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目前，免疫治療及靶向治療已廣泛應用於肺癌治療之中。然而，由於肺癌的異質性、代謝重編程的發生以及免疫抑制性微環境的形成，大多數病人仍不能從靶向治療及免疫治療中獲益，早期預防仍是肺癌防治的關鍵手段[2]。 眾所周知，香煙煙霧中的尼古丁、苯並芘等多種物質均可導致肺癌，此外，香煙煙霧中還含有大量的超細顆粒，同樣的，廚房中的油煙以及一些焚燒作業所產生的煙霧中也含有大量的超細顆粒，這些超細顆粒可沉積在呼吸道的任何部位，尤其是呼吸性細支氣管及肺泡，從而影響肺部的功能。但超細顆粒的吸入與肺癌發生及發展的相關性目前尚未闡明，對此進行深入研究將有助於肺癌綜合防治策略的研發。 近日，由美國貝勒醫學院炎性疾病轉化研究中心的Farrah Kheradmand教授帶領的研究團隊在SCIENCE ADVANCES期刊上發表了重要研究成果[3]。 該團隊發現，15-75nm的納米級別炭黑顆粒的長期吸入可導致肺巨噬細胞線粒體的損傷和代謝重編程的發生，進而導致乳酸分泌增加以及免疫抑制性微環境形成，促進肺癌的發生及轉移。 該研究證實，在其他致癌因素作用下，煙草不完全燃燒產生的納米炭黑顆粒可促進肺癌的發生及轉移，除了對肺癌治療新策略的開發，減少暴露無疑是關鍵的防治手段。 超細顆粒的長期吸入與死亡密切相關。香煙煙霧以及環境中的一些煙霧中均含有大量納米級別的炭黑顆粒，這些納米炭黑顆粒的長期吸入可導致肺部促炎細胞因子分泌增加，這些促炎因子可進一步導致肺氣腫的發生[4]；同時，納米炭黑顆粒亦可使肺內的活性氧（ROS）增加進而導致肺部損傷[5]。 常見的抗氧化藥物及抗炎藥物可在一定程度上減小納米炭黑顆粒對肺部的損害，但吸入的納米炭黑顆粒並不會被清除，其可被巨噬細胞吞噬並長期存在於肺組織內[6]，然而其與肺癌發生及轉移的關係目前尚未闡明。 為明確納米炭黑顆粒與肺癌發生及轉移的關係，研究人員對兩種不同基因型的肺癌模式鼠進行納米炭黑顆粒干預。研究結果表明，與對照組相比，納米炭黑顆粒的吸入可以加速小鼠肺癌的發生及轉移，並且這種加速作用與肺癌亞型無關。 納米炭黑顆粒干預下肺癌的發生及轉移情況 代謝重編程作為腫瘤的核心特徵之一，可為腫瘤的發生及轉移提供充足的能量以及必需大分子原料。為了探究納米炭黑顆粒干預對腫瘤代謝的影響，研究人員對納米炭黑顆粒干預後的肺癌模式鼠的肺組織進行了空間代謝組學分析，結果表明，在納米炭黑顆粒的干預下，肺組織中乳酸水平明顯上升，同時乳酸代謝關鍵酶Ldha的表達水平也呈升高趨勢；進一步研究表明肺組織中分泌增加的乳酸主要來源於肺巨噬細胞。 研究人員發現，納米炭黑顆粒的干預可激活缺氧誘導因子1α（HIF1α）通路，進而導致肺巨噬細胞乳酸合成的增加以及免疫抑制性微環境的形成。此外，線粒體作為氧化磷酸化的關鍵細胞器，其對細胞內活性氧較為敏感，研究人員還發現納米炭黑顆粒可進入到肺巨噬細胞的線粒體內從而損傷線粒體功能。 納米炭黑顆粒干預下巨噬細胞中Hif1α敲除對免疫抑制性細胞的影響 最後，通過對納米炭黑顆粒干預肺癌小鼠腫瘤組織的流式分析顯示，研究人員發現納米炭黑顆粒可導緻小鼠髓系腫瘤浸潤細胞PD-L1、PD-L2、CD206表達水平的進一步升高，導致免疫抑制性腫瘤微環境的形成。 同時，研究人員提取了接受納米炭黑顆粒干預的肺癌模式小鼠的肺巨噬細胞，並將其異體移植至未接受納米炭黑顆粒干預的肺癌模式小鼠體內，發現接受異體移植的小鼠肺癌的發生率及轉移率均明顯提高，並且CD4 +及CD8 +的T細胞PD-1的表達量也明顯升高，這就證實納米炭黑顆粒確實可通過肺巨噬細胞發揮促癌作用，促進肺癌的發生及轉移。 