Skip to content Skip to sidebar Skip to footer
原文转自奇點網

免疫治療可以說是腫瘤治療的一場翻天覆地的革命,它改變了諸多癌種的治療範式,但是並不是所有的患者都能夠從免疫治療中受益,而到底哪些患者敏感、哪些患者耐藥,則需要尋找有效的生物標誌物來預測。關注免疫治療的讀者想必此時該會心一笑,這應該算個老大難問題了。PD-L1水平、腫瘤突變負荷(TMB)等等標誌物已經有一些研究支持,但是至今我們還沒有一個預測效果好、又方便測定的標誌物

近期,《自然醫學》雜誌背靠背發表了兩項研究,提出了一種新的預測標誌物,血漿白介素-8(IL-8)水平兩項研究分別回顧了有關PD-1抑製劑和PD-L1抑製劑的臨床研究,分析了近3000名患者,發現基線IL-8水平與預後不良顯著相關 [1,2]!

進一步分析顯示,高IL-8水平與更高的腫瘤嗜中性粒細胞/單核細胞浸潤、更差的T細胞功能、更弱的抗原遞呈有關

一方面,IL-8水平可以作為免疫治療受益人群的標記物;另一方面,以高IL-8表達作為靶點,開發新的治療方法,或許是免疫檢查點抑製劑耐藥的一個關鍵破局點。

高IL-8水平與免疫抑制細胞腫瘤浸潤、T細胞功能不良、患者預後更差有關

IL-8是一種細胞因子,有CXCR1和CXCR2兩個受體。IL-8由單核細胞、內皮細胞和各種上皮細胞產生,參與感染反應、炎症反應和癌症發生[3]。IL-8可以招募嗜中性粒細胞,刺激血管生成和腫瘤細胞的增殖,此前研究也有發現,較高的IL-8水平與腫瘤分級/分期更晚、腫瘤負荷更高有關 [3,4] 。

但是,IL-8與免疫治療預後之間的關係,尚且還沒有在大規模的臨床研究中得到證實。

今天要介紹的第一項研究主要關注的是IL-8與PD-1抑製劑,也包括PD-1抑製劑與CTLA-4抑製劑的聯合應用,總共納入了4項3期臨床研究,CheckMate 067(黑色素瘤)、CheckMate 017(鱗狀非小細胞肺癌)、CheckMate 057(非鱗狀非小細胞肺癌)和CheckMate 025(腎細胞癌),調查了1344名患者的血漿IL-8水平

總的來說,有27.1%-34.3%的患者基線血漿IL-8水平≥23pg/ml,這部分患者明顯總生存期更短。影響最嚴重的還要數在CheckMate 067研究中採用PD-1+CTLA-4雙免疫治療聯合的黑色素瘤患者,高IL-8與低IL-8水平患者之間的生存風險比竟然超過3倍

不過,IL-8與預後的負相關也不僅限於雙免疫這一組,免疫治療單藥、雙藥、與mTOR抑製劑依維莫司聯用或與化療多西他賽聯用,都表現出了這一相關性

另外,分析結果顯示IL-8水平和PD-L1表達相關性很低,可以認為IL-8對生存的影響是獨立的。

高IL-8水平患者OS更短

為了進一步評估IL-8的作用,研究者們還分析了血漿IL-8水平、腫瘤關鍵免疫轉錄物質的表達以及循環免疫細胞群之間的關係。血漿IL-8水平與腫瘤中CXCL8基因表達、嗜中性粒細胞/單核細胞計數呈正相關。腫瘤中IL-8的水平則與腫瘤中IFN-γ、T細胞浸潤相關轉錄負相關

這說明,IL-8存在對適應性免疫的抑製作用,影響抗原遞呈和效應T細胞的抗腫瘤活性,腫瘤來源的IL-8還與免疫耐受髓樣細胞浸潤有關係。

紅色表示正相關,藍色表示負相關

大小表示相關性強弱

第二項研究關注的則是PD-L1抑製劑,納入了3項臨床研究:IMvigor 210(轉移性尿路上皮癌,2期)、IMvigor 211(轉移性尿路上皮癌,3期)、IMmotion 150(轉移性腎細胞癌,2期)。研究分析了所有1445名患者的血漿IL-8,還進一步評估了腫瘤及外周血單核細胞的RNA表達

與第一項研究結果類似,IL-8水平較高同樣與較差的預後有關。另外,這項研究中有一個小小的新發現,雖然在統計學上沒有顯著差異,但是血漿IL-8水平對免疫治療單藥組的影響似乎比聯合用藥組更加明顯。

高IL-8水平患者預後更差(局部)

研究者進一步對5名響應免疫治療的患者和5名耐藥患者的外周血單核細胞亞群進行了RNA測序。

IL-8在髓細胞中表達更高,且與響應免疫治療的患者相比,耐藥患者體內產生IL-8的髓細胞和淋巴細胞比例更高,IL-8水平也更高在IL-8高表達的髓細胞中,炎症基因表達更高,與抗原遞呈相關的基因,比如人類白細胞抗原(HLA)和IFN-γ誘導基因都有所下調。

同樣的,研究者也發現,IL-8也存在對T細胞功能的抑制。在低IL-8水平的患者中,CD8+T細胞活化標記表達水平更高。這表明高IL-8很可能導致對抗腫瘤免疫的抑制,而靶向IL-8則是破解免疫治療耐藥的一種潛在方法。

響應免疫治療和耐藥患者之間IL-8表達存在顯著差異

總結一下,這兩項研究提出,IL-8可能是免疫檢查點抑製劑耐藥的驅動因素。除了對直接執行抗腫瘤免疫的T細胞的影響之外,免疫抑制性髓細胞的浸潤也是關鍵。

尋找免疫治療預後標誌物是長期以來科學家們的努力方向,血漿IL-8水平則為我們提供了一個新的可靠的、容易測量的選擇。當然,這還需要前瞻性研究的進一步驗證。

此外,這兩項研究也提出了IL-8本身在免疫治療中的關鍵角色。對IL-8作用的抑制,作為單獨的抗腫瘤治療,又或者作為免疫治療的輔助,都是值得探索的,目前也已經有一些早期的研究正在進行了[5]。

希望免疫治療越走越好。