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今年年5月,繼美國FDA和歐盟CE IVD批准後,羅氏診斷VENTANA PD-L1 (SP263)免疫組織化學(IHC)伴隨診斷正式獲國家藥品監督管理局(NMPA)批准上市[1]。本文小編試圖從PD-L1 (SP263)兩篇關鍵R&D文獻[6][10]和關鍵臨床註冊研究[4][5][9]一窺PD-L1 IHC檢測的“前世今生”,或對未來在病理實驗室PD-L1 IHC標準化、規範化開展有所提示。
SP263標準檢測體系之履歷概覽
不同於靶向治療中或涉及癌基因驅動突變檢測,對於目前程序性死亡因子1(PD-1)/程序性死亡因子配體1(PD-L1)免疫檢查點抑製劑最廣泛驗證的療效預測標誌物,PD-L1表達評估只能通過蛋白層面檢測,而PD-L1 IHC檢測是臨床實踐中唯一經試驗驗證、法規審批方法學[2][3]。抗PD-L1抗體檢測試劑(免疫組織化學法)屬於PD-L1 IHC檢測,英文名稱:VENTANA PD-L1 (SP263) Assay,文獻或會議報導中常簡稱PD-L1 (SP263)或SP263,臨床中主要用於免疫治療最具代表的PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑相關適應症治療決策時療效預測,是現階段臨床實踐中經試驗驗證、法規審批的療效預測標誌物之一[2 ][4][5]。根據已公佈信息,PD-L1 (SP263)屬於抗人源PD-L1兔單克隆抗體,抗原結合位點定位於人源跨膜糖基化PD-L1蛋白氨基酸序列284-290肽段(胞漿同源保守蛋白結構域)[2][6]。不同於其它用途,臨床診斷級PD-L1 IHC檢測-SP263由羅氏旗下專注於病理診斷IHC抗體研發的Spring Bioscience基於其下一代兔單克隆抗體技術平台開發、優化,以確保IHC抗體批次間穩定性、高親和力、高敏感性和特異性[2][6]

由於不同癌症類型之間腫瘤免疫微環境和臨床實踐差異,針對特定藥物、特定適應症的PD-L1 IHC檢測體系和PD-L1表達評估判讀方法往往需要經過前瞻性臨床試驗驗證,以確保最終潛在治療獲益患者篩選的準確性[5][7][8]。因此,臨床實踐中PD-L1 IHC標準檢測往往涉及藥物註冊試驗驗證的整個檢測體系,目前已商業化PD-L1 (SP263)檢測為50測試數即用型檢測,臨床獲批檢測體系包括VENTANA OptiView DAB二抗系統和BenchMark全自動染色平台[1][5][9]

染色性能方面,基於SP263兔單克隆抗體抗原定位特點,PD-L1 (SP263)對腫瘤組織顯色模式以細胞膜和/或細胞漿染色為主[2-5]。由於腫瘤組織免疫微環境時空連續性特點(基於器官和區域表達以及不同階段動態變化導致的差異性),不同癌症類型中PD-L1表達評估或涉及腫瘤細胞和/或免疫細胞[4][5 ][7] [8],例如肺癌PD-L1 (SP263)評估主要以腫瘤細胞染色為主,而尿路上皮癌則同時涉及腫瘤細胞和免疫細胞染色評估(如圖1. )  [8][ 10][11]

圖1. PD-L1 (SP263)抗體檢測試劑(IHC)腫瘤組織染色研髮染色性能評估(基於OptiView DAB二抗系統和BenchMark全自動染色平台),Section 2, Section 25, Section 50為評估研究部分PD -L1 IHC染色示例,NSCLC (非小細胞肺癌), HNSCC (頭頸部鱗狀細胞癌), UC (尿路上皮癌)腫瘤組織各三個切片,腫瘤細胞(TC)和免疫細胞(IC) PD-L1 (SP263)檢測染色評分由經培訓病理學家進行評估。(鏡下放大倍數:NSCLC: ×4; HNSCC: ×2; UC: ×10)[10][11]

SP263標準檢測體系之臨床研究盤點

截至發稿日,PD-L1 (SP263)檢測體係經NMPA和/或FDA和/或CE IVD批准用於替雷利珠單抗和durvalumab(德瓦魯單抗)尿路上皮癌以及nivolumab(納武利尤單抗)、pembrolizumab(帕博利珠單抗)和durvalumab(德瓦魯單抗)非小細胞肺癌相應適應症的PD-L1表達評估(見表1. )[1][12][13]。PD-L1 (SP263)檢測體系最早於2017年在一項德瓦魯單抗單藥治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌的多中心Ⅰ/Ⅱ期開放性臨床研究(NCT01693562)中用於患者預分層[14]。研究入組的191例患者中PD-L1高表達98例(51.3%),79例PD-L1低表達或陰性表達(41.4%),14例(7.3%)表達不明。研究主要終點安全性和客觀緩解率(ORR)評估證實單藥治療部晚期/轉移尿路上皮癌,特別對於PD-L1高表達患者安全、有效 [14][15]。基於該項臨床研究結果,後經FDA PMA評審(代碼:P160046)批准PD-L1 (SP263)檢測體系用於尿路上皮癌相應適應症PD-L1表達評估[13]。2020年5月8日,基於在BGB-A317-204研究[16]中試驗驗證,PD-L1 (SP263)檢測體係經NMPA批准用於尿路上皮癌相應適應症PD-L1表達評估,成為國內首個尿路上皮癌免疫治療相關PD-L1檢測[1]