肺巨噬細胞異體移植肺癌模式小鼠肺癌的發生率、轉移率及肺組織中PD-1的表達情況 總的來說，該研究通過兩種具有不同基因突變的肺癌模式小鼠，證實了納米炭黑對肺癌發生及轉移具有促進作用。納米炭黑顆粒干預後可導致肺巨噬細胞線粒體的損傷，並可通過HIF1α通路導致肺巨噬細胞乳酸分泌增加，同時還可使PD-1、PD-L1、PD-L2、CD206等免疫抑制性標誌物表達升高，促進肺癌的發生及轉移。 納米炭黑顆粒的吸入暴露可使肺巨噬細胞發生代謝重編程，進而形成免疫抑制性腫瘤微環境，加速肺癌的進展。由此可見，吸煙百害無一利，減少對香煙煙霧的暴露對肺癌防治至關重要。 參考文獻： 1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for…

原文來自奇點網 糖雖“快樂”，卻也不能多吃。世界衛生組織建議從游離糖中獲得的能量不超過日常飲食中能量攝入的5%[1]。過量攝入糖分會對人體健康造成不良影響已經成為共識。 為了減少糖的用量，同時又維持甜味口感，人工甜味劑作為糖的替代品而出現，但是近年來的一些研究顯示，人工甜味劑或許並不像我們想像的那麼健康無害。 近期，巴黎北索邦大學的Charlotte Debras和她的研究團隊，在《英國醫學雜誌》發表重要研究成果[2]。 他們在超十萬人規模的前瞻性隊列研究中發現，飲食中總的人工甜味劑攝入量高與心血管疾病發生風險增加9%，腦血管疾病風險增加18%相關。在研究涵蓋的人工甜味劑中，阿斯巴甜與腦血管事件發生風險增加17%相關，而安賽蜜和三氯蔗糖與冠心病發生風險增加40%和31%相關。 這些研究結果既為重新評估人工甜味劑的使用提供重要參考，也提示人工甜味劑可能是心血管疾病危險因素。 論文首頁截圖 人工甜味劑在全球有著72億美元的龐大市場，並且在以每年5%的速度增長[3]。常見的人工甜味劑包括安賽蜜、阿斯巴甜和三氯蔗糖等。 心血管疾病是全球範圍內排名首位的死亡原因。此前許多研究發現，人工甜味劑的使用與心血管疾病危險因素的發生相關，如體重變化、高血壓、炎症、血管功能障礙以及腸道菌群紊亂等。 此前NutriNet-Santé隊列研究和Meta分析的結果均表明大量攝入含有人工甜味劑的飲料與心血管疾病死亡率增加相關[4]，但是飲料僅僅代表了人工甜味劑的部分來源，觀察飲食中人工甜味劑的攝入總量可能更有利於揭示它與心血管疾病發生風險之間的聯繫。為此，Charlotte和她的同事展開了研究。 這項研究同樣基於2009年5月啟動的NutriNet-Santé 隊列研究，從2009年到2021年， 共招募103388名志願者，平均年齡為42.2歲，其中女性佔比為79.8%，中位隨訪時間9年。 這項研究的志願者年齡≥18歲，通過網絡報名，隨即在線填寫關於飲食、健康、生活方式等有關的調查問卷。在兩週的時間段內隨機選取非連續的3天進行24小時飲食記錄。飲食記錄包括一天中所有攝入食物和飲料的照片和數量。通過與營養師的談話以及血尿標誌物對飲食評估進行驗證。 人工甜味劑的攝入量通過交互式在線飲食記錄工具進行評估。此外，在隨訪過程中志願者可以通過問捲和網站上報健康狀況。研究人員會收集志願者在發生心血管疾病時的醫療記錄。最終，人工甜味劑和心血管疾病發生風險之間的關係通過多重校正的Cox風險模型進行評估。 在本研究中，共有37.1%的參與者攝入了人工甜味劑。所有參與者的人工甜味劑平均攝入量為15.76mg/天，而人工甜味劑攝入者的平均攝入量為42.46mg/天，相當於100mL無糖飲料。按性別中位數，志願者被分為非攝入（n=65028），低攝入（n=19221）和高攝入（n=19139）三組，低與高的臨界值分別為16.44mg/天（男性）和18.46 mg/天（女性）。