來源：奇點網
阿司匹林的防癌技能，終於又迎來重磅臨床證據。
昨天，頂級醫學期刊《柳葉刀》發表了英國紐卡斯爾大學John Burn教授團隊的重要研究成果：攜帶遺傳性突變的腸癌高危人群，連續服用2年以上阿司匹林，能把腸癌的發病率降低50 %；更厲害的是，阿司匹林的這種保護作用竟然能持續長達20年之久。
▲ 論文首頁截圖
說起阿司匹林防癌，大家千萬不要以為是近年來才興起的熱門研究方向。
實際上，早在1988年，科學家就在病例對照研究中觀察到了阿司匹林的防癌潛力[2]。從那以後就一發不可收拾。據不完全統計，有100多個觀察性研究發現了阿司匹林的防癌作用[3，4]。
近年來，這個研究課題尤其火爆，有很多回顧性研究發現，阿司匹林的使用與癌症的發病率降低有關；還有很多基礎研究發現了阿司匹林抗癌、防癌的分子機制。不過，也有很多研究發現二者之間沒有關係。（想了解過往相關研究的朋友，回頭可以看下文章開頭的“阿司匹林專輯”）
“我在30年前就有一個想法：那些有結直腸癌遺傳傾向的人，可以幫助我們了解阿司匹林是否真的可以降低癌症風險。”John Burn教授說[5]。
因此Burn教授決定把林奇綜合徵患者作為研究對象。林奇綜合徵又被稱為遺傳性非息肉病性結直腸癌，這些患者會攜帶MLH1、MSH2、MSH6、PMS2或EPCAM等基因的致病性突變，這些突變會導致DNA錯配修復缺陷。
從目前的數據來看，林奇綜合徵導致的腸癌佔全部腸癌的3%左右。這一比例雖然低，但是80%左右的林奇綜合徵患者最終會患上結直腸癌。除了腸癌之外，林奇綜合徵還與子宮內膜癌等多個部位的癌症高發有關。
u▲ John Burn教授
經過數年的籌備，1999年，在英國癌症研究所和歐盟等多個組織和機構的支持下，Burn教授領銜的研究團隊啟動了CAPP2（癌症預防計劃）研究。
這個研究於1999年1月到2005年3月之間，在全球範圍內的43個臨床研究中心招募了1071名林奇綜合徵患者，其中937人符合入組條件。
最終有861名患者願意參加這個臨床研究，平均年齡42歲。將所有患者隨機分成兩組，其中一組427人，每天吃600mg阿司匹林，持續2年或者4年（患者自行決定）；另一組434人，每天服用安慰劑。
研究的主要終點是阿司匹林干預2年之後，發現的結直腸癌的數量、大小和組織學階段；次要終點是腺瘤和其他林奇綜合徵相關腫瘤的大小和數量。
▲ 研究流程圖
2008年的時候，在所有的患者都完成阿司匹林干預之後，研究人員分析了一次數據，發現阿司匹林沒有預防效果[6]。不過之前有研究發現，阿司匹林的保護作用顯現的比較晚，因此研究人員決定延長隨訪時間。
到2011年，第一個接受阿司匹林干預的患者隨訪時間到10年，平均隨訪時間達到4年零7個月的時候，研究人員又分析了一次數據[7]：意向治療分析顯示，與安慰劑相比，阿司匹林對結直腸癌的預防作用依舊不顯著。不過，當研究人員只分析那些干預時間超過2年的患者時，終於觀察到了阿司匹林的保護作用。
距離第二次數據分析9年之後，研究人員又一次分析了CAPP2研究的數據。這一次，所有的患者隨訪時間都超過10年，英國、芬蘭和威爾士的參與者隨訪時間甚至長達20年。
總的來看，阿司匹林干預組有74人被確診為癌症，發病率為17%；安慰劑對照組有89人確診，發病率為21%。意向治療分析兩組差異不顯著，如果只分析服藥超過2年以上的患者，阿司匹林組風險降低37%，差異顯著。兩組的不良事件和依從性相似。
▲ 兩組患者不同亞組的數據對比
具體到腸癌而言，阿司匹林干預組有40人被確診為腸癌，發病率為9%；安慰劑對照組有58人確診，發病率為13%。意向治療分析顯示，與安慰劑對照組相比，阿司匹林干預組患腸癌的風險降低35%，兩組差異顯著。如果只分析服藥超過2年以上的患者，風險降低44%，發病率直接減半。
在單獨分析阿司匹林對其他癌症的預防作用的時候，研究人員沒有發現顯著的差異。
▲ 阿司匹林在不同腫瘤類型，不同干預時間群體中的效果
基於以上研究結果，哈佛醫學院的Andrew Chan和Matthew Yurgelun總結了以下幾點[8]：
第一，林奇綜合徵患者每天口服600mg阿司匹林可大幅降低患腸癌的風險；
第二，阿司匹林的保護效果，在5年之後才顯現出來，早期觀察不到；
第三，阿司匹林的保護效果持久，可持續20年的時間；
第四，阿司匹林似乎也對子宮內膜癌有預防作用，阿司匹林組7例患者，對照組17例患者，雖然不具有統計學意義，但是值得進一步研究。
實際上，近年來已經有很多指南建議林奇綜合徵患者考慮使用阿司匹林[9，10]，這項研究成果再次強化了上述推薦。
