良事件，包括內分泌、胃腸道、心血管、肌肉骨骼、血液病、皮膚病和神經系統疾病。 結果顯示，在這項樣本量較大的韓國全國性的隊列研究中，通過超過50萬劑HPV疫苗的接種，利用隊列分析和自控風險區間分析，沒有發現證據支持HPV疫苗接種與嚴重不良事件之間存在關聯，但觀察到偏頭痛的風險增加。考慮到偏頭痛的病理生理學和相關人群，對偏頭痛不一致的研究結果應謹慎解釋。 據全球疫苗安全委員會的定期審議，三種HPV疫苗的安全性均為良好。常見的不良反應有局部疼痛、紅腫、發熱，嚴重的不良反應比較罕見。 論文鏈接：https://www.bmj.com/content/372/bmj.m4931

世衛組織公佈2020最新全球癌症數據：乳腺癌取代肺癌，成為全球第一大癌，中國2020年癌症死亡人數突破300萬。 ●       ●       ● 近日，世界衛生組織國際癌症研究機構（IARC）發布了2020年全球最新癌症負擔數據。預估了全球185個國家36種癌症類型的最新發病率、死亡率情況，以及癌症發展趨勢。 這項最新預估數據顯示，2020年全球新發癌症病例1929萬例，其中男性1006萬例，女性923萬例；2020年全球癌症死亡病例996萬例，其中男性553萬例，女性443萬例。 全球乳腺癌新發病例高達226萬例，超過了肺癌的220萬例，乳腺癌取代肺癌，成為全球第一大癌。 2020年中國新發癌症病例457萬例，其中男性248萬例，女性209萬例，2020年中國癌症死亡病例300萬例，其中男性182萬例，女性118萬例。 以下是具體數據情況： 1 中國新發癌症人數位居全球第一 2020年全球新發癌症病例1929萬例，其中中國新發癌症457萬人，佔全球23.7%，由於中國是世界第一人口大國，癌症新發人數遠超世界其他國家。 癌症新發人數前十的國家分別是：中國457萬，美國228萬，印度132萬，日本103萬，德國63萬，巴西59萬，俄羅斯59萬，法國47萬，英國46萬，意大利42萬。 2020年各國癌症新發病例數 2 中國癌症死亡人數位居全球第一 2020年全球癌症死亡病例996萬例，其中中國癌症死亡人數300萬，佔癌症死亡總人數30%，主要由於中國癌症患病人數多，癌症死亡人數位居全球第一。 2020年癌症死亡人數前十的國家分別是：中國300萬，印度85萬，美國61萬，日本42萬，俄羅斯31萬，巴西26萬，德國25萬，印度尼西亞23萬，法國19萬，英國18萬。 2020年各國癌症死亡病例數 3 乳腺癌發病率全球第一 以前肺癌一直是全球發病率最高的癌症，而2020年最新數據顯示，乳腺癌新增人數達226萬，肺癌為220萬，乳腺癌正式取代肺癌，成為全球第一大癌症。 全球發病率前十的癌症分別是：乳腺癌226萬，肺癌220萬，結直腸癌193萬，前列腺癌141萬，胃癌109萬，肝癌91萬，宮頸癌60萬，食管癌60萬，甲狀腺癌59萬，膀胱癌57萬，這十種癌症佔據新發癌症總數的63%。 2020年癌症新發病例數前十的癌症類型 4 肺癌死亡率全球第一 2020年全球癌症死亡病例996萬例，其中肺癌死亡180萬例，遠超其他癌症類型，位居癌症死亡人數第一。 癌症死亡人數前十的癌症分別是：肺癌180萬，結直腸癌94萬，肝癌83萬，胃癌77萬，乳腺癌68萬，食管癌54萬，胰腺癌47萬，前列腺癌38萬，宮頸癌34萬，白血病31萬，這十種癌症佔據癌症死亡總數的71%。 2020年癌症死亡病例數前十的癌症類型 5 全球男性癌症發病和死亡情況 2020年全球男性新發癌症1007萬例，佔總數的52%，全球男性新發病例數前十的癌症分別是：肺癌144萬，前列腺癌141萬，結直腸癌107萬，胃癌72萬，肝癌63萬，膀胱癌44萬，食管癌42萬，非霍奇金淋巴瘤30萬，腎癌27萬，白血病27萬，這十種癌症佔男性新發癌症總數的近70%。 