乳腺癌大家都不陌生，是女性惡性腫瘤中發病率第一的癌症。大約有75%的乳腺癌都是雌激素受體和孕激素受體表達陽性的，因此，內分泌療法是乳腺癌中最常用的一種療法。但和其他療法一樣，內分泌療法也少不了有原發性或獲得性耐藥的問題，限制了患者的長期獲益。
有什麼辦法能讓治療更持久一些呢？來自意大利熱內亞大學的研究人員發現，週期性的禁食或模擬禁食或許是個不錯的選擇。
他們發現，禁食或模擬禁食可以通過抑制大名鼎鼎的AKT-mTOR通路增強內分泌治療的效果，延緩耐藥性的出現，同時還能避免內分泌治療帶來的子宮內膜增厚等副作用，並且在小型人體試驗中進行了驗證。研究結果發表在了《自然》雜誌上[1]。
禁食和模擬禁食（fasting-mimicking diets）的好處已經有了很多的研究，尤其是在改善代謝疾病和延壽方面，奇點糕之前也介紹過不少了。
由此看來，禁食和模擬禁食說不定還真能改善內分泌治療的效果，延遲耐藥性的產生。
為了驗證這個思路，研究人員先在激素受體陽性的人乳腺癌細胞系中進行了體外實驗，他們用低血清低葡萄糖的培養基模擬了禁食或模擬禁食的條件，發現他莫昔芬和氟維司群（都是乳腺癌治療中常見的雌激素受體拮抗劑）的抗腫瘤活性都增強了。
將癌細胞移植給小鼠，再進行同樣的實驗，也觀察到了同樣的結果。而且以周期性的模擬禁食還阻止了小鼠對他莫昔芬的獲得性耐藥。
在小鼠中，禁食或模擬禁食降低了它們的血糖水平和血清C肽（內源性胰島素產生的代表）水平，以及IGF1和胰島素樣生長因子結合蛋白3（IGFBP3）的水平，但增加了IGFBP1的水平。IGFBP3就像它的名字一樣，可以和IGF1結合，主要是為了保護它不被快速降解，而IGFBP1則是可以代替IGF1和IGF受體結合，抑制IGF1發揮作用。
由此可見，禁食或模擬禁食降低IGF1水平的同時還抑制了它和受體結合發揮作用的可能性。
除此之外，瘦素的水平也有所降低，瘦素也是促進激素受體陽性乳腺癌細胞生長的因子之一，還會干擾內分泌治療的效果 [5]。
正常飲食（白）、禁食（淺藍）和模擬禁食（深藍）對IGF1、C肽和瘦素水平的影響（TMX為他莫昔芬，FULV為氟維司群）
反向實驗的結果顯示，增加模擬禁食+氟維司群治療的乳腺癌小鼠的胰島素、IGF-1或瘦素的水平，會讓增強的氟維司群的活性再跌回去。
通過對從小鼠中分離出的腫瘤進行分析，研究人員發現，模擬禁食+氟維司群治療的小鼠的腫瘤中，AKT和p70S6K的磷酸化水平降低，PTEN的水平增加。p70S6K是促進癌細胞增殖、存活和侵襲的雷帕黴素靶蛋白（mTOR）的靶點，而PTEN則是AKT-mTOR的負調節因子。
在已知的PTEN增強子中，腫瘤抑制因子——表皮生長因子1（EGR1）得到了研究人員的重點關注，原因有三點，第一，它的表達與乳腺癌患者的良好預後有關，第二，它的表達受到雌激素受體的抑制，第三，在禁食期間，健康組織中，它的水平會明顯增加。
這次，研究人員發現，禁食+內分泌治療在激素受體陽性的乳腺癌細胞系和類器官中，都增加了EGR1的表達水平，而EGR1的沉默則降低了PTEN的水平和對AKT的抑制，也降低了禁食+內分泌治療的抗腫瘤活性。
從這些實驗結果中可以看出，禁食主要可以通過降低胰島素、IGF-1和瘦素，以及提高EGR1和PTEN的水平，抑制AKT-mTOR信號通路，增強治療內分泌治療的效果。
不但如此，通過基因表達微陣列和基因組富集分析（GSEA），研究人員還觀察到了細胞週期相關基因的表達減少，和細胞週期調節劑的作用差不多，禁食+內分泌治療通過減少細胞週期蛋白D1 （CCND1），誘導了G0-G1期的細胞週期停滯。
再聯合細胞週期蛋白依賴性激酶（CDK4/6）抑製劑哌柏西利，在乳腺癌小鼠中，獲得了更持久的對腫瘤的控制，延遲了小鼠對氟維司群的耐藥性的產生。而如果是之前沒有進行禁食的小鼠，在對氟維司群和哌柏西利耐藥後加入周期性的禁食，小鼠的腫瘤會重新獲得對藥物的敏感性，出現縮小。
