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目前的「不老葯」,除了梅奧診所的一系列衰老細胞清除劑外,最火熱的恐怕就是各種NAD+的補充劑了。比如号称可以逆齡抗衰老,提升NAD+水平的TRU NIAGEN樂加欣。

不過這東西亂吃也是可能出事的。在2019年,美國Wistar研究所的Timothy Nacarelli和Rugang Zhang等研究發現,NAD+代謝控制了衰老細胞的促炎分泌,補充NAD+有可能會促進衰老細胞分泌炎性因子,刺激腫瘤細胞生長。相關研究發表在Nature Cell Biology上[1]。

NAD+全稱煙酰胺腺嘌呤二核苷酸,是人體內一種重要的輔酶,也是跟衰老關係密切的一種物質。在衰老的小鼠和秀麗隱桿線蟲中,NAD+的水平都下降了[2],人體試驗中也有類似發現[3]。這也讓科學家們想到,或許補充NAD+是一種對抗衰老的有效方法。

確實,在酵母、線蟲、果蠅和小鼠的試驗中,補充NAD+前體物質煙酰胺單核苷酸(NMN)或煙酰胺核糖(NR),延緩了這些試驗動物的衰老,延長了它們的壽命[4-7]。相關的人體試驗也在進行中[8]。

這些動物試驗的結果,讓各種NAD+補充劑紛紛打着抗衰老的旗號,以保健品或營養補充劑的名義進入了市場。但相關的臨床研究,卻只有一些小規模、短期的安全性證據[9]。而且,腫瘤組織中,NAD+的生物合成也經常會上調[10],這又讓補充NAD+蒙上了一層致癌的疑雲

細胞衰老這個機制,本身就有防癌的意義[11]。當細胞在不斷的複製分裂後,染色體兩端的端粒不斷縮短,直到不能再保護染色體時,就會失去增殖分裂能力,進入衰老的狀態,被稱為複製衰老(RS)[12]。這一方面避免了細胞的無限增殖,另一方面也規避了失去端粒保護的DNA在複製中產生大量突變。

此外,一些癌基因的激活,也會導致細胞衰老(被稱為癌基因誘導的衰老,OIS),避免其進一步發展成惡性腫瘤[13]。

不過,人體中這個衰老防癌的機制也不是十分完善。衰老的細胞雖說自己一般不能癌變了(有少數衰老了的細胞能「渡劫」成功),卻還會分泌各種炎性細胞因子、生長因子和蛋白酶,促進癌症發展,被稱為衰老相關分泌表型(SASP)[14]。

在細胞衰老的過程中,一種叫做HMGA的蛋白起了關鍵作用[15],不過在腫瘤中,HMGA也經常高表達,還跟預後不良有關[16]。或許,HMGA就是調控SASP的關鍵。研究人員對其中的機制進行了研究。

HMGA是一種DNA結合蛋白,可增強它所結合的基因的表達。研究人員通過激活癌基因Ras誘導了細胞衰老,然後對HMGA所結合DNA片段進行測序。研究人員發現,在細胞衰老的過程中,HMGA的靶基因是煙酰胺磷酸核糖轉移酶(NAMPT)。在OIS細胞中,研究人員也確實發現了NAMPT的表達上調。而這個NAMPT,正是人體中,NAD+補救合成的一個關鍵限速酶。

而且,研究人員發現,衰老細胞中,NAMPT的上調,與各種促炎因子表達的上調是同步的。而敲降或抑制NAMPT,都可以抑制促炎SASP。正是NAMPT促進了衰老細胞分泌各種炎性因子!

NAD+相关的代谢途径

NAD+相關的代謝途徑

考慮到NAMPT在NAD+補救合成中的作用,研究人員猜測,NAMPT是通過提高衰老細胞中的NAD+水平,來促進SASP的。

研究人員發現,在OIS細胞中,NAD+/NADH比值和NAD+水平都升高了,但如果抑制了NAMPT,它們又都會減低。而向培養基中添加NAD+前體物質NMN,則可以恢復抑制NAMPT引起的NAD+/NADH比值和NAD+水平降低,解除對SASP的抑制。

為進一步驗證衰老細胞、NAD+代謝和腫瘤之間的關係,研究人員把OIS細胞和癌細胞放在一起進行了共培養。OIS細胞的存在大大刺激了癌細胞的生長,而這種生長刺激作用,可以通過抑制NAMPT而抑制。

而在自發性胰腺癌小鼠模型中,補充NMN也導致了胰腺中炎性因子和免疫細胞浸潤增加,正常腺泡麵積減少,癌前病變和惡性病變增加。

補充NMN增強了胰腺中的炎性環境,促進了胰腺癌的發展!