2020年全球男性癌症新發病例數前十的癌症類型 2020年全球男性癌症死亡553萬例，佔總數的56%，其中肺癌死亡人數達119萬人，遠超其他癌症類型。2020年全球男性癌症死亡人數前十的癌症分別是：肺癌119萬，肝癌58萬，結直腸癌52萬，胃癌50萬，前列腺癌38萬，食管癌37萬，胰腺癌37萬，白血病18萬，膀胱癌16萬，非霍奇金淋巴瘤15萬，這十種癌症佔男性癌症死亡總數的近77%。 2020年全球男性癌症死亡病例數前十的癌症類型 6 全球女性癌症發病和死亡情況 2020年全球女性新發癌症923萬例，佔總數的48%，2020年女性乳腺癌新發226萬例，遠超女性其他癌症類型。全球女性新發病例數前十的癌症分別是：乳腺癌226萬，結直腸癌87萬，肺癌77萬，宮頸癌60萬，甲狀腺癌45萬，子宮內膜癌42萬，胃癌37萬，卵巢癌31萬，肝癌27萬，非霍奇金淋巴瘤24萬，這十種癌症佔女性新發癌症數的71%。 2020年全球女性癌症新發病例數前十的癌症類型 2020年全球女性癌症死亡443萬例，佔總數的44%，2020年全球女性癌症死亡人數前十的癌症分別是：乳腺癌68萬，肺癌61萬，結直腸癌42萬，宮頸癌34萬，胃癌27萬，肝癌25萬，胰腺癌22萬，卵巢癌21萬，食管癌17萬，白血病13萬，這十種癌症佔女性癌症死亡總數的近74%。 2020年全球女性癌症死亡病例數前十的癌症類型 7 中國癌症情況分析 2020年中國癌症新發病例457萬例，乳腺癌在全球發病數高居第一，但在中國則在肺癌、結直腸癌、胃癌之後，位居第四。 2020年中國癌症新發病例數前十的癌症分別是：肺癌82萬，結直腸癌56萬，胃癌48萬，乳腺癌42萬，肝癌41萬，食管癌32萬，甲狀腺癌22萬，胰腺癌12萬，前列腺癌12萬，宮頸癌11萬，這十種癌症佔新發癌症數的78%。 2020年中國癌症新發病例數前十的癌症類型 2020年中國癌症死亡人數300萬，肺癌死亡人數遙遙領先，高達71萬，佔癌症死亡總數的23.8%。 2020年中國癌症死亡人數前十的癌症分別是：肺癌71萬，肝癌39萬，胃癌37萬，食管癌30萬，結直腸癌29萬，胰腺癌12萬，乳腺癌12萬，神經系統癌症7萬，白血病6萬，宮頸癌6萬，這十種癌症佔癌症死亡總數的83%。 2020年中國癌症死亡例數前十的癌症類型 2020年中國男性新發癌症病例數248萬，佔總數的54%，其中肺癌、胃癌、結直腸癌、肝癌發病數最多。 2020年中國男性癌症新發病例數前十的癌症分別是：肺癌54萬，胃癌33萬，結直腸癌32萬，肝癌30萬，食管癌22萬，前列腺癌12萬，胰腺癌7萬，膀胱癌7萬，甲狀腺癌5萬，非霍奇金淋巴瘤5萬，這十種癌症佔男性新發癌症數84%。 2020年中國男性癌症新發病例數前十的癌症類型 2020年中國男性癌症死亡病例數182萬，佔總數的61%，其中肺癌、肝癌、胃癌、食管癌死亡數最多。 2020年中國男性癌症死亡病例數前十的癌症分別是：肺癌47萬，肝癌29萬，胃癌26萬，食管癌21萬，結直腸癌16萬，胰腺癌7萬，前列腺癌5萬，白血病4萬，神經系統癌症3萬，非霍奇金淋巴瘤3萬，這十種癌症佔癌症死亡總數的88%。 2020年中國男性癌症死亡病例數前十的癌症類型 2020年中國女性新發癌症病例數209萬，佔總數的46%，乳腺癌、肺癌、結直腸癌發病人數最多。 2020年中國女性癌症新發病例數前十的癌症分別是：乳腺癌42萬，肺癌28萬，結直腸癌24萬，甲狀腺癌17萬，胃癌15萬，宮頸癌11萬，肝癌11萬，食管癌10萬，子宮內膜癌8萬，卵巢癌6萬，這十種癌症佔女性新發癌症數81%。 