不同治療方案下，腫瘤體積的變化，粉色為模擬禁食+氟維司群+哌柏西利
除了治療效果更好，禁食還有一個好處就是，副作用減少。使用他莫昔芬治療的乳腺癌患者通常都會出現子宮內膜增厚，這是他莫昔芬的抗雌激素作用作用導致的，而加入禁食恰好可以預防這一副作用的發生，同時，禁食也阻止了小鼠子宮擴大和腹部脂肪增多。
最後，研究人員從兩項臨床試驗中抽取了36名激素受體陽性的乳腺癌患者，進行了一項小型試驗，初步驗證了禁食+內分泌治療的安全性和可行性。
第一個臨床試驗中抽取了24人，她們接受了每四周一次，每次5天的模擬禁食，第二個臨床試驗中抽取了12人，每三至四周進行一次模擬禁食，每次5天，都是用營養替代膳食來代替普通飲食，攝入較低的熱量。
試驗一的患者平均完成了6.8個週期的模擬禁食，試驗二的患者平均完成了5個。兩個試驗中的患者都沒有出現嚴重的不良事件，血糖水平以及血清IGF1、瘦素和C肽水平降低。在轉移性的患者中，即使是4線氟維司群+哌柏西利治療的患者，也經歷了11個月才再次出現疾病進展。
26號患者二線治療時，進行模擬禁食前、模擬禁食後5個月和11個月時腫瘤的變化
總的來說，這項研究表明，週期性的禁食或模擬禁食能夠增加激素受體陽性乳腺癌內分泌治療的效果，延緩耐藥性的出現，主要是通過降低胰島素、IGF-1和瘦素，以及提高EGR1和PTEN的水平，抑制AKT-mTOR信號通路達成的，而且在小型人體試驗中進行了驗證。
這為之後更大型的臨床試驗打下了基礎，或許在現有的內分泌治療和CDK4/6抑製劑治療中加入周期性的禁食或模擬禁食，可以幫助增強療效，延長患者對藥物的響應，而且，在其他對胰島素、IGF1和或瘦素變化敏感的癌症中，這種方法或許也值得一試。
最後友情提示一下，患者朋友不要自己隨便去嘗試禁食，一方面是當心不良反應，一方面還需要大型臨床試驗來驗證。
參考資料：
[1] https://www.nature.com/articles/s41586-020-2502-7
[2] Araki K, Miyoshi Y. Mechanism of resistance to endocrine therapy in breast cancer: the important role of PI3K/Akt/mTOR in estrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer[J]. Breast Cancer, 2018, 25( 4): 392-401.
[3] AlFakeeh A, Brezden-Masley C. Overcoming endocrine resistance in hormone receptor–positive breast cancer[J]. Current Oncology, 2018, 25(Suppl 1): S18.
[4] Lee AV, Cui X, Oesterreich S. Cross-talk among estrogen receptor, epidermal growth factor, and insulin-like growth factor signaling in breast cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2001, 7(12): 4429s- 4435s.
[5] Sánchez-Jiménez F, Pérez-Pérez A, de la Cruz-Merino L, et al. Obesity and breast cancer: role of leptin[J]. Frontiers in oncology, 2019, 9.
