創新治療 – 能夠局部輸送藥物的抗癌系統

可實現局部區域給藥的抗癌系統
技術創新：可實現局部區域給藥的抗癌系統
目標癌症：實體瘤、黏膜癌
率先治療：口腔癌
項目/公司階段：計劃於2021年進行III期人體試驗

商機

Privo科技公司致力於研發程序化釋放工具（PRV）技術，旨在改變腫瘤治療的範式。Privo的平台技術已衍生出兩個產品——PRV111和PRV211。PRV111是一種納米工程療法，主要治療侵襲性局部區域可及的黏膜癌/高危異常增生，PRV211則是針對各類實體瘤的術中療法。利用PRV111治療頭頸部鱗狀細胞癌的I / II期臨床試驗表明，該公司的治療技術是安全有效的局部區域化療及免疫療法。

PRV系統可通過控釋和局部區域給藥提高多種藥物的療效和安全性。Privo已開發出若干類PRV衍生產品，包含蛋白質、生物製劑、核苷酸和小分子。這些基於PRV技術的產品能夠通過局部應用於腫瘤或術後切除區域來治療多種惡性腫瘤，降低微轉移和癌症復發的幾率。其中，Privo的核心產品PRV111和PRV211是效力強勁的局部區域抗癌療法。
在Privo進行的口腔和嘴唇鱗狀細胞癌I / II期安全性和有效性研究中，PRV111表現出令人矚目的效果，實現了所有主要和次要終點目標，包括能夠在一周內將腫瘤體積減小70%以上。基於該療法的安全性和有效性，Privo正準備利用PRV111和PRV211開展兩項不同的全球III期研究。一項研究針對舌癌，另一項則針對高危口腔異常增生。Privo計劃在2021年底之前啟動上述兩項研究。

由於70%至85%的患者對免疫療法鮮有反應，除了單獨使用的標準療法外， Privo還計劃將其產品與免疫療法結合起來，改善免疫療法的效果。

未滿足的醫療需求

Privo的首發治療技術能夠解決以下多種尚未滿足的醫療需求問題。不過，根據主要意見領袖的建議和概念證明，Privo已經開展了數項口腔鱗狀細胞癌或口腔癌研究。
口腔癌是一種未得到充分關注的疾病，經常受醫學界忽視，但其在世界上最常見及最致命的癌症中位列第六，平均每小時就奪走1個美國人的性命。根據美國口腔癌基金會的數據，2020年，約5萬名美國人確診為口腔癌和口咽癌，導致9700人死亡；且由於口腔人乳頭瘤病毒（HPV）的感染率持續上升，口腔癌患病人數在各類人群中均在增加。根據美國國家癌症研究所的「癌症監測、流行病學和結果數據庫」（SEER）數據庫，局部或區域口腔癌患者佔新增確診病例的81%。口腔癌的標準療法如手術治療或放療會嚴重損害患者說話、咀嚼和吞咽的能力。由此帶來的疤痕、嚴重不適、生活質量下降和社會孤立使口腔癌患者群體的自殺率居所有癌症之首。儘管近年來醫學影像、外科手術、放射治療和全身治療均取得進展，但口腔癌患者總生存率在過去十年僅提高了5%。
總體來說，Privo的首發產品可以滿足腫瘤學領域部分尚未得到滿足的需求。

PRV111局部系統：
防止原位癌/高危異常增生的惡化：PRV111或能防止可及的高危病變惡化成侵襲性癌症，還能避免毀容手術的發生或減少手術需要，而手術會破壞口腔的形態和功能。
案例包括高危口腔和宮頸異常增生。