2020年中國女性癌症新發病例數前十的癌症類型 2020年中國女性癌症死亡病例數118萬，佔總數的39%，肺癌、結直腸癌、胃癌、乳腺癌死亡數最多。 2020年中國女性癌症死亡病例數前十的癌症分別是：肺癌24萬，結直腸癌12萬，胃癌12萬，乳腺癌12萬，肝癌10萬，食管癌9萬，宮頸癌6萬，胰腺癌5萬，卵巢癌4萬，神經系統癌症3萬，這十種癌症佔癌症死亡總數的83%。 2020年中國女性癌症死亡病例數前十的癌症類型 2020年全球最新癌症負擔數據中一個最明顯的變化是乳腺癌新發病例數的快速增長，取代了肺癌成為全球第一大癌症。乳腺癌發病人數增加，根本原因之一是乳腺癌風險因素的不斷變化，比如推遲生育、生育次數減少，這在正經歷社會和經濟轉型的國家中最為明顯，超重和肥胖，以及缺乏運動，也是造成全世界乳腺癌發病率上升的原因。 在全球範圍內，由於人口老齡化的加劇，預計2040年相比2020年，癌症負擔將增加50%，屆時全新新發癌症病例數將達到近3000萬。這在正經歷社會和經濟轉型的國家中最為顯著。 癌症負擔增加與常見癌症類型的變化在同時發生，許多國家正經歷著已知癌症風險因素流行率的顯著增加，這些因素目前在高收入工業化國家中盛行，包括吸煙、不健康飲食、肥胖流行，以及缺乏運動。 對癌症的預防和治療干預措施，需要納入國家層面的衛生計劃，這是減輕未來全球癌症負擔並縮小轉型國家與已轉型國家之間日益擴大的差距的關鍵手段。

天氣越來越冷了，轉眼又到了白……不是，可以吃火鍋的季節，奇點糕已經看到不少群里在興致勃勃地拼團組局啦，不過這種時候奇點糕就經常被嫌棄了，原因也沒別的，就是不能吃辣啊。 都說吃辣是能練出來的，但奇點糕實習那年一次不小心吃到科室里的干辣椒零食，就鼻涕眼淚好幾個小時停不住，顯然訓練也別想了。至於吃辣椒的好處，就更是只能「身不能及，而心嚮往之」啦。 什麼，沒聽說過吃辣椒的好處？不會吧不會吧，不會真有人沒聽過吧？沒聽過的話，正好最近美國心臟協會（AHA）科學會議上，一項壁報研究報了這麼個數據： 常吃辣椒，與全因死亡風險、心血管和癌症死亡風險相對下降約25%有關！ 這是一項由克利夫蘭醫學中心團隊進行的Meta分析，共納入了美國、意大利、伊朗、中國四項研究，共57萬參與者數據得到的結論[1]。不過先說明啊，這裏說的可是吃辣椒，不是簡單的「吃辣」。 去年底奇點糕們介紹過一項意大利的研究，說「每周吃辣椒四次以上對心血管好」，相信不少讀者都有印象。再往前數的話，2015年中國學者在中國慢性病前瞻性研究（China Kadoorie Biobank）中也發現，多吃辣與全因死亡風險下降有關[2]。 辣一辣十年少……？ （圖片來源：Pixabay） 不過由於研究側重點的區別，吃辣椒在全因死亡、心血管風險、癌症等各個方面的好處，其實還不是很明確。所以在本次Meta分析中，克利夫蘭醫學中心的團隊又加了兩項來自伊朗和美國的研究[3-4]，把樣本量擴大，人群也更加多樣化。 分析把研究納入的參與者分成了「常吃辣椒」和「不吃辣椒」兩類，這四項研究都提供了全因死亡風險方面的數據，就先來看這部分吧： 與不吃辣椒的人相比，常吃辣椒與參與者的全因死亡風險相對下降25%有關。 意大利和伊朗兩項研究共6.7萬名參與者的數據顯示，常吃辣椒與參與者的心血管死亡風險相對下降26%有關；而除美國研究之外的另外三項研究數據顯示，吃辣椒也與癌症死亡風險相對下降23%有關。 要說吃辣椒沒有體現保護作用的，就是腦血管死亡風險了，數據未達到統計學顯著性差異（RR=0.76, P=0.47），這些結論還是和去年底意大利單一研究有一定區別的，數據量大了果然不一樣。 當然因為是Meta分析的原因，結論還是有一些局限性的，研究作者之一Bo Xu就表示，「 能解釋上述發現的確切機制目前還不確定，因此還不能得出多吃辣可以延長壽命的結論，需要隨機對照研究確認這種相關性」。 