來源丨 21世紀經濟報導（ID： jjbd21）綜合自科普中央廚房、科技日報、量子位（ID： QbitAI）、知道分子（ID： The-Intellectual）、丁香園、中紀委網站等。
北京時間10月7日下午5點30分，2019年諾貝爾生理學或醫學獎公佈，獲得者有三位，他們分別是來自哈佛醫學院達納-法伯癌症研究所的威廉·凱林（ William G . Kaelin, Jr.），牛津大學和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫（ Peter J. Ratcliffe） 以及美國約翰霍普金斯大學醫學院的格雷格·塞門扎（Gregg L . Semenza），以表彰他們發現了細胞如何感知以及對氧氣供應的適應性。他們將共同分享900萬克朗（約合人民幣650萬元）的獎金。
來源：21世紀經濟報導（ID：jjbd21）綜合自科普中央廚房、科技日報、量子位（ID：QbitAI）、知道分子（ID：The-Intellectual）、丁香園、中紀委網站等
| 獲獎者 |
Gregg L. Semenz(美國約翰霍普金斯大學)
Sir Peter J. Ratcliffe(英國牛津大學)
William G. Kaelin,Jr.(美國哈佛大學)
| 獲獎原因 |
他們發現了細胞如何感知和適應氧氣供應。
瑞典卡羅琳醫學院7日宣布，將2019年諾貝爾生理學或醫學獎授予美國科學家威廉·凱林、格雷格·塞門扎以及英國科學家彼得·拉特克利夫，以表彰他們在“發現細胞如何感知和適應氧氣供應”方面所做出的貢獻。
評獎委員會說，動物需要氧氣才能將食物轉化成有用的能量，人們了解氧氣的基礎性重要作用已有數個世紀，但細胞如何適應氧氣水平變化長期不為人知。
今年的三名獲獎科學家發現了“細胞如何感知和適應不斷變化的氧氣供應”，並確認了“能夠調節基因活性以適應不同氧氣水平的分子機制”。他們開創性的研究成果“揭示了生命中一個最基本的適應性過程的機制”，為我們理解氧氣水平如何影響細胞新陳代謝和生理功能奠定了基礎。
評獎委員會強調，今年的獲獎成果為人類開發出“有望對抗貧血、癌症以及許多其他疾病的新策略鋪平了道路”。
治療癌症從此有了新方案？
我們知道，氧氣對於人類動物的重要性，天天呼吸，卻常不經意間忽略它的存在。幾個世紀前，人類就已經了解氧氣的基本屬性，但對細胞如何適應氧氣變化並不清楚。
動物需要氧氣才能將食物轉化為有用的能量。多年來人們已經了解了氧氣的重要性，但細胞如何適應氧氣水平的變化卻一直不為人知。
小威廉·凱林（William G. Kaelin Jr.），彼得·J·拉特克利夫爵士（Sir Peter J. Ratcliffe）和格雷格·L·塞門扎（Gregg L. Semenza）發現了細胞在氧氣水平不斷變化的情況下的感知和適應機制。並且發現了可以調節基因活性從而應對這一狀況的分子機器。
今年的諾貝爾獎獲得者的開創性發現揭示了生命中最重要的適應過程的機制。他們為我們理解氧水平如何影響細胞代謝和生理功能奠定了基礎。他們的發現也為抗擊貧血、癌症和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。
氧感機制是治療許多疾病的核心，今年的這項發現對人體生理機能具有重要貢獻，並有望對治療貧血、癌症和其他疾病提供新的解決方案。
簡單來說，理解細胞在分子水平上感受氧氣的基本原理，對深入理解腫瘤或是癌症的發生十分重要，另外低氧和許多疾病有關，例如心肌梗死、中風和外周血管疾病等。
人物簡介
| 小威廉·G·凱林
小威廉·G·凱林（William G.Kaelin，Jr.）1957年出生於紐約，在達勒姆杜克大學獲醫學博士學位，在約翰霍普金斯大學和達納-法伯癌症研究所接受內科和腫瘤學專業培訓。他在達納-法伯癌症研究所建立了自己的研究實驗室，並於2002年成為哈佛醫學院的正式教授。自199 8年以來，一直是霍華德·休斯醫學院的研究人員。2010年，凱林成為了美國國家科學院院士。
| 彼得·拉特克利夫爵士
彼得·拉特克利夫爵士（Sir Peter J. Ratcliffe）於1954年出生於英國蘭開夏郡。他在劍橋大學的岡維爾大學和凱斯學院學習醫學，並在牛津大學進行了腎髒病學專業培訓。他在牛津大學成立了一個獨立的研究小組，並於1996年成為正式教授。他是倫敦弗朗西斯·克里克研究所的臨床研究主任，牛津大學的目標發現研究所（Target Discovery Institute）所長和路德維希癌症研究所成員。
2014年還因提供臨床醫學服務而獲得英國年度榮譽騎士勳章。
彼得·約翰·拉特克利夫爵士並先後累計獲18個重要國際和行業獎項。
| 格雷格·L·賽門扎
格雷格·L·賽門扎（Gregg L. Semenza）1956年出生於紐約。哈佛大學生物學學士，198 4年獲賓夕法尼亞大學費城醫學院醫學博士學位，在杜克大學接受兒科專家培訓。他在約翰·霍普金斯大學（Johns Hopkins University）進行了博士後培訓，並在那裡建立了一個獨立研究小組，於199 9年成為約翰·霍普金斯大學的正式教授，自2003年以來擔任約翰·霍普金斯細胞工程研究所血管研究計劃的主任。主攻方向是兒科、放射腫瘤學、生物化學、醫學和腫瘤學。2008年，塞門紮成為了美國國家科學院院士。
