目前，免疫治療及靶向治療已廣泛應用於肺癌治療之中。然而，由於肺癌的異質性、代謝重編程的發生以及免疫抑制性微環境的形成，大多數病人仍不能從靶向治療及免疫治療中獲益，早期預防仍是肺癌防治的關鍵手段[2]。
眾所周知，香煙煙霧中的尼古丁、苯並芘等多種物質均可導致肺癌，此外，香煙煙霧中還含有大量的超細顆粒，同樣的，廚房中的油煙以及一些焚燒作業所產生的煙霧中也含有大量的超細顆粒，這些超細顆粒可沉積在呼吸道的任何部位，尤其是呼吸性細支氣管及肺泡，從而影響肺部的功能。但超細顆粒的吸入與肺癌發生及發展的相關性目前尚未闡明，對此進行深入研究將有助於肺癌綜合防治策略的研發。
近日，由美國貝勒醫學院炎性疾病轉化研究中心的Farrah Kheradmand教授帶領的研究團隊在SCIENCE ADVANCES期刊上發表了重要研究成果[3]。
該團隊發現，15-75nm的納米級別炭黑顆粒的長期吸入可導致肺巨噬細胞線粒體的損傷和代謝重編程的發生，進而導致乳酸分泌增加以及免疫抑制性微環境形成，促進肺癌的發生及轉移。
該研究證實，在其他致癌因素作用下，煙草不完全燃燒產生的納米炭黑顆粒可促進肺癌的發生及轉移，除了對肺癌治療新策略的開發，減少暴露無疑是關鍵的防治手段。
超細顆粒的長期吸入與死亡密切相關。香煙煙霧以及環境中的一些煙霧中均含有大量納米級別的炭黑顆粒，這些納米炭黑顆粒的長期吸入可導致肺部促炎細胞因子分泌增加，這些促炎因子可進一步導致肺氣腫的發生[4]；同時，納米炭黑顆粒亦可使肺內的活性氧（ROS）增加進而導致肺部損傷[5]。
常見的抗氧化藥物及抗炎藥物可在一定程度上減小納米炭黑顆粒對肺部的損害，但吸入的納米炭黑顆粒並不會被清除，其可被巨噬細胞吞噬並長期存在於肺組織內[6]，然而其與肺癌發生及轉移的關係目前尚未闡明。
為明確納米炭黑顆粒與肺癌發生及轉移的關係，研究人員對兩種不同基因型的肺癌模式鼠進行納米炭黑顆粒干預。研究結果表明，與對照組相比，納米炭黑顆粒的吸入可以加速小鼠肺癌的發生及轉移，並且這種加速作用與肺癌亞型無關。
納米炭黑顆粒干預下肺癌的發生及轉移情況
代謝重編程作為腫瘤的核心特徵之一，可為腫瘤的發生及轉移提供充足的能量以及必需大分子原料。為了探究納米炭黑顆粒干預對腫瘤代謝的影響，研究人員對納米炭黑顆粒干預後的肺癌模式鼠的肺組織進行了空間代謝組學分析，結果表明，在納米炭黑顆粒的干預下，肺組織中乳酸水平明顯上升，同時乳酸代謝關鍵酶Ldha的表達水平也呈升高趨勢；進一步研究表明肺組織中分泌增加的乳酸主要來源於肺巨噬細胞。
研究人員發現，納米炭黑顆粒的干預可激活缺氧誘導因子1α（HIF1α）通路，進而導致肺巨噬細胞乳酸合成的增加以及免疫抑制性微環境的形成。此外，線粒體作為氧化磷酸化的關鍵細胞器，其對細胞內活性氧較為敏感，研究人員還發現納米炭黑顆粒可進入到肺巨噬細胞的線粒體內從而損傷線粒體功能。
納米炭黑顆粒干預下巨噬細胞中Hif1α敲除對免疫抑制性細胞的影響
最後，通過對納米炭黑顆粒干預肺癌小鼠腫瘤組織的流式分析顯示，研究人員發現納米炭黑顆粒可導緻小鼠髓系腫瘤浸潤細胞PD-L1、PD-L2、CD206表達水平的進一步升高，導致免疫抑制性腫瘤微環境的形成。
同時，研究人員提取了接受納米炭黑顆粒干預的肺癌模式小鼠的肺巨噬細胞，並將其異體移植至未接受納米炭黑顆粒干預的肺癌模式小鼠體內，發現接受異體移植的小鼠肺癌的發生率及轉移率均明顯提高，並且CD4 +及CD8 +的T細胞PD-1的表達量也明顯升高，這就證實納米炭黑顆粒確實可通過肺巨噬細胞發揮促癌作用，促進肺癌的發生及轉移。
肺巨噬細胞異體移植肺癌模式小鼠肺癌的發生率、轉移率及肺組織中PD-1的表達情況
總的來說，該研究通過兩種具有不同基因突變的肺癌模式小鼠，證實了納米炭黑對肺癌發生及轉移具有促進作用。納米炭黑顆粒干預後可導致肺巨噬細胞線粒體的損傷，並可通過HIF1α通路導致肺巨噬細胞乳酸分泌增加，同時還可使PD-1、PD-L1、PD-L2、CD206等免疫抑制性標誌物表達升高，促進肺癌的發生及轉移。
納米炭黑顆粒的吸入暴露可使肺巨噬細胞發生代謝重編程，進而形成免疫抑制性腫瘤微環境，加速肺癌的進展。由此可見，吸煙百害無一利，減少對香煙煙霧的暴露對肺癌防治至關重要。
參考文獻：
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6. Romieu I, Castro-Giner F, Kunzli N, Sunyer J. Air pollution, oxidative stress and dietary supplementation: a review. Eur Respir J. 2008;31(1):179-197. doi:10.1183/09031936.00128106.