另外值得注意的就是吃辣椒≠吃辣，但吃不了辣椒的也可以「量力而行」，不一定需要天天都吃。本次研究納入的中國慢性病前瞻性研究數據就顯示， 一周只吃1-2次辣醬、辣椒油等辣味食物也是有一定作用的（全因死亡風險，HR=0.85）。 參考資料： 1.Kaur M, et al. Impact of Chilli-pepper Intake on All-cause and Cardiovascular Mortality - A Systematic Review and Meta-analysis, AHA 2020 Scientific Session, Abstract P1036. 2. Lv J, Qi L, Yu C, et al. Consumption of spicy…

原文轉自：奇點網 Deadline或者大考來臨前，睡意全無輾轉反側，相信是不少人有過的經歷。奇點糕一直都記得學醫那會兒，宿舍對面的KFC在期末前徹夜亮燈，睡覺？失眠？別想了，起來背書吧同學。 不過等到熬過壓力，不少人就會覺得各種不適，學生時代睡一覺吃頓好的，可能很快就滿血復活。但年紀稍微一大，說不定是輕則頭疼腦熱，重則大病一場，這樣的例子可不少見。壓力、失眠和健康，似乎被一條線串了起來。 近期一項最新研究，就找到了人體內的這條暗線：斯坦福大學的研究團隊發現， 下丘腦神經元分泌的“壓力激素”皮質醇，在導致失眠的同時，會影響外周血中免疫細胞數量和活性，導致外周免疫被抑制 [1]。研究發表在Science Advances上。 　　 　　神經元的圖總是這麼奇幻美 　　（頭圖來源：冷泉港實驗室Jeremy Boringer） 壓力和失眠的相關研究，可以說是不計其數了，皮質醇這個“壓力激素”的作用也很明確。而奇點糕們曾經介紹過，從而促癌，說明壓力對免疫系統的影響同樣不容小覷。 但斯坦福大學的科學家們卻好奇一個問題：既然壓力、失眠和免疫狀態的改變往往同時出現，會不會共享的是一條調節通路呢？如果是這樣的話，就可以一箭雙雕，讓針對性治療同時解決兩種問題了。 大膽假設之後，就是小心求證，研究團隊在小鼠模型上開始尋找分泌壓力激素，影響失眠的具體神經元和通路。而研究團隊採用的給小鼠施加壓力的方式……如下圖所述，有點兒狠啊[2]。 　　 　　沒錯，就是把小鼠關在裡面了…… 　　（圖片來源：Frontiers in Behavioral Neuroscience） 被關在管子中15分鐘後，小鼠的下丘腦室旁核（PVN）和外側下丘腦（LN）內，快反應基因cFos的表達就明顯升高，提示小鼠已經感受到了壓力，而且PVN區域絕大多數響應的神經元，還同時表達了促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）。 神經元釋放的CRH，就會促使腎上腺釋放皮質醇這個壓力激素。而在LN腦區表達cFos基因的神經元，則以與睡眠-覺醒相關的食慾素能神經元為主，而且多數與PVN區域釋放CRH的神經元直接相連，意味著壓力可以直接調節睡眠-覺醒。 進一步實驗顯示，在沒有壓力的正常狀態下，壓力調節睡眠-覺醒通路並沒有明顯作用， 但不同種類的壓力和外界刺激，例如高脂飲食、惡臭異味、雌性小鼠等等，都會對釋放CRH神經元的活躍度產生明顯影響，從而影響小鼠的睡眠狀態 。 　　 　　各種不同的壓力和刺激，仔細看還挺有趣的 用研究者們的話說，這條通路實在是一個“非常敏感的開關”，稍一受到壓力和刺激，就會顯著影響小鼠的睡眠-覺醒狀況，讓小鼠清醒到失眠。但如果採用光遺傳學手段，影響神經元的作用，就能讓小鼠在壓力之下仍然安穩睡個好覺。 