治療侵襲性局部區域可及腫瘤：黏膜及皮膚腫瘤等癌症可採用PRV111局部治療。PRV111局部系統可用於新輔助治療，進而減少復發和動毀容手術的幾率。

PRV211術中化療及免疫療法：

切除後腫瘤病灶殘留癌細胞清除：該治療方法幾乎適用於所有實體瘤手術，可降低微轉移和復發的可能性。

減少輔助治療的需要：目前是在手術康復後進行輔助治療，如放療和化療。這些療法有嚴重的副作用。

優勢

目前，PRV111系統可局部用於黏膜癌，治療原發性腫瘤和局部區域淋巴結，能在術前或術後應用，並與標準護理治療相結合，增強其療效，減少副作用——治療仍然停留在腫瘤原發病灶和淋巴結引流區域，不會引起全身毒性反應。PRV111能夠快速殺死癌細胞，縮小腫瘤體積，並在避免全身給藥的同時引發強力的先天免疫反應（圖1清晰顯示了人類腫瘤對PRV111局部系統的反應）。
PRV111在腫瘤部位展示了「雙擊」效應，既能殺死腫瘤細胞，又能激活像CD3陽性T淋巴細胞、CD4陽性T淋巴細胞和CD8陽性T淋巴細胞這樣的免疫細胞，而在之前的研究中，這些免疫細胞與患者總生存率的提高有關。這形成了長期治療的持久性，有效地使「冷」腫瘤變「熱」。

有了PRV111技術，黏膜癌患者無需再動手術或者可以減小手術範圍，進而保留器官形態和功能，提高生活質量。例如，口腔癌手術會給患者留下持久的面部畸形，影響他們說話和咀嚼的能力。肛門癌或結直腸癌患者經常在重創手術後留下結腸造瘺袋。PRV111最終的目標是通過化療及免疫療法降低癌症復發和手術毀容的概率。

PRV211術中療法針對的是腫瘤病灶和切除後淋巴結引流區域殘留的癌細胞，旨在把微轉移傳播和腫瘤復發的風險降到最低，並和PRV111一樣引發免疫反應。PRV211可用於各類實體瘤手術，如頭頸部腫瘤、胃部腫瘤和脾臟腫瘤（圖2）。最近的研究結果表明，切除後直接進行輔助化療可以減少復發和微轉移擴散的可能性，凸顯了PRV211的治療潛力。此外，這可以減少對有嚴重毒性的輔助化療和放療的需要。

PRV211療法可在腫瘤切除後立即進行，在殘留的癌細胞利用傷口癒合過程進一步增殖之前將其清除。研究表明，由於傷口癒合和轉移路徑的相似性，殘留惡性細胞可在傷口癒合期間增殖和轉移。切除原發性腫瘤引起的手術創傷激活了傷口癒合路徑，殘留的癌細胞可進入血液中。這些路徑在術後立即處於激活狀態，殘留癌細胞在原發性腫瘤切除後的24-72小時內達到增殖高峰。考慮到劑量限制性毒性，輔助治療通常以交錯的方式進行。這期間的延遲可能會促進轉移性癌細胞的擴散，從而降低了治療的後續效果。

產品概況與開發計劃

效力：PRV111和PRV211對腫瘤和局部區域淋巴結的治療濃度可達到全身給藥濃度的100倍。

作用持續時間：用藥後藥物可在組織中停留長達30天。目前的數據表明，接受PRV111治療的患者在治療後12個月呈現無病狀態。PRV111的治療時間約為1周。

概念證明：PRV111的有效性和安全性已在治療口腔癌患者的I/II期試驗中進行了評估。在有反應的受試者中，總有效率為87%，腫瘤體積減小幅度超過70%。藥物代謝動力學分析顯示，藥物濃度停留在腫瘤局部（比全身治療高350倍）和局部區域淋巴結（比全身治療高110倍），且未進入體循環（比全身治療低700倍）。

安全性和耐受性：未觀察到全身性毒性、嚴重不良事件或劑量限制性毒性。

知識產權：該技術目前持有3項美國及歐洲專利，另有5項專利正處於申請階段（2037-2038年到期）。

臨床開發計劃：在將PRV111用於所有黏膜癌之前，Privo計劃率先利用該技術治療早期口腔癌，並計劃研究在免疫療法中增加PRV111是否能改善目前文獻中提到的治療反應率低這一常見問題。此外，Privo也計劃首先將PRV211用於治療早期口腔癌，隨後再應用於所有實體瘤。

PRV111已準備就緒，可隨時開展口腔鱗狀細胞癌和高危口腔異常增生兩項不同的全球III期臨床試驗。在進一步研究所有實體瘤之前，Privo將探索PRV211和PRV111在口腔鱗狀細胞癌中的作用。該公司計劃在2021年底之前啟動上述兩項全球III期臨床試驗，目前正為此籌集資金。

圖1：PRV111治療後口腔腫瘤體積縮小