補充NMN降低了正常腺泡的面積,FK866是NAMPT的抑制劑

論文通訊作者Rugang Zhang表示:「我們的數據顯示,NAD+水平影響衰老細胞的分泌活動,可能會促進腫瘤的進展。有充分的證據表明,細胞NAD+濃度在衰老過程中下降,NAD+補充劑可能能預防衰老和年齡相關疾病。我們的研究結果可能對這一研究領域產生深遠影響。

想要補充NAD+抗衰老,還是等相關臨床研究的結果出來,確定好補充劑量再說吧。要是真吃出了癌症,可就是得不償失了。

參考文獻:

1. NACARELLI T, LAU L, FUKUMOTO T, et al. NAD+ metabolism governs the proinflammatory senescence-associated secretome[J]. Nature Cell Biology, 2019: 1.

2. Mouchiroud L, Houtkooper R H, Moullan N, et al. The NAD+/sirtuin pathway modulates longevity through activation of mitochondrial UPR and FOXO signaling[J]. Cell, 2013, 154(2): 430-441.

3. Zhu X H, Lu M, Lee B Y, et al. In vivo NAD assay reveals the intracellular NAD contents and redox state in healthy human brain and their age dependences[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015, 112(9): 2876-2881.

4. Belenky P, Racette F G, Bogan K L, et al. Nicotinamide riboside promotes Sir2 silencing and extends lifespan via Nrk and Urh1/Pnp1/Meu1 pathways to NAD+[J]. Cell, 2007, 129(3): 473-484.

5. Fang E F, Kassahun H, Croteau D L, et al. NAD+ replenishment improves lifespan and healthspan in ataxia telangiectasia models via mitophagy and DNA repair[J]. Cell metabolism, 2016, 24(4): 566-581.

6. Balan V, Miller G S, Kaplun L, et al. Life span extension and neuronal cell protection by Drosophila nicotinamidase[J]. Journal of Biological Chemistry, 2008, 283(41): 27810-27819.

7. Yoshino J, Mills K F, Yoon M J, et al. Nicotinamide mononucleotide, a key NAD+ intermediate, treats the pathophysiology of diet-and age-induced diabetes in mice[J]. Cell metabolism, 2011, 14(4): 528-536.

8. Tsubota K. The first human clinical study for NMN has started in Japan[J]. 2016.

9. MARTENS C R, DENMAN B A, MAZZO M R, et al. Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD(+) in healthy middle-aged and older adults[J]. Nat Commun, 2018, 9(1): 1286.

10. Garten A, Schuster S, Penke M, et al. Physiological and pathophysiological roles of NAMPT and NAD metabolism[J]. Nature Reviews Endocrinology, 2015, 11(9): 535.

11. Sager R. Senescence as a mode of tumor suppression[J]. Environmental health perspectives, 1991, 93: 59-62.

12. Hayflick L, Moorhead P S. The serial cultivation of human diploid cell strains[J]. Experimental cell research, 1961, 25(3): 585-621.

13. Campisi J. Aging, cellular senescence, and cancer[J]. Annual review of physiology, 2013, 75: 685-705.

14. Coppé J P, Patil C K, Rodier F, et al. Senescence-associated secretory phenotypes reveal cell-nonautonomous functions of oncogenic RAS and the p53 tumor suppressor[J]. PLoS biology, 2008, 6(12): e301.

15. Narita M, Narita M, Krizhanovsky V, et al. A novel role for high-mobility group a proteins in cellular senescence and heterochromatin formation[J]. Cell, 2006, 126(3): 503-514.

16. Sumter T F, Xian L, Huso T, et al. The high mobility group A1 (HMGA1) transcriptome in cancer and development[J]. Current molecular medicine, 2016, 16(4): 353-393.