而壓力影響的顯然不只有失眠，研究團隊對小鼠外周血免疫細胞進行的分析顯示， NK細胞、樹突細胞、單核細胞、B細胞、CD4+T細胞等一系列免疫細胞的數量，也都會受到壓力的影響，變化的模式類似免疫抑制狀態 。 　　 　　不同免疫細胞的數量和通路變化 在數量改變的同時， 壓力激活下丘腦釋放CRH的神經元，還會直接影響這些免疫細胞的NF-kB、MAPK、JAK等多個關鍵信號通路，起到類似糖皮質激素的免疫抑製作用 。 論文作者之一，斯坦福大學的Jeremy Borniger表示，如果能藉助CRH神經元這條通路，在改善失眠的同時調節免疫應答，或許可以對許多自身免疫疾病起到治療效果，而且“自然通路總比藥物要好”。 不少自身免疫病的患者，本就因為疾病的折磨而焦慮難眠吧？如果能夠一箭雙雕，那前景著實不賴。當然失眠也是大事兒，讓大家安然入眠也很重要，畢竟有短睡基因的天選之子，翻遍全世界也沒幾個哇。

2020年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉，得主為Harvey J. Alter, Michael Houghton和Charles M. Rice，獲獎理由為“丙肝病毒的發現”。 Harvey J. Alter，85歲，美國醫學家，美國國立衛生研究院前感染性疾病主任，致力於感染性疾病的研究，於2000年獲得拉斯克臨床醫學研究獎。 Michael Houghton，加拿大阿爾伯塔大學教授，丙肝病毒的共同發現者，於2013年獲得加德納基金會國際獎，但拒絕接受該獎項。 Charles M. Rice，68歲，美國醫學家，洛克菲勒大學教授，開發丙肝病毒複製機理的研究系統，為丙肝治療藥物的研發奠定了基礎。

奇點網 很多醫學生和醫生都說，因為工作壓力大還要常熬夜，已經成了“靠咖啡活著的生物”。不過奇點糕怎麼覺得，現在好像很多人都是靠咖啡活著……  奇點糕 的基因檢測結果說對咖啡因特別敏感，這年頭大概算優勢吧。 所以前段時間，看到奇點糕們解讀《新英格蘭醫學雜誌》關於喝咖啡有好處的綜述，各位讀者有沒有喜上心頭呢？喝咖啡不僅提神醒腦，還能降低不少疾病的發病風險，那就更有理由喝啦。 而對一部分癌症患者，喝咖啡可能還有奇效。近期一項最新分析顯示： 在確診局部晚期或轉移性結直腸癌，接受一線標準治療的患者中，與不喝咖啡相比，每天飲用至少4杯咖啡與死亡風險相對下降36%有關 ！ 這項分析的數據來自著名的CALGB/SWOG 80405試驗， 不管試驗中晚期腸癌患者喝的咖啡有沒有咖啡因，咖啡飲用量都與患者的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）存在相關性  [1]。研究發表在JAMA Oncology上。 來一杯嗎親？續杯嗎親？ （圖片來源：Pixabay） 科學家們盯上咖啡和腸癌的關係，其實也挺好理解，畢竟咖啡因有著抗炎、抗氧化應激、抗血管生成等多重功效，也正是這些功效讓咖啡降低了心血管疾病、糖尿病和癌症的發病風險。 對於已經確診癌症的患者，咖啡因同樣也是有好處的。比如此前有研究顯示， 對於病情還處於早期，沒有進展到局部晚期或轉移性階段的腸癌患者，每天至少4杯咖啡就與患者死亡風險顯著下降有關  [2-3]。 不過此前研究分析的早期患者，基本都接受過手術治療，這和晚期患者以藥物治療為主不一樣。即使進入靶向和免疫治療時代，晚期結直腸癌的新藥新療法也不多，所以生存獲益對晚期患者的意義會更大。 如果奇點糕不說，誰能看出這是模擬腸癌的圖 （圖片來源：Pixabay） 說回本次分析的CALGB/SWOG 80405試驗，這項試驗對比了晚期腸癌一線治療中，化療聯合西妥昔單抗與貝伐珠單抗的療效差異，試驗數據在2014年就已公佈，但研究者此後又挖掘了不少的信息，比如健康飲食、運動對預後的影響等。 