挑戰
——尚無有效癌症療法
癌症是全球第二大死因，僅2018 年就新增癌症病例1800 萬，死亡人數達960 萬。乳癌和肺癌分別是女性和男性癌症致死的主要原因。據估計，在2018 年，肺癌是導致亞洲男性和女性癌症患者死亡的主要原因。亞洲女性死於乳癌的人數僅略低於死於肺癌的人數。
研究人員近期在利用檢查點阻斷抑製劑重新激活腫瘤免疫反應方面取得諸多突破，若干癌症類型也因此出現顯著的長期反應，但免疫療法對大部分晚期癌症仍然不見成效。關鍵原因之一在於腫瘤細胞可過度表達和釋放大量信號分子，而這些信號分子改變了免疫細胞在腫瘤微環境中的行為。因此，晚期癌症通常能夠通過多個機制抑制免疫反應。
我們需要一項全新的技術來治療和拯救晚期癌症患者的生命。
解決方案
——針對腫瘤微環境的多特異性抗體平台
亞洲癌症研究基金會（AFCR）正為相關研究團隊提供資助，開發多特異性抗體治療的創新平台。通過更精確地控制腫瘤免疫反應，此類新型療法或能極大提高晚期癌症免疫治療的效果。多特異性抗體是一種可發揮多種協同作用的單抗體分子，包括：
- 在靶向治療腫瘤的同時激活T細胞
- 在靶向治療腫瘤的同時阻斷免疫系統的免疫抑制調節劑（細胞因子）
- 一併阻斷腫瘤生長受體和腫瘤抗免疫受體，同時激活免疫系統中特定的促免疫細胞，如自然殺傷細胞
在該平台中，一種雙特異性抗體通過獨特的模式對免疫抑制性受體PDL1（受特定腫瘤影響過度表達）和CTLA4（受免疫調節細胞影響過度表達）發揮作用。該療法已在非小細胞肺癌腫瘤異種移植動物模型中顯示出療效，且動物體內的藥代動力學表現理想。
其他幾種多特異性抗體則通過阻止免疫再激活作用於PDL1以及與耐受性相關的不同新型細胞因子，已在三陰性乳癌和非小細胞肺癌腫瘤異種移植動物模型中顯示出療效，目前正針對不同腫瘤類型開展額外療效測試。
通過增強對腫瘤及其微環境的靶向性，多特異性抗體還能降低全身性副作用。此外，精心研發的多特異性抗體療法或能帶來更有效的治療。
獨闢蹊徑的高效技術
然而，當前製備多特異性抗體難度大，需要蛋白質工程領域的全面投入。這也導致少有多特異性抗體療法進入臨床前研究測試階段，而新型療法在真正應用前，除了臨床前研究外，還需經歷漫長的開發週期。在AFCR的資助下，這一創新平台通過模塊化和組合式的方法生成多種多特異性抗體。其中，每個基礎構件都對應腫瘤及其微環境中的一種關鍵蛋白，且已預先製備，確保了多特異性抗體的迅速合成。
利用這種獨特的方法，可以並行生成數百種多特異性抗體原型，並在臨床前研究中進行測試。得益於此，後續臨床試驗也能快速甄別免疫刺激性得到改善的最佳候選治療方案，同時最大限度地降低風險。
此外，還可通過同時測試多種替代多特異性抗體生成知識庫，為參與腫瘤免疫反應重塑的不同機制之間的相互作用提供新見解，進而推動多特異性抗體療法的日益完善。
影响
——改善晚期癌症免疫療法
目前，免疫治療只能治療特定類型的癌症，而其他類型晚期癌症的患者迫切需要能挽救他們生命的療法。晚期癌症通常會利用多種機制抑制免疫反應。該創新平台可高效研發單抗體分子，而這些單抗體分子具有多種協同功能，在靶向治療晚期癌症腫瘤及針對其微環境方面極具潛力。
臨床開發計劃：
多特異性抗體平台的目標是至少完成一項候選治療方案的新藥臨床試驗（IND）申報和I期臨床試驗，確定對患者最安全的治療劑量。另一方面，其他候選療法則繼續進行臨床前開發工作。目前正在規劃開展能夠促使候選藥物進入IND階段的研究，包括流程開發、大型動物毒理學研究以及藥品生產質量管理規範（GMP）認證。除了與公立和私立醫療機構合作外，AFCR的支持也將大大加快候選藥物的臨床開發，為急需這些藥物的患者帶來治療效益。
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