原文转自奇點網
2020年的免疫治療，似乎拿出了一種打的就是精銳，啃的就是硬骨頭的氣勢，開始向肝癌、胃癌這樣的硬骨頭髮起衝擊。治療難度低一點的癌症突破了，就得努力攻堅，給更多盼星星盼月亮等新療法的患者希望嘛。
當然免疫治療現在的攻堅，也更講究方法了。就拿胃癌來說，PD-1/L1抑製劑們現在紛紛調轉方向，不再嘗試單藥強攻，而是選擇改用聯合治療的方法。
像前不久奇點糕們就介紹過，帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療的聯合方案，取得了HER2胃/食管腺癌上的大突破。而這次，帕博利珠單抗又得出鏡接受表揚了。
近期《柳葉刀·腫瘤學》上以論文形式，發表了臨床II期EPOC1706試驗的數據，這項日本試驗的結果顯示：帕博利珠單抗+崙伐替尼（lenvatinib）的免疫聯合抗血管方案，在胃癌一二線治療中的客觀緩解率，達到了驚人的69% [1]！
在胃癌治療上，帕博利珠單抗其實栽過跟頭：二線治療的III期KEYNOTE-061試驗，它對比紫杉醇化療沒能體現優勢；一線治療的KEYNOTE-062試驗，帕博利珠單抗聯合化療反而不如單藥，單藥獲益也局限於PD-L1 CPS≥10的患者[2-3]。
雖然帕博利珠單抗也可以治療存在錯配修復缺陷（dMMR）或腫瘤突變負荷高（TMB-H）的胃癌患者，但這些患者並不佔多數，比如dMMR的胃癌患者佔比還不到10 %。想要讓更多患者從免疫治療中獲益，就得換用新的方案。
要挑搭檔的話，新型抗血管生成藥物崙伐替尼就不錯，它和帕博利珠單抗組成的搭檔，目前已經被FDA批准用於MSI-H/dMMR的子宮內膜癌治療，而且在肝癌、腎癌等癌症中獲得了突破性療法（Breakthrough Therapy）資格認定。
而抗血管生成藥物和PD-1/L1抑製劑聯合使用，能從各個不同角度擦出火花的增效機制，奇點糕也不止一次地提到過了，畢竟這是免疫聯合治療目前成果最顯著的方向。
看這張圖眼不眼熟？知識點複習一遍吧~
（圖片來源：Nature Reviews Immunology）
接下來就該說EPOC1706試驗本身了，這項II期試驗總共入組了29例復發或轉移性的胃癌患者，其中14名是一線治療，還有15名是二線治療。而在其它條件上試驗要求非常寬泛，沒有HER2陰性、PD-L1表達水平陽性等限定。
入組患者每日口服20毫克崙伐替尼，還要每三週注射一次200毫克的帕博利珠單抗。既然是評價抗腫瘤效果的II期試驗，客觀緩解率（ORR）就是試驗的主要終點，基於此前胃癌試驗的數據，研究團隊把聯合治療的ORR目標值定在了30%。
事實證明，這顯然低估了帕博利珠單抗+崙伐替尼的實力。試驗第一階段入組的前10名患者中，就有6名達到了客觀緩解，這讓研究團隊備受鼓舞，繼續完成了第二階段19名患者的入組。
EPOC1706試驗的初步數據，在今年的ASCO胃腸道腫瘤研討會（ASCO GI）上公佈：患者整體的客觀緩解率達到69%，疾病控制率更是高達100%！截至數據統計時，29名患者的中位無進展生存期（PFS）為7.1個月。
就連病情穩定的9例患者，有8例也是腫瘤縮小的，只是沒達到部分緩解標準
而且值得注意的是，這29名患者中只有兩名屬於理論上更適合免疫治療的dMMR患者。就算排除掉這兩名患者，帕博利珠單抗+崙伐替尼的聯合治療在其他患者身上的療效也絲毫不差，PFS和ORR分別是7.0個月和70%。
目前患者整體的中位生存期（OS）尚未達到，但治療12個月時超過70%的生存率，也已經優於此前的各種臨床試驗數據。畢竟達到緩解=長效獲益的特點，就是免疫治療和化療最大的不同嘛。
看看仍在治療的幾名患者，有多少能夠維持獲益不動搖吧
此外試驗還對PD-L1表達水平、腫瘤突變負荷（TMB）等生化標記物的作用進行了分析，聯合治療在PD-L1表達陽性（CPS≥1），尤其是CPS≥10的患者中ORR和PFS明顯更高，但TMB水平與PFS沒有明顯關聯。
而在安全性方面，3級以上治療相關不良事件的發生率為48%，最常見的是高血壓（11例，38%），但基本都可以通過劑量調整、對症用藥等方式解決，可見聯合治療的安全性也是有保障的。
總而言之，帕博利珠單抗+崙伐替尼聯合治療，在胃癌治療上的潛力確實是很不錯的。雖然研究團隊在論文中表示，日本等東亞地區患者的免疫治療效果，本來就要優於歐美，但中日韓三國本來就是全球胃癌高發區，那療效好一點豈不美哉？
1.Kawazoe A, Fukuoka S, Nakamura Y, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer in the first-line or second-line setting (EPOC1706): an open-label, single-arm, phase 2 trial [ J]. The Lancet Oncology, 2020.
2.Shitara K, Özgüroğlu M, Bang YJ, et al. Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated, advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (KEYNOTE-061): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial[J] . The Lancet, 2018, 392(10142): 123-133.
3.Tabernero J, Van Cutsem E, Bang YJ, et al. Pembrolizumab with or without chemotherapy versus chemotherapy for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma: The phase III KEYNOTE-062 study [J]. Journal of Clinical Oncology , 2019, 37(18_suppl): LBA4007.
4.Le DT, Durham JN, Smith KN, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade[J]. Science, 2017, 357(6349): 409-413.
頭圖來源：Pixabay
