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抗氧化劑可實在是個大明星。

抗氧化劑維生素E可不能亂吃,要是沒有相應的基因突變,癌症風險不降反升。

最近一個瑞典團隊的發現,再次給用於膳食補充的抗氧化劑:維生素E和N-乙酰半胱氨酸(NAC)一記重擊。他們證實,這些抗氧化劑能夠促進肺癌轉移相關研究發表在頂級學術期刊《細胞》上[1]。論文的通訊作者是Martin O. Bergo,第一作者是Clotilde Wiel。

而另一個美國團隊也獨立做出了類似的結果,論文同樣發表在《細胞》上,通訊作者是Michele Pagano,第一作者是Luca Lignitto[2]。

左:Michele Pagano (霍華德·休斯醫學研究所)

右:Martin O. Bergo博士(卡洛琳斯卡醫學院)

抗氧化劑這些年之所以這麼火,在於人們對人體內活性氧的恐懼。

它們具有很強的氧化能力,能夠破壞細胞內的脂肪酸、蛋白質、DNA等物質。當然,一般情況下我們也不必過於擔心,因為細胞能利用過氧化物酶、還原性物質(如維生素E)等,清除這些活性氧。

但是當活性氧過多時,那情況就不太妙了,能引發細胞的衰老和死亡。

活性氧對細胞的殺傷力有多大?事實上我們生活中常用的殺毒劑,84消毒液、氯氣、高錳酸鉀,以及洗碗櫃裡的臭氧等,最終都是通過產生活性氧來殺死細菌的。

在人體中,活性氧的增多與很多疾病的發生有關,如動脈硬化、高血壓、白內障等。

活性氧的作用(vitotox.com )

所以,乍一看,補充抗氧化劑(還原性物質)抵消掉可惡的活性氧似乎也在情理之中。

可是,活性氧既然是一把能殺菌、殺自身細胞的利劍,那它同樣也能殺癌細胞。實際上,活性氧是人體處決自身叛變分子——癌細胞的武器。

已有科學家發現,活性氧是能限制癌症的發展,而補充抗氧化劑則會幫癌症掃除這個障礙[3]。

並且,他們還在小鼠中證實,維生素E和NAC能促進原發肺癌的進展[3]。當然,前提是Kras2 基因發生了突變。

圖片來自drweil.com

抗氧化劑會促進癌症進展,那是否也會影響癌症轉移呢?目前還沒有人研究過。

Martin團隊的研究人員,在Kras2單突和Kras2 p53雙突的肺腺癌小鼠模型中進行了測試。

他們給肺腺癌小鼠餵食了一周的抗氧化劑(維生素E或NAC),發現這些吃抗氧化劑的腫瘤小鼠,淋巴結轉移的發生率是對照組小鼠的6-7倍!不僅如此,抗氧化劑還會促進肺腺癌的遠端轉移。

發現吃過抗氧化劑小鼠的癌細胞具有更強的侵襲性和轉移能力。

發現抗氧化劑組的癌細胞遠端轉移能力遠強於對照組,在肝臟、腎臟、心臟和胸腔都形成了大量的轉移灶,並且進入淋巴結。

mTC是對照組,mTN是抗氧化劑組

也就是說,抗氧化劑讓癌細胞變得更加可怕了。

研究人員趕快對它們進行了檢測。

原來,抗氧化劑會清除細胞內的活性氧,並且降低細胞內游離血紅素的水平,而這會使一個叫BACH1的蛋白的免於降解,增加其積累,而BACH1蛋白能夠增強糖酵解途徑 [ 4,5]。

作者提到,BACH1蛋白增強糖酵解途徑後,會增加乳酸的分泌,誘導周圍健康細胞的凋亡,並促進細胞外基質的降解,創造癌細胞轉移的有利條件;而糖酵解途徑中的副產物,如丙酮醛等,會增強上皮-間質轉化;此外,糖酵解產生的更多的ATP,還會為細胞骨架提供能量,增強癌細胞的運動能力

抗氧化劑促進轉移的分子機制

BACH1蛋白早就被發現在肺腺癌患者中有高表達,並且與更差的預後有關。

這都說明,抗氧化劑可以通過增加BACH1蛋白的積累,促進癌症轉移。

而同期發表在《細胞》上的另一項研究,也證實BACH1蛋白會促進肺腺癌細胞的轉移。並且,他們還發現,在人類肺癌中出現頻率達到30%的Keap1或Nfe2l2突變,也會增強BACH1的水平,進而通過其下游的信號通路,促進肺癌轉移。

因此,這兩個研究實際上在BACH1蛋白上交匯了,都揭示了肺癌轉移的重要機制。

[1] Clotilde Wiel et al. BACH1 Stabilization by Antioxidants Stimulates Lung Cancer Metastasis. Cell, 2019, 178, 1–16. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.005

[2] Luca Lignitto et al. Nrf2 Activation Promotes Lung Cancer Metastasis by Inhibiting the Degradation of Bach1. Cell, 2019, 178, 1–14. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.003

[3] KLG, Ibrahim MX, Wiel C, et al. Antioxidants can increase melanoma metastasis in mice[J]. Science Translational Medicine, 2015, 7(308).

[4] Gozzelino R, Jeney V, Soares MP, et al. Mechanisms of cell protection by heme Oxygenase-1[J]. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 2010, 50(1): 323-354.

[5] Zenkekawasaki Y, Dohi Y, Katoh Y, et al. Heme Induces Ubiquitination and Degradation of the Tranion Factor Bach1[J]. Molecular and Cellular Biology, 20a07, 27(19): 6962-6971.