隨著新療法的不斷湧現，乳腺癌患者的5年生存率越來越高了。
據統計，在2019年，僅美國就有380萬浸潤性乳腺癌倖存者[1]。如果從全球來看的話，這一數據恐怕在千萬以上。
今天，來自美國紐約大學醫學院的Kathryn J. Moore教授和她領銜的研究團隊，在著名醫學期刊《自然·醫學》上發表重要研究論文[2]。
這項研究成果給廣大的乳腺癌倖存者提了個醒：要照顧好自己的心臟，警惕心髒病發作。
Moore團隊回顧性分析了兩個大型前瞻性研究的數據，意外發現，與確診乳腺癌之後沒有出現心髒病的患者相比，確診後發生心髒病的患者，乳腺癌復發風險增加59%，因乳腺癌死亡的風險增加60%。
她們還在小鼠模型中研究了心髒病促進乳腺癌進展的可能機制：心肌梗死（MI）會導致免疫細胞重編程，誘使一些免疫細胞變成免疫抑製表型，引發全身性免疫穩態失衡，加速乳腺癌的進展和轉移。
“心髒病發作似乎通過鈍化免疫系統對癌細胞的攻擊，給腫瘤提供了一個有利的生長環境，”Moore說[3]。
▲ 論文截圖
一直以來，科學家們已經發現，乳腺癌患者由於治療的毒性和生活習慣的改變，患心血管疾病的風險顯著增加 [4，5]。而且，隨著治療手段的改進升級，患者的存活時間越來越長，出現心血管並發症的風險也越來越高。
不過，乳腺癌患者出現心髒病，對癌症的發展有何影響目前仍未可知。
Moore是心髒病領域的專家，也是紐約大學醫學院心血管研究中心主任，幾年前她也注意到乳腺癌患者群體心髒病的發病率不低。“我想知道心髒病發作是否會影響她們的癌症，”Moore說[6]，“ 讓我吃驚的是，竟然沒有人做過相關的研究。 ”
▲ Kathryn J. Moore教授
雖然我們常說癌症是一種基因病，但是癌症的發生和發展也不全是基因決定的，腫瘤微環境和患者自身的免疫能力，也是影響腫瘤發生和發展的重要因素[7]。
實際上，已經有研究發現，心肌梗死導致的缺血性心肌損傷等，會在一定程度上影響外周循環和骨髓中的免疫細胞形態，尤其是單核細胞 [8]。
而單核細胞是腫瘤微環境的關鍵調控因子，外周循環中單核細胞水平升高又與多種癌症的不良臨床結局相關[9]。
基於以上信息，Moore教授推測心髒病對乳腺癌的發展應該是有一定的影響，有必要做深入的研究。
Moore和她的同事首先對早期乳腺癌的兩項前瞻性病例隊列研究進行了回顧性分析[10，11]，以評估新發的、診斷後的心血管事件（如心肌梗死或卒中）與癌症結果（復發和癌症特異性死亡）之間的關係。
研究人員排除了癌症診斷時已有心血管疾病或心血管危險因素的患者，並對剩餘1724名患者進行多重協變量調整。
在診斷後平均11.7年的隨訪時間裡，與沒有出現心血管事件的患者相比，乳腺癌診斷後發生心血管事件與調整後的癌症復發風險增加59%，和乳腺癌特異性死亡率增加60 %相關。
Moore團隊得到的數據和之前心力衰竭與全癌種發病率增加相關的研究相吻合[12-14]。
▲ 乳腺癌患者復發和死亡曲線圖，以及相關數據
那麼這背後的作用機制究竟是什麼呢？
為了解答這個問題，Moore和她的同事轉向了模式小鼠。她們先將乳腺癌細胞注射到小鼠體內，然後將小鼠分成兩組，一組通過手術的方式阻斷心臟的兩條冠狀動脈，模擬心肌梗死，另一組小鼠做了一個假手術，作為對照組。
20天之後，研究人員發現模擬心梗組的小鼠身上長了巨大的腫瘤，體積和重量是假手術組小鼠的2倍左右。
很明顯，心肌梗死提升了腫瘤的生長速度。
▲ 小鼠腫瘤體積和重量變化
為了搞清楚心梗後腫瘤生長速度加快的原因，Moore和她的同事分析了腫瘤中的免疫細胞變化。總的來說，抑制T細胞浸潤和抗腫瘤反應的免疫抑制性細胞水平顯著增加，尤其是CD11b+Ly6G-Ly6Chi單核細胞（或者叫單核細胞型髓係來源的抑制性細胞，M-MDSCs ）。而且後續的研究表明，Ly6Chi單核細胞增多確實是心梗引起的。
隨後Moore團隊用一種方法消除了血液中90%和骨髓中55%的Ly6Chi單核細胞，奇蹟出現了，心肌梗死組小鼠的腫瘤體積縮小了56%；而做假手術組小鼠的腫瘤體積沒有發生變化。
▲ 消除Ly6Chi單核細胞，小鼠腫瘤體積的變化
從心肌梗死組小鼠體內的免疫細胞變化來看，消除Ly6Chi單核細胞後，免疫抑制性T細胞比例降低，活化的細胞毒性T細胞比例增加。
▲ 消除Ly6Chi單核細胞，免疫細胞的變化
那麼心肌梗死究竟是如何調節免疫系統的呢？研究人員又從轉錄組的角度分析了骨髓和血液中的Ly6Chi單核細胞，以及腫瘤中M-MDSCs的情況。
她們發現，與對照組小鼠相比，心肌梗死組小鼠的235個基因的表達模式發生了改變，其中與腫瘤生長相關的基因表達上調，而促使免疫系統激活的基因表達則被下調。而且心肌梗死對轉錄組的這種影響，是通過表觀遺傳學調控完成。
▲ 轉錄組數據分析
由於小鼠骨髓中的免疫細胞也發生了類似的變化，研究人員認為當單核細胞還在骨髓中時，心肌梗死就對Ly6Chi單核細胞完成了重編程，導致大量的單核細胞變成免疫抑制型免疫細胞。研究人員還通過骨髓移植，進一步證實了她們的這一猜想。
最後，Moore團隊還在原發性乳腺癌小鼠模型身上研究了心肌梗死對乳腺癌肺轉移的影響。她們發現，心肌梗死確實增加了乳腺癌的肺轉移。
基於以上數據，Moore和她的同事認為，她們的研究結果表明，心肌梗死作為一種急性病理應激事件，可加速乳腺癌的進展和轉移。從機制上講，心肌梗死通過表觀遺傳學手段導致先天性免疫細胞的變化，形成一個全身性免疫抑制環境，促進腫瘤的生長和轉移。
下一步需要研究心梗導致的表觀遺傳學變化究竟是如何發生的，以便找到降低患者癌症復發和死亡風險的方法。
不過，在研究成果出現之前，Moore建議，乳腺癌患者可以更加積極地控制心血管疾病的發生風險，例如多運動等。實際上，運動已經與癌症死亡風險下降聯繫在一起了。