低攝入組的平均攝入量為7.46mg/天，而高攝入組的平均攝入量為77.62mg/天。 通過飲食分析發現，阿斯巴甜、安賽蜜和三氯蔗糖對人工甜味劑總量的貢獻率最高，分別為57.9%、29.2%和10.1%。 不同種類人工甜味劑對攝入總量的貢獻佔比 無糖飲料對於人工甜味劑總量的“貢獻”最大，占到52.5%，其次為桌面甜味劑，以片劑、液體或粉末的形式，由參與者自己添加到酸奶、熱飲或烹飪的食物中，佔30.2%。人工甜味劑的其他來源還包括酸奶、乾奶酪和同時添加糖和人工甜味劑的飲料等。 不同種類食物對人工甜味劑總攝入量的相對貢獻佔比 接著，研究者對甜味劑攝入量與心血管疾病風險的關聯進行分析。隨訪期間，發生心血管事件共1502起，其中冠心病事件730起（包括143起心肌梗死、75起急性冠脈綜合徵、477起血管成形術和277心絞痛），腦血管病事件777起（包括203起中風和598起短暫性缺血）。 總體來說，總人工甜味劑攝入量高與心血管疾病風險增加9%相關（風險比，1.09；P=0.03）。高攝入人群的絕對發病率為每10萬人年346例，而非攝入人群的絕對發病率為每10萬人年314例。 人工甜味劑攝入與心血管疾病風險之間的關聯 研究人員還觀察到，人工甜味劑的攝入與腦血管疾病風險有著更密切的關聯（風險比，1.18；P=0.002）。阿斯巴甜的攝入與腦血管疾病風險增加相關（風險比，1.17；P=0.02）。安賽蜜和三氯蔗糖與冠心病風險增加相關（風險比分別為1.40；P=0.02和1.31；P=0.05）。 不同的心血管疾病類型與甜味劑的攝入也有直接的關聯。研究分析發現三氯蔗糖攝入與血管成形術風險有直接的關聯（n=477；風險比，1.60；P=0.004），而甜味劑總量與短暫性缺血事件直接相關（n=598；風險比，1.18；P=0.006）。 與此前的研究結果類似，他們的研究也發現飲料中的甜味劑與心血管疾病風險存在統計學上顯著關聯（P=0.02）。此外，飲料中的阿斯巴甜與冠心病風險在統計學上顯著相關（P=0.03）。 另外比較重要的一個發現是，替代性分析的結果表明，用人工甜味劑替代添加糖未能降低心血管疾病風險（風險比，1.00；P=0.28）。 總體來說，以上結果表明攝入較多的人工甜味劑與心血管疾病風險增加相關。 因此，人工甜味劑可能是預防心血管疾病的一種改變危險因素。同時，它也提示這些已經被人們廣泛接受和習慣的食品添加劑可能並不是健康安全的替代品。這對於權威機構對人工甜味劑進行重新評估提供了重要依據。這也提示我們普通消費者，在選擇無糖飲料時需要多一分謹慎。 參考文獻 [1] WHO. Guideline: Sugars intake for…

奇點網 去年9月份，北大腫瘤醫院的研究人員在著名醫學期刊BMJ上發表一篇隨訪時間長達22.3年的研究論文。 近期，北大腫瘤醫院的研究人員又對以上數據做了二次分析，他們發現吸煙與胃癌的發生率增加72%，死亡率增加101%相關，而且這種相關性在幽門螺桿菌陽性的患者群體中更顯著。不過吸煙對維生素補充劑和大蒜補充劑的防癌抗癌效果沒有影響。 此外，研究人員還發現，飲酒與胃癌的發生和死亡沒有顯著的相關性。不過，飲酒卻會抵消大蒜補充劑的防癌抗癌效果。 研究人員認為，他們的研究成果為高危人群的生活方式與胃癌之間的關聯提供了證據，並提示大規模胃癌預防策略應針對特定人群，以最大限度地發揮預防策略的潛在有益效果。相關研究成果發表在JAMA Netw Open上[2]。 ▲論文首頁截圖 胃癌是全球癌症死亡的第三大原因 [3]。山東省的臨朐縣是世界上胃癌死亡率最高的地區之一[4]。