這些有用的信息，都來自試驗過程中，以調查問卷收集的患者飲食和生活方式情況，本次分析總共列入了1171名患者，超過四分之三的患者有每天喝咖啡的習慣，也算很符合北美患者的特徵了。 從研究的OS數據來看，每天多喝一杯咖啡，平均與患者死亡風險相對下降10%有關。 有63名患者每天至少喝4杯咖啡，這些患者的中位OS達到了39個月，明顯比試驗總人群的29-30個月更好，死亡風險相對下降了36%（HR 0.64） 。 相對而言試驗中患者的PFS，與咖啡飲用量的關係要稍弱一些，但每天至少喝四杯咖啡，仍然與患者疾病進展或死亡風險相對下降22%（HR 0.78）有關，換算一下的話，一杯咖啡對應的PFS風險相對下降大概是5%。 都達到統計學顯著差異了啊 咖啡因攝入總量也與OS和PFS的風險下降有關，但喝的咖啡是否含有咖啡因，似乎並不會影響效果。 每天至少飲用2杯無咖啡因咖啡的患者，與至少飲用4杯含咖啡因咖啡的患者，風險下降幅度基本相同 （OS HR=0.64/0.66）。 分析數據同樣提示，BMI低於25的患者，喝咖啡帶來的死亡風險下降相對更明顯，而女性患者相比男性在PFS方面的下降更多一些，但這還不足以提示哪些患者是飲用咖啡的“優勢人群”。 本次論文的通訊作者，哈佛大學丹娜-法伯癌症研究院助理教授Kimmie Ng表示，雖然分析只能證實喝咖啡與晚期腸癌患者死亡風險下降的相關性， 推薦患者把咖啡當藥喝還有點早 ，但可以認為喝咖啡至少是“有益無害”的。 奇點糕之前聽專家說過，如果試驗能做出HR值0.6左右的結果，對臨床實踐的指導價值就很大了。如果能夠通過進一步研究，找到咖啡中真正發揮功效的物質，患者就不用大杯大杯灌咖啡了，畢竟有人一杯咖啡下肚，可能就睡不好覺的。 至於某些奇點糕看到論文，開出的“咖啡灌腸”腦洞……咳咳，風有點大，沒聽清。…

奇點網 免疫治療是目前癌症治療的一個火爆領域，雖然已經有好幾款藥物上市，但這個領域可挖掘的還有非常多。 在前不久的《細胞》雜誌上[1]，德國癌症研究中心和柏林健康研究所的研究人員發表了新的研究成果，他們找到了 一個癌症免疫治療的新潛在靶點——IL4I1，IL4I1是一個代謝酶，由腫瘤產生，分解色氨酸得到的代謝物能夠激活芳烴受體（AHR），從而增強腫瘤的侵襲性，還抑制抗腫瘤免疫。因此，IL4I1抑制可能是一種新的免疫治療途徑。 芳烴受體最初被發現是因為介導了二噁英 （芳烴類化合物，工業生產和焚燒產生的有害物質） 的毒性作用，在近20年內，研究人員發現，AHR參與調解多個生理過程，包括血管生成、造血、藥物和脂質代謝、細胞運動和免疫調節。 激活芳烴受體的配體除了可以是來自環境、飲食的外源物質，微生物和細胞代謝的產物也是一大來源，例如色氨酸的代謝產物[2]，而人最主要的色氨酸代謝途徑就是吲哚胺-2，3-雙加氧酶1/2（IDO1/2）和色氨酸-2，3-雙加氧酶（TDO2）這兩種。 色氨酸（圖片來自wiki） 常常關注癌症領域的朋友們對IDO1和TDO2想必是很眼熟的，這兩種色氨酸代謝酶都在多種類型的腫瘤中有高表達，分解色氨酸產生犬尿氨酸，與芳烴受體結合，增強癌細胞的運動性，同時也誘導調節性T細胞抑制殺傷性T細胞的增殖和功能，誘導殺傷性T細胞上PD-1的表達，以及殺傷性T細胞的死亡。 因此，IDO1抑製劑就基於這些問題被研發出來了。然而，2019年，首個IDO1抑製劑的III期臨床試驗宣告失敗[3]，在失敗的經驗總結中，雖然研究人員認為有部分原因是沒有基於IDO1表達水平對患者進行分層，但也有觀點認為與目前對底層機制的認識不足有關。 因此，研究人員假設，芳烴受體可能有其他激活途徑，導致了對IDO1抑製劑的抵抗。