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原文轉自奇點網
腫瘤免疫治療,邁出了對中國患者意義非凡的一步。

在北京時間今天凌晨發表的最新一期《新英格蘭醫學雜誌》上,臨床III期試驗IMbrave150的完整數據正式公佈:PD-L1抑製劑阿替利珠單抗(Atezolizumab),聯合抗血管生成藥貝伐珠單抗,取得了晚期肝癌一線治療的成功。與目前的標準治療索拉非尼相比,阿替利珠單抗+貝伐珠單抗T+A的免疫聯合治療方案,顯著延長了患者總生存期(OS)和無進展生存期(PFS )兩項數據,患者的12個月生存率提高到67.2%,更是突破了肝癌治療十多年來的瓶頸 [1]!

T+A方案的成功意義之大,奇點糕還真的很難用一個詞去概括。也是,如果不細講中國肝癌患者之多、肝癌治療之難、IMbrave150試驗數據之精彩,又怎麼能體現免疫治療邁出這一步的價值呢?

“大魔頭”之威

“肝癌大國”,對中國而言是一個沉甸甸的名號。

根據世衛組織2018年發布的全球癌症統計報告(Globocan 2018),中國每年新發的肝癌達到39.3萬例,死亡病例則有36.9萬例,這兩個數字不僅讓肝癌在中國位居惡性腫瘤發病率第四、死亡數第二,更是占到了全球肝癌的50%以上 [2-3]。

中國的肝癌發病率如此之高,主要與病毒性肝炎有關,其中乙肝相關的肝癌,占到全部肝癌的65%以上[3]。此外致癌物黃曲霉素、飲酒導致的酒精肝、肥胖相關的脂肪肝這些,也都是肝癌發病的危險因素。

然而發病率高,還只是肝癌在中國棘手的原因之一,另一大原因就是患者的生存率低。中國肝癌患者的5年生存率,目前只有約12%,在所有常見癌症中排名倒數第二,僅僅高於胰腺癌[4],患者生存期也在肝癌整體高發的東亞墊底[5]。

如此之低的生存率,很大程度是因為中國還缺少有效的肝癌篩查體系,50%以上的肝癌患者確診時就已是晚期[6]。任何癌症,到了晚期都不好治。

而晚期肝癌,偏偏又是出了名的一顆“銅豌豆”,對系統性的放化療是“軟硬不吃”,沒有任何一種方案能得到權威指南的推薦。目前臨床的治療基本以介入治療和多靶點TKI藥物為主,但效果比較局限,患者的中位生存期只有一年左右[7]。

雖然臨床上有時候會放寬晚期肝癌的手術指徵,但治療仍然很難實現效果的飛躍

(圖片來源:NEJM)

至於長期生存甚至治愈,靠目前的手段太難實現了。患者如此之多,對新療法的需求又很迫切,也難怪在很多癌症中所向披靡的PD-1/L1抑製劑們,會被寄予厚望了。

然而面對肝癌這個“大魔頭”,免疫治療一開始卻在對決中吃了點小虧,這又是怎麼一回事呢?

聯合,才能實現飛躍

免疫檢查點抑製劑給免疫系統鬆綁,攻擊腫瘤的作用機制,現在都算是常識了,但此前幾種PD-1抑製劑,在一線和二線單藥治療的臨床III期試驗卻相繼失利。

這與肝癌很強的免疫抑制環境有關。腫瘤微環境整體呈現的特點,是缺血缺氧pH低,癌細胞可以在這種環境中如魚得水,但對於免疫細胞和正常細胞來說,這無異於一片難以生存的絕地,肝癌常合併的肝臟炎症,更加劇了這一點。

不過免疫檢查點抑製劑,也不是一定非要單槍匹馬作戰,現在的發展大方向,已經是聯合治療為主了。目前免疫聯合治療的方向主要有:雙免疫檢查點抑製劑聯合、免疫檢查點聯合放化療、免疫檢查點聯合抗血管生成藥物等。

而其中在破解肝癌的免疫抑制環境上,免疫+抗血管方案的機制可是被寄予厚望的,因為腫瘤大量的新生血管,正是導致免疫抑制的重要原因。比如說,新生血管的結構特殊、容易滲漏,使抗癌藥物和免疫細胞很難抵達腫瘤部位。

而就算免疫細胞能夠浸潤進腫瘤,缺氧和酸性微環境,也會顯著抑制它們的戰鬥力。而且介導新生血管生成的VEGF等分子,還可以通過激活免疫抑制細胞等途徑,抑制免疫應答[8]。

腫瘤異常的新生血管,對免疫應答的抑制機制

(圖片來源:Nature Reviews Clinical Oncology)

VEGF正是許多抗血管生成藥物的作用位點,所以早就有人提出用靶向治療使“血管正常化”,改善免疫治療的效果。再加上在肝癌治療中的豐富使用經驗,免疫+抗血管治療方案出現得順理成章。

而且近年來的研究還顯示,免疫治療激活的抗腫瘤免疫應答,本身就能起到一定的血管正常化作用,而且可以通過正反饋通路不斷放大這種效果,所以免疫檢查點抑製劑和抗血管生成藥物,其實是互幫互助的 [9-10]。

老規矩,1+1要>2才最好

(圖片來源:Nature Reviews Immunology)

總而言之,免疫+抗血管聯合治療,就是要創造最有利於免疫細胞發揮的環境。分析顯示,與貝伐珠單抗單獨使用相比,T+A方案治療可以增加CD8+T細胞對腫瘤的浸潤,同時使癌細胞暴露更多的新抗原,顯著提升了治療的客觀緩解率[ 11]。

在肝癌中進行的早期試驗GO30140結果顯示,T+A方案一線治療不可切除肝癌患者的客觀緩解率達到36%,其中有12%是完全緩解,患者的中位生存期達到17.1個月,12個月生存率高達63%[12]。

早期數據就這麼漂亮,也難怪IMbrave150試驗的結果被無數人翹首以待了,這次登頂NEJM,T+A方案到底交出了怎樣的答卷呢?

