癌症如何擴散（轉移）

轉移的介紹

大部分（大約90%）與癌症有關死亡都是由原發腫瘤細胞轉移到遠離初始位置的部位導致的。轉移是指癌症細胞擴散到整個機體的過程

細胞要擴散到整個機體，必須首先越過或繞過鄰近細胞。它們通過重構細胞骨架（cytoskeleton）；以及通過細胞質膜（plasma membrane）表面的蛋白質（proteins），附著於其它細胞和細胞外基質（extracellular matrix）。細胞能通過向前延伸一部分細胞，並讓後部分跟著而前移動來向前遷移。細胞就這樣向前爬行直到撞上它不能繞過的障礙。這個障礙通常是組織外圍繞的一層厚厚的蛋白質和糖蛋白（glycoproteins），稱為基底層（basal lamina）或基底膜（basement membrane）。為了穿過這層基底膜，癌症細胞必須分泌一種消化酶（digestive enzymes）的混合物，將基底膜中的蛋白質降解，以便穿過這層膜。

由癌症細胞分泌的酶含有一組叫做間質金屬蛋白酶（MMP –  matrix metalloproteases）。這些酶充當“分子剪刀”將那些阻擋轉移中的癌症細胞移動的蛋白質剪斷。一旦穿過基底膜，癌症細胞便可以多種方式在全身轉移。比如它們可以從血管內皮細胞間擠過而進入血流。

一旦進入血流，這些細胞在循環系統中飄浮，直到找到一個合適的駐紮場所，然後它們重新進入組織。它們在新的部位開始生長增殖，形成新的腫瘤。

轉移形成是一個非常低效的過程，但是導致大多數與癌症相關的死亡。這是因為每天離開腫瘤的細胞可高達數百萬。即使只有一小部分離開腫瘤的細胞能夠存活下來形成新的腫瘤，大量的嘗試意味著在癌症細胞在遠處的生長很有可能在某一時刻發生。

轉移中的癌症細胞可能由於很多原因死亡，這些原因包括：

• 細胞通常和相鄰細胞和周圍的蛋白質網絡緊密連接。從其他細胞的表面脫離可導致細胞死亡（稱為失巢凋亡 anoikis）。
• 與通常存在於淋巴系統或血液系統中的細胞相比，癌細胞通常顯得相當大。當它們穿過血管時，他們可能會受損傷或被卡住，從而導致細胞死亡。
• 癌細胞可能被免疫系統的細胞識別並摧毀。

此外，即使癌症細胞沒有死，它也不一定會形成腫瘤，了解這一點是很重要的。細胞可能在遠離原始腫瘤的位置的地方生存，但不進行複制繁殖，所以不足以引起任何問題。

埃默里大學Winship癌症研究所（Emory Winship Cancer Institute）的研究員Adam Marcus在視頻中介紹了他關於癌症轉移的研究。視頻裡包含了真實的癌症細胞移動的視頻片段。

轉移灶的形成

細胞簇形成
轉移性的腫瘤細胞必須在新器官中成功“建立業務”以形成繼發性腫瘤，該過程稱為細胞簇形成。轉移細胞必須在惡劣的新環境中創造出允許其生長和存活的有利的環境。這似乎是決定轉移成功或失敗步驟。在轉移性黑素瘤的實驗模型中，超過80％的注射的癌細胞在循環中存活並轉移到肝臟。其中，只有1/40的細胞在3天內形成了微小轉移，並且只有1/100的細胞在10天內形成了轉移灶。創建友好的環境似乎是一個困難的過程，它限制了轉移細胞形成繼發性腫瘤的能力。1

細胞簇形成的阻礙
為什麼細胞簇形成是一個低效的步驟？新器官的周邊組織（基質）與原始位點的周邊組織非常不同，並且在大多數情況下不利於腫瘤細胞存活。如果轉移的細胞不能將新的基質改變為更友好的環境，則其不會成功地定殖於新地點（例如，促進血管生成），並且繼發性腫瘤將不能形成。2在這些情況下，腫瘤細胞被認為是休眠的：它們沒有死亡，但是它們也不能生長。活的更多的突變的通常使這些休眠的微轉移體克服他們在新組織中面臨的困難並成功地定殖，形成真正的轉移性腫瘤。3