為了驗證這個假設，他們進行了這次研究。 他們分析了來自TCGA數據庫的32種不同類型的腫瘤，大部分腫瘤中，IDO1或TDO2高表達的，芳烴受體也處於高水平。通過WGCNA分析 （加權基因共表達網絡分析，可以將具有相似共表達模式的基因分類到不同模塊中） ， 32種腫瘤中有23種，IDO1和TDO2與芳烴受體存在於同一模塊，而另外9種則不存在，說明有其他色氨酸代謝酶激活了芳烴受體。 為了搞清楚這個隱藏的“大佬”，研究人員對7種色氨酸代謝酶進行了重複分析，發現 IL4I1居然是芳烴受體相關模塊中出現率最高的一個 ，甚至比IDO1和TDO2都要高，也就是說，在多種人類腫瘤中，與芳烴受體活性相關性最強的，是IL4I1。 IL4I1、IDO1和TDO2均是可激活芳烴受體的色氨酸代謝酶（圖片來自Luis F. Somarribas Patterson） 這讓研究人員挺吃驚的，因為在此之前，IL4I1主要被發現是可以催化苯丙氨酸氧化脫氨為苯丙酮酸，還沒有發現過它能夠在芳烴受體信號通路中發揮作用。於是他們對IL4I1進行了更深入的研究。 在腦膠質瘤細胞模型中，IL4I1的增加提高了芳烴受體的活性和靶基因，包括IDO1和TDO2的轉錄，反之，IL4I1減少，降低了芳烴受體活性和靶基因的轉錄。那麼IL4I1是通過誰來激活芳烴受體的呢？ 和以前的研究一致，在培養過程中，IL4I1會消耗苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸，分別產生苯丙酮酸、羥基苯丙酮酸和吲哚-3-丙酮酸，用它們三個去誘導芳烴受體，研究人員確定了，是 吲哚-3-丙酮酸激活了芳烴受體，和犬尿氨酸 （就是前面說過的被IDO1和TDO2分解後產生激活芳烴受體的那個） 相比，吲哚-3-丙酮酸能夠以更低的濃度完成任務。 還是腦膠質瘤細胞模型， 吲哚-3-丙酮酸以芳烴受體依賴性的方式，增強了細胞的運動性。激活了殺傷性T細胞中的芳烴受體，並且減少了它們的增殖。 在腦膠質瘤和低度惡性淋巴瘤患者的腫瘤樣本中，都檢測到了IL4I1的表達， 高水平的IL4I1與兩種患者的存活率降低均有關。與低水平相比，高水平患者的死亡風險分別增加了2.3倍和3.3倍。 IL4I1低水平（藍）和高水平（紅）的腦膠質瘤（左）和低度惡性淋巴瘤（右）患者生存率對比 除了以上兩種腫瘤，在大多數實體瘤患者中，與正常組織相比，腫瘤組織中IL4I1的表達都明顯更高，瀰漫性大B細胞淋巴瘤是最高的。不但如此，IL4I1的表達基本都要高於IDO1和TDO2，也就是說，IL4I1也是腫瘤中的一個主要的色氨酸代謝酶。 高表達IL4I1的腫瘤表現出一些免疫細胞，如骨髓來源的抑制細胞（MDSC）和調節性T細胞的富集，多組學因素分析表明， IL4I1與多藥耐藥幹細胞和調節性T細胞的存在密切相關。 恰巧，MDSC和調節性T細胞的富集也是慢性淋巴細胞白血病的特徵，在復發性患者中，IL4I1的表達也與芳烴受體的激活有關。 因此，研究人員在慢性淋巴細胞白血病小鼠模型中進行了實驗，再次驗證了IL4I1與癌細胞的運動性增加和免疫抑制有關，而 抑制IL4I1則改善了殺傷性T細胞的細胞功能。 這意味著，IL4I1是一個新的腫瘤代謝檢查點。 IL4I1激活芳烴受體後的芳烴受體相關模塊的特徵，最重要的3點：免疫調節、外部壓力響應和細胞運動鞋 另外，在一項PD-1單抗nivolumab治療的晚期黑色素瘤患者試驗中，研究人員觀察到了IDO1和IL4I1的增加，這個隊列中有一部分患者先前接受過ipilimumab治療，而對於其他未接受過ipilimumab但接受了nivolumab治療的患者，IL4I1的水平也有顯著增加。…