創造歷史

在評價一項臨床試驗的結果之前,設計的介紹也必不可少。IMbrave150試驗也是一項跨國多中心的III期試驗,總共入組了501名患者,按照2:1的比例分配到T+A免疫聯合治療組和索拉非尼單藥治療組。

T+A聯合治療的給藥很簡便,在每個21天治療週期的第一天,靜脈注射阿替利珠單抗和貝伐珠單抗就可以,而索拉非尼則是要每天口服。試驗的主要終點自然是總體生存期(OS),此外還有無進展生存期(PFS)、客觀緩解率(ORR)等。

IMbrave150試驗的初步結果,最早公佈在了2019年的歐洲腫瘤內科學會亞洲大會(ESMO Asia)上。當時的初步數據顯示:與目前一線治療的標準方案索拉非尼單藥相比,T+A方案使患者死亡風險相對下降了42% [13]。

在疾病進展風險方面,T+A方案的數據也差不多,患者的中位無進展生存期(PFS)從4.3個月提升到了6.8個月。而且值得注意的是,T+A方案顯著延緩了患者報告生活質量因病惡化(TTD)的時間

而在本次NEJM正式刊發的論文中,揭曉了備受矚目的患者12個月生存率(12 Month OS%)數據:T+A組患者12個月生存率,達到67.2%!這一數據,也成功突破了不可切除肝癌一線治療生存期的瓶頸

兩組患者的OS情況對比

(圖片來源:NEJM)

預計緩解時間超過6個月的患者,在T+A組佔87.6%,遠高於索拉非尼組的59.1%,體現了免疫治療“一旦緩解,就有望長效獲益”的特點。隨著後續更長期的隨訪數據成熟,相信免疫聯合治療在晚期肝癌上的持續獲益也會更明確。

而在安全性數據上,T+A方案的表現也不錯,治療相關不良事件(AEs)的發生率,與索拉非尼單藥治療基本相當,不良事件的類型也與兩種藥物單獨使用時比較相似,可以用此前的經驗進行管理。

此外今年初的歐洲肝臟研究學會(EASL)肝癌峰會上,IMbrave150試驗中國亞組的數據,也提示T+A可能會更適合中國患者的治療。這項分析中包括了194名中國患者,人數多,結論就有說服力。

數據顯示[13],在患者整體有著更高的乙肝感染率、大血管侵犯/肝外轉移、甲胎蛋白≥400ng/ml等多種預後不良因素的狀態下,中國亞組患者OS的HR值為0.44,患者6個月生存率達到86.6%,意味著療效比試驗整體人群更出色

一目了然

(圖片來源:2020 EASL Liver Cancer Summit)

IMbrave150試驗的成功,可以說給肝癌的治療史翻開了全新的一頁,數據如此出色,這麼說一點都不誇張。目前T+A方案一線治療肝癌的適應症,也在通過多個快速審批通道交由FDA審批,有望成為全球首個獲批的肝癌一線免疫療法。

奇點糕常說的一句話,是堅持就有希望。表現如此出色的肝癌免疫治療,離走進中國也不遠了,堅持下去不放棄,才能等到TA的衝鋒號啊。

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參考資料:

1.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1915745

2.https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf

3.Fan JH, Wang JB, Jiang Y, et al. Attributable causes of liver cancer mortality and incidence in china[J]. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 2013, 14(12): 7251-7256.

4.Zeng H, Chen W, Zheng R, et al. Changing cancer survival in China during 2003–15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries[J]. The Lancet Global Health, 2018, 6(5): e555-e567.

5.Yang JD, Hainaut P, Gores GJ, et al. A global view of hepatocellular carcinoma: trends, risk, prevention and management[J]. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2019, 16(10): 589-604.

6.Park JW, Chen M, Colombo M, et al. Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death: the BRIDGE Study[J]. Liver International, 2015, 35(9): 2155-2166.

7.Villanueva A. Hepatocellular Carcinoma [J]. New England Journal of Medicine, 2019, 380(15): 1450-62.

8.Fukumura D, Kloepper J, Amoozgar Z, et al. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2018, 15(5): 325.

9.Tian L, Goldstein A, Wang H, et al. Mutual regulation of tumour vessel normalization and immunostimulatory reprogramming[J]. Nature, 2017, 544(7649): 250-254.

10.Huang Y, Kim BYS, Chan CK, et al. Improving immune–vascular crosstalk for cancer immunotherapy[J]. Nature Reviews Immunology, 2018, 18(3): 195-203.

11.Wallin JJ, Bendell JC, Funke R, et al. Atezolizumab in combination with bevacizumab enhances antigen-specific T-cell migration in metastatic renal cell carcinoma[J]. Nature Communications, 2016, 7: 12624.

12.Lee M, Ryoo BY, Hsu CH, et al. Randomised efficacy and safety results for Atezolizumab (Atezo)+ bevacizumab (Bev) in patients (PTS) with previously untreated, unresectable hepatocellular carcinoma (HCC)[J]. Annals of Oncology, 2019, 30: v875.

13.Qin S, et al. IMbrave150 China. EASL Liver Cancer Summit 2020. OP02-02.

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