說到腸道微生態與腫瘤的關係，可謂是“剪不斷，理還亂”。
眾所周知，每個人類都在與自身細胞數十倍之多的腸道菌群相共生，共生菌群在維持機體的粘膜屏障及固有免疫都有著重要的作用。一直以來，科學家們致力於搞清楚腸道細菌與腫瘤免疫的調控關係，並多方證實了腸道菌群在腫瘤化療及免疫治療中的重要作用，殊不知腸道內除了細菌外，還有數量驚人的共生真菌在默默地影響著宿主！
近日，美國Cedars-Sinai醫療中心腫瘤放射科Stephen L. Shiao教授領銜的研究團隊，在
這一研究首次發現共生真菌在腫瘤放療過程中對腫瘤免疫的調控，為改善放療的臨床療效提供了新的思路[1]。
越來越多的研究證實，腸道微生態可塑造宿主的局部粘膜免疫及全身免疫系統，在腫瘤的發生髮展中起著重要作用[2]。此外，腸道菌群在腫瘤化療及免疫治療中同樣不容忽視，多項研究表明，
除了化療及免疫治療外，放療（RT）同樣是腫瘤治療的重要手段，研究發現多種免疫細胞（如CD8+ 細胞毒T細胞, CD11b+ 髓細胞，樹突狀細胞等）可介導放療所致的抗腫瘤免疫過程。但是，腸道菌群是否參與放療中的免疫反應過程，目前還未明確。
此外，腸道內真菌的生物學功能同樣引起了研究者的關注。既往已發現 那麼除了共生細菌以外，共生真菌是否會影響腫瘤治療，尤其是放療的療效呢？
針對這一科學問題，研究者們開展瞭如下的動物實驗：①將鼠源性乳腺癌細胞注射到小鼠的乳腺中，待腫瘤生長至10mm左右後，開始給予抗生素混合製劑Abx（包括氨芐西林、亞胺培南、西司他丁和萬古黴素）抑制共生細菌，或給予抗真菌藥物氟康唑（AF）抑制共生真菌；②待給藥後腫瘤生長至一定直徑開始局部RT，觀察腫瘤生長情況及生存率情況。
結果發現，與僅接受了RT的小鼠相比，說明腫瘤組織內的共生細菌被抑制後，RT對腫瘤細胞的殺傷作用顯著降低。
令人驚訝的是，
為研究真菌的存在是否影響化療效果，他們比較了RT組和（AF+RT）組，
這些結果表明，腫瘤組織內的共生真菌被抑制後，RT的治療效果可顯著增強，而這與細菌對RT的影響剛好相反。
研究者進一步檢測腫瘤中免疫細胞的變化情況，結果發現與RT組相比，（Abx+RT）組CD11b+F4/80+促腫瘤巨噬細胞增殖上調（圖3A），而（AF+RT）組CD4+T細胞降低（圖3B），CD8+抗腫瘤T細胞升高（圖3C），CD206+F4/80+免疫抑制性巨噬細胞減少（圖3D）。以上結果提示，共生真菌可通過影響巨噬細胞和T細胞而調控腫瘤免疫微環境。
那麼，哪種真菌主導了上述效應呢？
測序結果顯示，Abx給藥後酵母菌目（Saccharomycetales）顯著富集（圖4A）。白色念珠菌（C. albicans）是人類酵母菌目最常見的類型，且與抗生素密切相關[6]。因此，研究組通過給小鼠補充C. albicans並輔以RT治療（C. albicans+RT），
基於此，他們認為Abx在抑制細菌增殖後，還促使C. albicans過度增殖，這一雙重效應導致抗腫瘤免疫反應減弱。
最後，課題組聚焦於乳腺腫瘤中存在的一種C型凝集素受體：Dectin-1。Dectin-1表達於免疫細胞，能特異性地識別真菌細胞壁的β-葡聚醣，是人體中致病性真菌的主要傳感器之一 基於此，他們假設Dectin-1可能通過其感知共生真菌的能力，影響對癌症治療的反應。
通過檢索TCGA數據庫並統計分析，結果發現 利用小鼠Dectin-1-/-模型同樣發現，Dectin-1敲除後RT對腫瘤細胞的效果顯著增強，而這與AF清除真菌後的結果是一致的（這些結果說明，共生真菌可被真菌受體Dectin-1感知，而影響RT的抗腫瘤免疫反應。
總之，該研究表明 共生細菌的存在，是放療後的機體抗腫瘤免疫反應的必要條件，過多地服用抗生素將抑制共生細菌的豐度，導致以C. albicans為主的真菌過量生長，上調促腫瘤巨噬細胞，下調抗腫瘤T細胞，從而抑制放療後的機體抗腫瘤免疫反應。
這些結果說明，在放療前對腸道腫瘤微生物的多態性進行全面的評估，對於放療效果的預判有著重要意義；在放療過程中應嚴格控制抗生素的使用；此外，可以考慮將共生真菌作為潛在治療靶標，以改善放療對於腫瘤的療效。
參考資料：
1. Shiao, SL, et al., Commensal bacteria and fungi differentially regulate tumor responses to radiation therapy. Cancer Cell, 2021.
2. Yu, T., et al., Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy. Cell, 2017. 170(3): p. 548-563.e16.
3. Geller, LT, et al., Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine. Science, 2017. 357(6356): p. 1156-1160.
4. Matson, V., et al., The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science, 2018. 359(6371): p. 104-108.
5. Malik, A., et al., SYK-CARD9 Signaling Axis Promotes Gut Fungi-Mediated Inflammasome Activation to Restrict Colitis and Colon Cancer. Immunity, 2018. 49(3): p. 515-530.e5.
6. Limon, JJ, JH Skalski, and DM Underhill, Commensal Fungi in Health and Disease. Cell Host Microbe, 2017. 22(2): p. 156-165.
7. Wheeler, ML, JJ Limon, and DM Underhill, Immunity to Commensal Fungi: Detente and Disease. Annu Rev Pathol, 2017. 12: p. 359-385.