據估計，在1980~1982年間，平均每10萬名男性或女性中，就有55人或19人死於胃癌[5]。 臨朐這麼高的胃癌死亡率，跟當地的飲食習慣密不可分。當地的主食酸煎餅常常含有致癌物黃曲霉素，這導致每天食用酸煎餅與胃癌風險增加30%相關 [5]。此外，臨朐地區，人們普遍缺乏硒和維生素C。而這兩種營養元素的缺乏，也與胃癌的高發病風險有關[6，7]。 在1995年，也就是幽門螺桿菌被世衛組織列為1級致癌物的一年之後[7]，研究人員在臨朐測試了維生素補充劑和大蒜補充劑，以及根治幽門螺桿菌，對胃癌的預防效果。 最後共有3365人參與了這項前瞻性臨床試驗，其中2258名幽門螺桿菌陽性的參與者，按要求分組分別接受了2週的幽門螺桿菌根治、7.3年的維生素補充和（或）7.3年的大蒜補充。剩下1107名幽門螺桿菌陰性的參與者，分別接受了同樣的維生素和（或）大蒜補充劑。 ▲研究流程 在總共22.3年的隨訪中，一共有151人被診斷為胃癌，94人因胃癌死亡。 在預防胃癌的發生上，根治幽門螺桿菌和補充維生素都顯示出了良好的效果，但大蒜補充劑卻沒能顯著降低胃癌發病率。不過，三種方法都明顯降低了胃癌的死亡率，根治幽門螺桿菌、維生素補充劑和大蒜補充劑，分別降低了38%、52%和34%的胃癌死亡風險。這表明生活方式因素干預可能是潛在的胃癌初級預防手段。 ▲三種治療手段與胃癌死亡之間的關係 儘管結論看上去已經很明確了，研究人員還是認為不夠精準。因為有研究報導吸煙、飲酒等生活習慣也與胃癌的發生有關，因此有必要探索吸煙和飲酒等生活方式對維生素和大蒜補充劑預防胃癌和降低胃癌患者死亡率的影響。 只有這樣，才能更精準地確定合適干預的人群，以達到最優的效果。因此，就有了本次的第二次分析。 研究人員首先分析了吸煙、飲酒和主要飲食因素與胃癌累計發病率和死亡率的關係；然後在這些生活方式因素的分組中，更細緻地研究維生素和大蒜補充劑與胃癌發病率和死亡率的關係。 ▲二次分析各個亞組的主要數據 從上面的表格不難看出，從總體上看，吸煙與胃癌發病率升高72%，死亡率升高101%有關。如果單看幽門螺桿菌陽性人群的話，吸煙與胃癌的發病率和死亡率分別升高88%和115%相關，在幽門螺桿菌陰性人群中，這種相關性不顯著。 不過，飲酒等其他的主要飲食習慣與胃癌的發病率和死亡率之間沒有顯著的關聯，即使從幽門螺桿菌的角度看也沒有顯著的關聯。 在亞組分析中，研究人員發現，吸煙或其他的飲食因素，對維生素和大蒜補充劑與胃癌發病率和死亡率的關係沒有顯著的影響。 然而飲酒是個例外，對於有飲酒史的人而言，大蒜補充劑不能降低胃癌導致的死亡風險（HR，0.92），對於沒有飲酒史的人而言，大蒜補充劑能顯著降低胃癌導致的死亡風險（HR，0.33）。而且這個現像在幽門螺桿菌感染者群體中更顯著。 ▲飲酒與大蒜補充劑防胃癌之間的關係 簡單地說，飲酒會抵消大蒜補充劑降低胃癌導致的死亡率的好處。 研究人員對這個現象背後的原因也做了推測，有可能是大蒜補充劑能抑制DNA變異的風險[9]，而酒精增加了這個風險[10]。雖然這個研究沒有發現飲酒與胃癌發病增加相關，但是攝入大蒜補充劑降低胃癌死亡率的效果在不飲酒的人群中尤為明顯，這意味著飲酒可能會改變大蒜補充劑的效果。 不過，這個研究樣本量不大，缺少參與人員的詳細生活方式相關數據，而且研究對像是高危人群，因此有一定的局限性。 總的來說，研究人員認為，基於他們的研究數據，高危人群吸煙與胃癌發病率和死亡率增加有關，酒精攝入可能會抵消大蒜補充劑降低胃癌患者死亡率的效果。 當然，你仍舊可以認為這是一篇勸你戒菸戒酒的文章。如果不願意戒的話，原本有效的補充劑都幫不了你。 参考资料： [1].Li W Q, Zhang J Y, Ma J L, et al. Effects of Helicobacter pylori treatment and vitamin and garlic supplementation on gastric cancer incidence and mortality: follow-up of a randomized intervention trial[J]. bmj, 2019, 366:…