轉移的途徑

原生腫瘤由三種主要方式轉移到遠處的器官：

1. 通過通過循環（血液）系統
2. 通過淋巴系統
3. 通過體壁進入腹腔和胸腔（種植性轉移）

循環系統是擴散到遠端器官的主要途徑，而淋巴管提供了到局部淋巴結的途徑，在這之後轉移一般通過血液進行。4 雖然循環系統看似是最常見的途徑，通過淋巴或血液血源擴散取決於原發性腫瘤的起源和位置。5例如，骨和軟組織腫瘤（肉瘤）主要通過血液擴散，而黑素瘤，乳腺，肺和胃腸腫瘤則通過淋巴系統擴散。6體腔轉移是相當不常見，似乎只限於間皮瘤和卵巢癌。7

為了使腫瘤細胞進入淋巴管或血管，腫瘤需要促進血管生長到腫瘤內部和周圍。血管的生長被稱為血管生成，淋巴管的生長是淋巴管生成。

了解更多關於血管生成的信息

淋巴系統
淋巴系統在控制體液在身體中流動中起重要作用。具體來說，淋巴系統控制了淋巴液（lymph）的流動，淋巴液是一種含有氧，蛋白質，糖（葡萄糖）和淋巴細胞（lymphocyte，cyte=細胞）的無色液體。人們更為熟知的循環系統與淋巴系統之間存在一些相似性和差異性。

小淋巴管合併成較大的淋巴管，這些大淋巴管最終匯入淋巴結。淋巴結是腎豆形的組織，以葡萄簇狀分部在身體許多部位中。淋巴結是免疫系統激活和免疫細胞增殖（生長）的部位。淋巴液通過這個巨大的網絡在全身流動，很像血液供應。癌細胞是否進入淋巴系統，特別是淋巴結，可以被用於檢測癌症是否轉移。我們在診斷與檢測章節更詳細地討論癌症的分期。

解剖模型
在轉移的解剖模型中，繼發性腫瘤發生在原發性腫瘤傳播期間第一個遇到的器官中。這種情況似乎發生在區域轉移中，其中腫瘤細胞通過血液或淋巴循環進入附近的組織或淋巴結。8例如，肝轉移主要發生在結腸直腸癌患者中。在這種情況下，肝臟的毛細血管床是腫瘤細胞離開結腸後首先遇到的，並且肝臟似乎為這些繼發性腫瘤的生長提供了合適的環境。1然而，向遠處器官的轉移是通過另一種方式發生的（參見下一部分）。

種子與土壤假說
早期癌症研究者註意到某些癌症轉移到同一器官的傾向。1889年，Stephen Paget觀察到乳腺癌患者通常在肝臟中出現繼發性腫瘤。他認為這種情況並不是主要由對肝臟的血液供應造成的，因為接受相同血液供應的其他器官很少發生轉移。於是，他提出了“種子和土壤”假說，某些腫瘤細胞（種子）只能成功地定殖在具有合適的生長環境特定的器官（土壤）上。9

目前對於種子與土壤假說的看法包括了三個重要的概念。

1. 原發性腫瘤及其轉移灶由擁有多樣基因型的腫瘤和宿主細胞組成（關於宿主細胞在癌症中的作用，參見腫瘤微環境部分）
2. 轉移灶選擇在轉移過程的所有階段中成功的細胞。實質上，成功的轉移性細胞必須是一個“十字軍”：在所有事件中都表現良好，而不只是一兩個。
3. 轉移酶通常以“位點特異性”的方式發展。 因為每個器官的微環境（土壤）都是不同的，單個癌細胞可能能夠定殖在一個特定器官。8

在種子和土壤假說的核心想法是成功的轉移取決於腫瘤細胞與目標器官的細胞（基質或腫瘤微環境）的相互作用。 腫瘤細胞不僅必須產生能夠改變基質細胞的因子以便更適與腫瘤的存活和生長，而且癌細胞所處的必須是能夠響應那些信號的環境 。 如果癌細胞發現自己處於不適宜的土壤（即它不能徹底改變基質以滿足其需要），則成功的轉移將是不可能的。4

