AFCR資助年限：2017年至今
研發新一代癌症主要路徑抑制劑
胡建成博士
新加坡國立癌症中心
概覽
Ras/Raf/MEK/ERK路徑是一系列啟動基因調控因子的蛋白質，在細胞生長、分化和生存中發揮著重要作用。正常細胞對該路徑有著嚴格而精確的控制，由DNA引起的路徑超活性見於超過40%的人類癌症，包括黑色素瘤、甲狀腺乳頭狀腫瘤、漿液性卵巢腫瘤和結腸直腸腫瘤。細胞過度增殖並不會經歷正常的細胞死亡，產生腫瘤。
不幸的是，由於常見和迅速獲得的耐藥性，目前可用的Raf和MEK抑制劑均無法取得成功的治療結果。患者的壽命通常只能延長6個月。
為了更好地瞭解Raf/MEK路徑中發生基因突變的癌症細胞為何對抑制劑有耐藥性，AFCR資助胡建成博士開展了相關研究。通過全面研究這一蛋白質鏈中的各種成分在正常和癌變狀態下的相互作用，可對藥物靶點進行測試，並探索破壞這一路徑的新療法。
研究方法
激活Ras的突變腫瘤能形成Raf和MEK蛋白質及其它未知成份的超級複合物。該複合物能夠降低抑製劑的作用並引發固有抗藥性。胡教授的團隊正在使用尖端基因編輯方法CRISPR來標記這個超級複合物並確定其組成部分。他們將在癌細胞系和腫瘤模型中探索每種組分在耐藥性中的作用。
胡教授利用計算機建模中基於結構的藥物設計方法，開發小分子抑製劑來破壞Raf / MEK超級複合物。最有效的抑製劑將在來自癌症患者的細胞模型中進行測試，能夠最好地模擬人類疾病。其中最具前景的療法將開展進一步研究，成為消除當前Raf和MEK抑制劑導致的獲得性耐藥性的候選方案。
影響
超過半數的癌症都是由超活性Ras/Raf/MEK/ERK訊號引起的。激活Ras的突變癌細胞可抵抗目前可用的抑製劑，導致患者產生獲得性和固有性的耐藥機制。胡教授及其研究團隊在分子生物學、生物化學、細胞生物學和腫瘤病理學方面有著深厚的背景，這項研究將推動下一代抑製劑的開發，打破目前癌症治療中出現的耐藥機制。能夠有效阻斷耐藥性的治療方案可顯著改善癌症患者腫瘤中這種常見訊息傳遞路徑異常的治療效果。
強強聯手開發新一代癌症主要路徑抑制劑
為進一步推動該研究的發展，本基金會攜手胡教授以及由美國癌症研究基金會（NFCR）資助的著名化學家、賓夕法尼亞大學Rhodes-Thompson化學教授阿莫斯·史密斯博士（Amos Smith），建立了堪稱典範的國際合作關係。
由於史密斯教授在複雜分子合成領域的成就，特別是抗癌化合物，他在有機化學領域備受推崇。雙方實驗室的合作可以推動相關研究，完成新一代Raf/MEK抑制劑的開發，並可能帶來造福廣大癌症患者的有效療法，同時解決耐藥性這一主要臨床問題。
在本基金會的資助下，史密斯教授的化學團隊開發的機制已能高效合成胡教授團隊設計的先導候選抑制劑，使大量合成用於下一步生物試驗的化合物成為可能。此外，他們正在設計和合成新的小分子試劑庫，對先導化合物的特定分子部分進行各種修飾，而這些化合物將用於探測癌細胞中目標蛋白的結構。胡教授及其團隊將在癌細胞系、突變的異種移植小鼠模型以及患者來源異種移植模型中測試小分子，進而確定具有最佳療效和最小副作用的化 合物。點擊此處了解該合作項目。