基於Keynote024 [17]、Keynote010 [18]和CheckMate057 [19]以及AZ comparison study研究[20]結果,PD-L1 (SP263)檢測體系先後於CE IVD認證獲批用於帕博利珠單抗和納武利尤單抗非小細胞肺癌相關適應症PD-L1表達評估[3][11][12]。基於Pacific研究[21][22]中試驗驗證結果,獲批用於德瓦魯單抗非小細胞肺癌相關適應症PD-L1表達評估[3][11][12]

從臨床試驗驗證和法規批准兩個維度整體而言,截至發稿日,PD-L1 (SP263)檢測體系在全球範圍已獲批PD-L1 IHC標準檢測體系中用於評估PD-L1表達相關聯藥物尚居榜首[3][12][13]

表1. PD-L1 (SP263)檢測臨床註冊研究及適應症信息匯總[1][3][11-13]

SP263標準檢測體系之
一致性與室間質控評估
實驗室PD-L1 IHC檢測結果關係多種分析變量,例如一抗的敏感性和特異性、抗原表位分佈、檢測方法的敏感性以及合適檢測體係對照進行染色的校準。除此之外,由於不同克隆PD-L1 IHC檢測體系在臨床試驗中最初往往對應特定藥物,不同適應症往往對應特定PD-L1 IHC檢測判讀方法。而腫瘤樣本有限且多種標誌物診斷需求的現實,使得這種情況對臨床實踐病理實驗室如何選擇以及搭建PD-L1 IHC標準化檢測平台提出了新挑戰[5]。因此,為了使PD-L1 IHC檢測更廣泛可及以惠及患者,在有限的腫瘤樣本上,一種PD-L1 IHC檢測是否能涵蓋多種藥物的預測性分析需求或亟需研究證據解答。目前已報導的研究中往往支持SP263檢測在評估NSCLC腫瘤細胞(TC)的分析性能與22C3、28-8相當。其中比較著名的以一項AstraZeneca一致性評價研究[20]為例,在多項藥物獲批閾值(1%、10%、25%和50%TPS)標準下,SP263和22C3、22-8檢測體系之間的總體一致性百分比>90% [24]。這一研究結果也在IASLC PD-L1 IHC Blueprint (BP)一期和二期研究[23][24]中證實,其中二期真實世界研究顯示,在≥1%和≥50%TPS閾值下, SP263與22C3一致率可達86.4%和91.5%,與28-8一致率可達89.8%和96.6% [24]。SP263與22C3、28-8相比,整體分析一致性很高的結論在國內一項多中心晚期肺腺癌活檢標本一致性研究中也得到支持[25]。除一致性研究外,室間質量控制評價(EQA)也是病理實驗室選擇和搭建PD-L1 IHC標準檢測體系的重要參考。根據北歐免疫組化質控中心(NordiQC)2019年Run C5 NSCLC和C6 Keytruda閾值評價連續兩次研究結果,總計176和182家參加單位分別80%和75%通過率,採用SP263檢測體係單位通過率分別為91%和86%,顯著優於整體通過率[26][27]

至此,如前文所述,SP263檢測體係也已獲批NSCLC相關4款和UC相關2款PD-1/PD-L1抑製劑相應適應症標準PD-L1 IHC檢測[1][3][11- 13]。目前的證據表明,PD-L1 IHC判讀評分和藥物以及癌症類型之間或存在顯著差異,SP263檢測體系在不同藥物臨床試驗和一致性評價研究中的表現或提示PD-L1 IHC檢測體系標準化仍在一定程度上能實現互換、可及[5][12]

雖然大量研究嘗試進一步探究和評價不同免疫治療相關標誌物,但通過PD-L1 IHC檢測預測性分析目前或未來仍是多種癌症類型治療決策指導的標準檢測。因此,在現階段進一步提升病理實驗室PD-L1 IHC檢測體系標準建設和判讀培訓教育、確保准確的PD-L1診斷結果,對於識別最有可能受益於PD-1/PD-L1免疫治療患者仍至關重要。

參考文獻
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[26] https://www.nordiqc.org/downloads/assessments/121_106

[27] https://www.nordiqc.org/downloads/assessments/125_110