來源：學術經緯 癌症的發生來自細胞內DNA的變化。正常的體細胞在不斷分裂和維持的過程中都可能出現基因突變，不過，有一小部分突變會驅動正常細胞轉變為癌細胞，這類基因突變被稱為「驅動突變」，常發生在一些關鍵的「癌基因」上。 近日發表於頂尖學術期刊《自然》的一項新研究中，英國維康基金會桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的一支研究團隊發現，健康的人體組織內有許多細胞攜帶着致癌的驅動突變，而這些突變有時在人生的頭十年就已出現。   《自然》同時為這項研究發表了專文評述。文中指出，了解正常組織如何引發癌症，對於提高預防、儘早發現並治療癌症至關重要。過去的癌症研究主要分析的是癌組織，對其中主要的癌基因進行編目，然而缺乏對正常組織的相應分析。一個重要的原因是，研究人員通常可以從活檢或手術中獲得患者的癌組織，來自正常組織的樣本卻要少得多，並且沒有建立完善的收集方法。 而這一次，研究人員克服了這些挑戰。這支團隊考察了健康子宮內膜組織中的癌基因突變，為子宮癌發展的早期階段提供新認識。 ▲ 《自然》雜誌對本文做了專門評述 在這項研究中，科學家們從28名年齡在19~81歲的女性中獲取了近300份子宮內膜腺體。使用一種特殊的顯微解剖技術，研究者小心翼翼地將子宮內膜腺體的上皮組織與組成結締組織的周圍基質細胞分開。然後，他們採用了專門開發的一種測序技術，這種技術可以對少量細胞做DNA序列分析，因此他們得以對分離得到的子宮內膜腺體進行全基因組測序，並與同一個個體的其他正常組織做比較，找出子宮內膜腺體中的基因突變。 ▲顯微鏡下正常的子宮內膜（圖片來源：參考資料[3]，Credit：Luiza Moore， Wellcome Sanger Institute） 和預想中一樣，突變的數量會隨著年齡增長而積累，總的突變負擔以平均每年每個腺體29個鹼基替代的速度增加，要比癌組織中低好幾倍。 但一個引人注目的發現是，這些子宮內膜腺體儘管在顯微鏡下看起來完全正常，卻有近60%包含了1個或多個驅動突變。在提供樣本的28名女性中，在25人（近90%）的正常子宮內膜組織中總共找到了209個致癌的驅動突變，最年輕的突變攜帶者為24歲。   儘管子宮癌的高發年齡在七八十歲，但研究人員從這項研究中推算出，子宮內膜腺體中的第一個致癌驅動突變常常在年輕的時候、甚至人生的頭一個十年就發生了。不過，一般來說單個驅動突變還不足以讓正常細胞轉化為侵襲性癌症，同一個細胞中可能出現3~6個驅動突變才會發生癌症。 ▲ 對驅動突變發生的時間線進行推算，有些情況下可以早至十歲左右（圖片來源：參考資料[1]） 第一作者Luiza Moore博士說：「人類子宮內膜是一種高度活躍的組織，在女性生育年齡期間會周而復始地經歷很多次重塑。我們在正常子宮內膜中發現了頻繁的癌症驅動突變，並表明許多此類事件在人生早期階段就發生了，某些情況下甚至在青春期之前。」 論文通訊作者、桑格研究所主任Mike Stratton教授總結說：「研究結果表明，儘管大多數癌症發生在相對晚期，但其背後的基因變化可能始於生命早期，我們可能一生中的大部分時間都在孵化這種正在發展的癌症。」