最近研究基因譜檢測中發現，在轉移到特定器官的腫瘤中有一致特定基因表達。 例如，導致乳腺癌向骨骼轉移的基因不同於導致其轉移到肺的那些基因。實質上，不同組的基因允許腫瘤細胞與目標器官的基質細胞產生特異性的相互作用。 這些發現可能帶來針對腫瘤轉移特性的治療策略。10

轉移如何形成新的腫瘤

轉移的阻礙

在某些情況下，腫瘤細胞侵入外來組織，但不能在其中定殖;實際上，它們處在休眠狀態。是什麼原因導致這些細胞不能成功組建繼發性腫瘤？它們可能不能促進充足的血管生成，或者它們可能不能繁殖，其中任一種都可能是由於腫瘤細胞與其新環境之間缺乏適當的相互作用造成的。這些細胞為了克服在新組織中遇到的困難需要更多的基因突變。3

破解腫瘤及其環境相互作用的機制是非常具有挑戰性的。大量生長因子，細胞因子和其它因子，以及參與這兩個實體之間的交流許多信號傳導途徑使得這個機制難以被理解，並且幾乎任何結果似乎都是可能的。然而，腫瘤微環境的重要性是非常明顯的，並且隨著更多的了解，會有更多的針對腫瘤環境和腫瘤與環境聯繫的治療方案。

了解更多關於癌症與宿主相互作用的信息。

針對轉移的藥物

轉移抑製劑

最近的研究發現了一組通過誘導或抑制轉移，而不影響原發性腫瘤生長的分子。這些被確認的分子稱為轉移抑制因子( Metastatic Suppressors)。這些分子對於轉移的不同階段是關鍵的。它們可以在細胞粘附喪失時抑制細胞死亡，或者增強細胞通過基質遷移的能力。研究人員希望這些分子可以成為抗癌/抗轉移的目標11。

目前大多數抗癌藥物的研究在原代或培養的腫瘤細胞進行。並且每種藥物的功效通過其減少原發性腫瘤的大小或殺死在實驗室中生長細胞的能力來測量。然而，因為轉移抑製劑不影響原發性腫瘤的生長，所以很可能像許多潛在有用的抗轉移藥物那樣被忽略了。開發分析藥物抑制轉移能力的新方法，應能導致更多有用的新類型治療化合物的出現1。

抗血管生成治療

因為轉移依賴於在原發性和繼發性腫瘤中新血管的生長，所以抑制血管生成的藥物可以抑制轉移。目前，抗血管生成藥物與化療/放射的組合是最有效的治療方法。不幸的是，許多腫瘤變得對抗血管生成治療有抗性，因此這通常不是長期的解決方案3。

目前對抑制轉移的研究集中在，理解哪個轉移步驟是最適合治療的。轉移抑制基因的鑑定，已經開闢了許多令人興奮的用於預防和抑制的新潛在目標。

抗血管生成藥物發展的挑戰

找到阻止轉移的潛在藥物是困難的。而在人類中測評這些藥物的有效性可能更困難。大多數臨床試驗，旨在找出藥物是否能殺死癌細胞或防止腫瘤生長。防止轉移的藥物可能不會顯示出任何一種以上的活動。一些研究人員認為，重要的是提出新的臨床試驗，將注意力放在藥物防止癌症擴散的能力上面12。

本章總結：轉移

轉移

• 轉移是癌細胞擴散到體內遠距離位置的過程。
• 與癌症相關的大多數死亡是由於原始腫瘤細胞的轉移。
• 癌細胞的轉移必須分泌消化酶的混合物以降解屏障。
• 癌細胞可以使用循環系統移動到合適的位置。
• 轉移是一個非常低效的過程。大多數癌細胞一旦離開原始腫瘤就死亡。

淋巴轉移

• 癌症可以使用淋巴系統以及循環系統轉移。
• 癌細胞通過淋巴系統進入淋巴結的運動，被用於檢測轉移性疾病和腫瘤分期。

一些癌症可以通過與其他器官直接接觸而傳播，如在腸腔中。轉移性腫瘤經常乾擾受影響器官的功能。