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有句老話叫“老而不死是為賊”，我們體內就存在著這樣一組“老而不死”的細胞，衰老細胞（senescence cells）。
衰老細胞具有獨特的表型，即不事生產卻也不肯“退位讓賢”，不僅阻礙組織再生，釋放的各種促炎因子更是可能導致慢性炎症。有門學問就是通過藥物清除衰老細胞，探索“治療衰老”這件事，這類藥物被稱為senolytics。
衰老細胞會隨著年齡的增長在機體內逐漸積累。它們賴著不想走的心情可以理解，但是身體是乾啥吃的，為啥就放任這些釘子戶不搬家呢？
本週，《自然》雜誌發表的一篇論文提出了一種解答，來自東京大學的研究者們發現，原來衰老細胞竟然會積極地表達PD-L1，以此逃避T細胞的絕命追殺。當使用抗PD-1抗體治療衰老小鼠，研究者發現它們的衰老表型竟然顯著改善[1]。
怎麼回事，免疫治療終於要進軍抗衰老界了嗎？
關於衰老細胞不肯退休這回事兒，科學家們早有猜測。之前就有研究發現，遺傳學方法誘導的衰老幹細胞可以被活化的T細胞和NK細胞幹掉，顯然免疫系統是一定要背鍋的。畢竟免疫系統本來就負責監視“出格細胞”，而癌細胞們也學會通過免疫檢查點來躲避免疫細胞的追殺，這個套路，看起來非常適用衰老細胞的情況。
研究者們用熒光蛋白標記了小鼠體內的衰老細胞標誌物p16並做分析，發現在24-26個月大的衰老小鼠和2個月大的年輕小鼠體內，衰老小鼠的衰老細胞明顯更多，而且衰老細胞中表達PD-L1的細胞比例也更高。
衰老細胞中表達PD-L1更多
進一步分析發現，衰老細胞中，由於轉錄調控因子的變化，PD-L1表達略有增加；同時，表達PD-L1的衰老細胞中凝乳蛋白酶樣蛋白酶、胰蛋白酶樣蛋白酶、半胱天冬酶樣蛋白酶的水平也更低，說明PD-L1的降解也減少了。
原本，衰老細胞分泌的促炎因子和它的內在抗原提呈都是招呼T細胞來上工的信號，但是有PD-L1這麼一摻和，難怪能“老而不死”了。
抗PD-1治療能夠顯著減少衰老細胞
既然衰老細胞表達PD-L1，那麼免疫治療是否也能為清除衰老細胞出一份力呢？
衰老小鼠會表現出明顯的衰老現象，例如年齡依賴性肺泡體積增加、肝脂質增加、握力下降、運動能力下降。當研究者用抗PD-1抗體治療17.5個月大的衰老小鼠，發現這些表現有了顯著的改善，而在3個月大的年輕小鼠中就沒有觀察到這樣的現象。
抗PD-1抗體能夠顯著改善衰老小鼠的表型
衰老細胞在非酒精性脂肪肝（NASH）的發病機制中有關鍵作用，所以研究者還嘗試用抗PD-1抗體治療NASH小鼠。這些小鼠吃的是一種缺乏膽鹼、以L-氨基酸為主的高脂飲食（CDA-HFD），很快就能誘導出NASH，小鼠肝臟脂滴和纖維化顯著增加、血清穀丙轉氨酶（ALT），天冬氨酸轉氨酶（AST）和乳酸脫氫酶（LDH）水平升高。
經過抗PD-1抗體治療後，小鼠各項指標都有改善，體重與總膽固醇水平也向好發展，效果竟然和senolytics藥物ABT263差不多，甚至對肝臟脂肪變性的效果更好一些。這說明清除表達PD-L1的衰老細胞可能可以增加肝臟的LDL分泌，減少NASH進展中的脂質積累。
抗PD-1抗體與senolytics藥物ABT263效果相近
看來免疫治療在抗衰老方面也大有可為呀！
不過必須要注意的是，免疫治療從長期來看一定存在一些安全問題，例如引發自身免疫性疾病；清除衰老細胞也未必沒有風險。如何規避這類問題，還需要繼續優化治療方案，在免疫清除、炎症耐受和組織修復之間做好端水大師。
參考資料：
[1]https://www.nature.com/articles/s41586-022-05388-4
