原文轉自奇點網
旱的旱死，澇的澇死，這句俗語放到癌症治療裡，很多時候也是適用的。免疫治療大紅大紫，熱門靶點的藥物也層出不窮，像是靶向EGFR、ALK這兩大肺癌熱門突變的TKI靶向藥，都已經出到第三代了。
相比之下，那些存在冷門基因異常的患者，只能在黑暗之中苦苦等待新藥的研發，而就算研發成功，還有漫長的臨床試驗流程，能真正等到新藥的患者又有幾個呢。
怎麼才能讓更多的患者，早一點用上靶向藥呢？近期公佈在《自然》上，迄今為止規模最大的肺癌“雨傘試驗”——英國“國家肺癌矩陣試驗”（National Lung Matrix Trial，NLMT）的結果，也許將成為指引靶向治療惠及更多患者的明燈。
NLMT這項雨傘試驗入組的近300名患者，按照28個基因檢測panel的結果被分入不同亞組，針對性地接受靶向治療。試驗中的部分患者，治療的客觀緩解率突破了60%，能夠實現長期獲益，效果堪稱出色 [1]。
靶向治療雖然在不斷進步，但只盯著一兩個基因突變做文章，很難實現治愈患者的目標。就拿EGFR突變陽性的肺癌來說，一直到第三代藥物奧希替尼出道，靶向治療才在一線治療中成功延長了患者的中位生存期（OS）。
於是奧希替尼的使用鋪開得很快，畢竟它在一線治療能延長OS，二線治療還能破解困住一代二代靶向藥的T790M耐藥突變。但用著用著，醫生們發現癌細胞對奧希替尼也有一大堆的耐藥機制，尤其是c-Met擴增之類的旁路耐藥[2]。
要想進一步對耐藥患者展開治療，單純針對一個EGFR突變顯然是不夠的，需要其它策略的配合。而以癌症基因組的複雜程度，這種越治療越複雜的情況，肯定還會一再上演。抱著一種藥用到天荒地老，太不現實了。
而如果以肺癌靶向治療的整體格局來看，EGFR、ALK這兩大傳統的敏感突變，在亞洲雖然相對多見，但在歐美患者群體中佔的比例並不高，且主要集中在吸煙史較少，組織學類型為腺癌的患者，鱗癌患者適合靶向治療的並不多。
免疫治療一線應用的獲益雖然不錯，但能夠長期獲益的患者畢竟還是少數。在這樣的現狀下，通過基因檢測尋找潛在的敏感基因異常，按照雨傘試驗的思路，分配到不同的精準靶向治療組，還是很值得一試的。
雨傘試驗和籃子試驗是兩個很有意思的概念
（圖片來源：Clinical Cancer Research）
NLMT雨傘試驗的出發點就是如此，試驗研究者圈定了28個肺癌中當時相對“冷門”的基因異常，如STK11缺失、MET擴增、NF1缺失等等，然後歸類為AH組，分別接受八種不同的靶向藥物治療。
這八種藥物裡有已經上市的克唑替尼、奧希替尼、帕博西尼，也有一些仍然在研的新藥，既有直接針對某些基因異常的，也有因為缺乏直接治療選擇，退而求其次靶向上下游信號通路的。有一些組的靶向治療，還會與化療聯合使用。
裡面有一些基因異常，也算是知名度頗高啦
總共有5467名患者接受了基因檢測，但最終符合條件入組NLMT試驗的患者只有302名。由於患者情況復雜，試驗中認為達到以下幾種情況，如中位PFS超過3個月，客觀緩解率（ORR）/持續臨床獲益率（DCB）超過30%，就算取得療效。
治療的結果顯示，靶向EGFR T790M突變、MET14號外顯子跳躍突變（MET exon 14+）、ROS1融合三種受體酪氨酸激酶（RTK）異常的治療，是所有分組中效果最好的，患者的ORR都突破了60%，部分患者的PFS甚至突破了12個月！
而且NLMT試驗中，對MET exon 14+和ROS1融合患者使用的藥物是克唑替尼，但克唑替尼並非專門針對這兩個位點的藥物。最近幾年已經有專門的MET抑製劑和針對ROS1融合的新藥獲批，如果換用那些新藥，療效可能會更好。
另一組取得較好治療效果的則是靶向RAS基因激活組，其中使用MEK抑製劑selumetinib配合多西他賽化療，治療存在NF1缺失的肺腺癌患者，客觀緩解率達到了31%，帕博西尼單藥治療KRAS突變患者也有一定療效。
相比之下，使用帕博西尼靶向CDK4、CDKN2A等細胞週期異常基因的治療組，以及靶向雷帕黴素通路（mTOR）異常的治療組，效果就非常一般了，客觀緩解率都是個位數。這也凸顯了這兩大類基因異常的複雜性，冰凍三尺非一日之寒啊。
像b組這種療效不好的，就要想c組這樣的辦法改進
Nature同步發表的社論也指出，對於NLMT試驗中療效不佳的患者，進一步細化不同的基因異常，及時使用最新藥物，才有望進一步破解治療難題。比如KRAS突變患者，就要按是否存在G12c突變，來選擇在研的新型靶向藥[3]。
但不管怎樣，NLMT這項規模宏大的雨傘試驗，還是向“基因組信息指導靶向治療”的方向，邁出了真正意義上的第一步，而且試驗還將繼續擴展新的治療組，嘗試全新的聯合治療策略。
用NLMT試驗研究者們的話說，這項試驗是精準治療癌症道路上邁出的重要一步，相信有朝一日，醫生們能真正憑藉著基因層面的情報，把靶向治療用得如臂使指，出神入化的。
編輯神叨叨
1.Middleton G, Fletcher P, Popat S, et al. The National Lung Matrix Trial of personalized therapy in lung cancer [J]. Nature, 2020.
2.Leonetti A, Sharma S, Minari R, et al. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer[J]. British Journal of Cancer, 2019, 121(9): 725-737.
頭圖來源：Pixabay
