來源:奇點網
說到腸道微生態與腫瘤的關係,可謂是“剪不斷,理還亂”。
眾所周知,每個人類都在與自身細胞數十倍之多的腸道菌群相共生,共生菌群在維持機體的粘膜屏障及固有免疫都有著重要的作用。一直以來,科學家們致力於搞清楚腸道細菌與腫瘤免疫的調控關係,並多方證實了腸道菌群在腫瘤化療及免疫治療中的重要作用,殊不知腸道內除了細菌外,還有數量驚人的共生真菌在默默地影響著宿主!
近日,美國Cedars-Sinai醫療中心腫瘤放射科Stephen L. Shiao教授領銜的研究團隊,在
這一研究首次發現共生真菌在腫瘤放療過程中對腫瘤免疫的調控,為改善放療的臨床療效提供了新的思路[1]。
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圖形摘要
越來越多的研究證實,腸道微生態可塑造宿主的局部粘膜免疫及全身免疫系統,在腫瘤的發生髮展中起著重要作用[2]。此外,腸道菌群在腫瘤化療及免疫治療中同樣不容忽視,多項研究表明,
除了化療及免疫治療外,放療(RT)同樣是腫瘤治療的重要手段,研究發現多種免疫細胞(如CD8+ 細胞毒T細胞, CD11b+ 髓細胞,樹突狀細胞等)可介導放療所致的抗腫瘤免疫過程。但是,腸道菌群是否參與放療中的免疫反應過程,目前還未明確。
此外,腸道內真菌的生物學功能同樣引起了研究者的關注。既往已發現 那麼除了共生細菌以外,共生真菌是否會影響腫瘤治療,尤其是放療的療效呢?
針對這一科學問題,研究者們開展瞭如下的動物實驗:①將鼠源性乳腺癌細胞注射到小鼠的乳腺中,待腫瘤生長至10mm左右後,開始給予抗生素混合製劑Abx(包括氨芐西林、亞胺培南、西司他丁和萬古黴素)抑制共生細菌,或給予抗真菌藥物氟康唑(AF)抑制共生真菌;②待給藥後腫瘤生長至一定直徑開始局部RT,觀察腫瘤生長情況及生存率情況。
結果發現,與僅接受了RT的小鼠相比,說明腫瘤組織內的共生細菌被抑制後,RT對腫瘤細胞的殺傷作用顯著降低。
圖1 共生細菌被Abx抑制後,RT的效果變化
令人驚訝的是,
為研究真菌的存在是否影響化療效果,他們比較了RT組和(AF+RT)組,
這些結果表明,腫瘤組織內的共生真菌被抑制後,RT的治療效果可顯著增強,而這與細菌對RT的影響剛好相反。
圖2 共生真菌被抑制後,RT的效果變化
研究者進一步檢測腫瘤中免疫細胞的變化情況,結果發現與RT組相比,(Abx+RT)組CD11b+F4/80+促腫瘤巨噬細胞增殖上調(圖3A),而(AF+RT)組CD4+T細胞降低(圖3B),CD8+抗腫瘤T細胞升高(圖3C),CD206+F4/80+免疫抑制性巨噬細胞減少(圖3D)。以上結果提示,共生真菌可通過影響巨噬細胞和T細胞而調控腫瘤免疫微環境。
圖3 腫瘤組織中免疫細胞變化情況
那麼,哪種真菌主導了上述效應呢?
測序結果顯示,Abx給藥後酵母菌目(Saccharomycetales)顯著富集(圖4A)。白色念珠菌(C. albicans)是人類酵母菌目最常見的類型,且與抗生素密切相關[6]。因此,研究組通過給小鼠補充C. albicans並輔以RT治療(C. albicans+RT),
基於此,他們認為Abx在抑制細菌增殖後,還促使C. albicans過度增殖,這一雙重效應導致抗腫瘤免疫反應減弱。
圖4 小鼠外源性補充C. albicans後,RT的效果變化
最後,課題組聚焦於乳腺腫瘤中存在的一種C型凝集素受體:Dectin-1。Dectin-1表達於免疫細胞,能特異性地識別真菌細胞壁的β-葡聚醣,是人體中致病性真菌的主要傳感器之一 基於此,他們假設Dectin-1可能通過其感知共生真菌的能力,影響對癌症治療的反應。
通過檢索TCGA數據庫並統計分析,結果發現 利用小鼠Dectin-1-/-模型同樣發現,Dectin-1敲除後RT對腫瘤細胞的效果顯著增強,而這與AF清除真菌後的結果是一致的(這些結果說明,共生真菌可被真菌受體Dectin-1感知,而影響RT的抗腫瘤免疫反應。
圖5 Dectin-1敲除對RT效果的影響
總之,該研究表明 共生細菌的存在,是放療後的機體抗腫瘤免疫反應的必要條件,過多地服用抗生素將抑制共生細菌的豐度,導致以C. albicans為主的真菌過量生長,上調促腫瘤巨噬細胞,下調抗腫瘤T細胞,從而抑制放療後的機體抗腫瘤免疫反應。
這些結果說明,在放療前對腸道腫瘤微生物的多態性進行全面的評估,對於放療效果的預判有著重要意義;在放療過程中應嚴格控制抗生素的使用;此外,可以考慮將共生真菌作為潛在治療靶標,以改善放療對於腫瘤的療效。
參考資料:
1. Shiao, SL, et al., Commensal bacteria and fungi differentially regulate tumor responses to radiation therapy. Cancer Cell, 2021.
2. Yu, T., et al., Fusobacterium nucleatum Promotes…
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