儘管如此，研究人員認為，對於林奇綜合徵群體而言，阿司匹林的最優劑量和服用時間仍需要進一步研究。因為CAPP2研究入組的患者比較年輕，之前的ASPREE研究發現，阿司匹林在65歲以上的老年人群體中的效果和副作用，與年輕人差異較大[11]。
不過，無論如何，這個研究可能表明，對於林奇綜合徵群體而言，40歲左右的年紀，可能是最佳的干預時間。
Burn教授表示，他和他的團隊正在開展CAPP3研究，這個研究會招募1882名林奇綜合徵患者，以探討更小、更安全的阿司匹林劑量是否有一樣的防癌效果。
最後，雖然有很多指南的推薦，但是林奇綜合徵患者在決定服用阿司匹林預防腸癌之前，還是應該先諮詢醫生，以保證安全和最佳的效果。
我們也期待CAPP3研究取得成功。
參考資料：
[1].https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30366-4/fulltext
[2].Kune GA, Kune S, Watson L F. Colorectal cancer risk, chronic illnesses, operations, and medications: case control results from the Melbourne Colorectal Cancer Study[J]. Cancer research, 1988, 48(15): 4399 -4404.
[3].Cuzick J, Otto F, Baron JA, et al. Aspirin and non-steroidal anti-inflammatory drugs for cancer prevention: an international consensus statement[J]. The lancet oncology, 2009, 10(5): 501- 507.
[4].Cuzick J, Thorat MA, Bosetti C, et al. Estimates of benefits and harms of prophylactic use of aspirin in the general population[J]. Annals of Oncology, 2015, 26(1): 47-57.
[5].https://www.ncl.ac.uk/press/articles/latest/2020/06/10yearaspirinstudy/
[6].Burn J, Bishop DT, Mecklin JP, et al. Effect of aspirin or resistant starch on colorectal neoplasia in the Lynch syndrome[J]. New England Journal of Medicine, 2008, 359(24): 2567-2578.
[7].Burn J, Gerdes AM, Macrae F, et al. Long-term effect of aspirin on cancer risk in carriers of hereditary colorectal cancer: an analysis from the CAPP2 randomised controlled trial[J]. The Lancet, 2011, 378 (9809): 2081-2087.
[8].https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30973-9/fulltext
[9].Stjepanovic N, Moreira L, Carneiro F, et al. Hereditary gastrointestinal cancers: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(10): 1558-1571 .
[10].https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_colon.pdf
[11].McNeil JJ, Wolfe R, Woods RL, et al. Effect of aspirin on cardiovascular events and bleeding in the healthy elderly[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(16): 1509-1518.