塞門扎因HIF-1蛋白的發現而聞名，他的Google Scholar引用數接近14萬。
拉特克利夫的重要發現在於找到了氧氣感應和信號通路中的關鍵轉錄因子，低氧誘導因子（HIF）之間的聯繫，為整個氧感應機制研究領域奠定了基礎。此外，他的研究探究了細胞感應低氧濃度的分子機制。低氧是導致人類患病的一類重要因素，包括癌症、心髒病、中風和血管疾病。
凱林的研究探索了為什麼抑癌基因出現突變後將會導致癌症。他的研究發現被稱作VHL的抑癌基因能夠調節身體對氧濃度的反應VHL能夠改變下游蛋白的表達量，來調控身體產生紅細胞、生產新的血管來應對低氧濃度。Kaelin還發現低氧誘導因子（HIF）是控制這一系列過程的關鍵蛋白，HIF對氧濃度高度敏感。凱林教授一直致力於缺氧對腫瘤的影響，他在視網膜母細胞瘤、von Hippel-Lindau（VHL）和P53腫瘤抑制因子方面的研究提示糾正單個基因缺陷可產生一定的治療效果。其中對VHL蛋白的研究在VEGF抑製劑成功治療腎癌方面功不可沒。其研究組還證實在乳腺癌中谷氨酸旁分泌誘導HIF促進了癌變，這一研究成果公佈在Cell雜誌上。這些研究在一些前沿創新性醫療手段中有很大的啟發意義，也有望為致死性的疾病帶來新思路。
塞門扎教授主要研究低氧條件在癌症、肺病和心髒病中的作用。自在上世紀90年代發現HIF-1α以來，西門扎及其研究小組一直從事HIF-1α研究，在不同類型的細胞中精確尋找被這一活化蛋白促進或抑制的大量基因。
值得一提的是，這三位科學家曾共同獲2016年拉斯克基礎醫學獎。
他們具體因何獲獎？
幾個世紀以來，人們已經了解了氧的基本重要性，但細胞如何適應氧水平的變化一直是未知的。今年的諾貝爾獎獲獎作品揭示了細胞適應氧氣供應變化的分子機制。
今年諾貝爾獎獲得者的開創性發現，解釋了生命中最重要的適應過程的機制。他們為我們了解氧水平如何影響細胞代謝和生理功能奠定了基礎。他們的發現也為抗擊貧血、癌症和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。
該發現背後的具體原理，諾獎官網也發出了新聞稿，中文版翻譯如下（以下翻譯版來自微信號“量子位”（諾獎官網原文請點擊這裡）：
| 找到調控基因
眾所周知，包括人類在內，絕大多數的動物離不開氧氣。但我們對於氧氣的需求，卻又必須達到一個微妙的平衡。
缺乏氧氣，我們會窒息而死；氧氣過多，我們又會中毒。
為此，生物也演化出了諸多精妙的機制，來控制氧氣的平衡。譬如對於深埋於組織深處的細胞來說，紅細胞能為它們送上氧氣。
而一旦氧氣含量過低，機體就會促進紅細胞的生成，保持氧氣的濃度在合理的範圍內。
在上世紀90年代，Ratcliffe教授和Semenza教授想要理解這一現象背後的機制。
他們發現，一段特殊的DNA序列看似和缺氧引起的基因激活有關。如果把這段DNA序列安插在其他基因附近，那麼在低氧的環境下，這些基因也能被誘導激活。
也就是說，這段DNA序列其實起到了低氧環境下的調控作用。後續研究也表明，一旦這段序列出現突變，生物體就對低氧環境無所適從。
後續研究發現，這段序列在細胞內調控了一種叫做HIF-1的蛋白質，而這種蛋白由HIF-1α與HIF-1β組合而成。
在缺氧的環境下，HIF-1能夠結合併激活許多哺乳動物細胞內的特定基因。有趣的是，這些基因都不負責生產促紅細胞生成素。這些結果表明，缺氧引起的紅細胞生成，背後有著更為複雜的原因。
而在人們後續闡明的調控通路中，HIF-1扮演了核心的地位，調控了包括VEGF（能促進血管生成）的諸多關鍵基因。
| 降解HIF-1蛋白
作為一種關鍵的調控蛋白，在缺氧環境下，HIF-1會啟動基因表達。而在富氧環境中，這一蛋白又會被降解。這背後有著怎樣的機制呢？誰也沒有想到，答案竟然藏在一個看似完全無關的方向上。
讓我們把話題轉向Kaelin教授。當時他正在研究一種叫做希佩爾-林道綜合徵（VHL disease）的癌症綜合徵。他發現在典型的VHL腫瘤裡，經常會有異常形成的新生血管。
此外，他也發現了較多的VEGF與促紅細胞生成素。因此他自然而然地想到，缺氧通路是否在這種疾病裡有著某種作用。
1996年，對於患者細胞的分析表明，一些原本應當在富氧環境下消失的基因，卻意外地有著大量表達。而添加具有正常功能的VHL蛋白，則能逆轉這一現象。
進一步的研究表明，VHL蛋白的特殊能力，來源於與之結合的一些特定蛋白，這包括了某種泛素連接酶。在這種酶的作用下，不被細胞所需要的蛋白會被打上“丟棄”的標記，並被送往蛋白酶體中降解。
有趣的是，人們馬上發現在富氧環境下，HIF-1的組成部分HIF-1α，正是通過這一途徑被降解。199 9年，Ratcliffe教授團隊又發現，HIF-1α的降解需要VHL蛋白參與。Kaelin教授也隨之證明，VHL與HIF-1α會直接結合。
再後來，諸多研究人員逐漸還原了整個過程——原來在富氧的環境下，VHL會結合HIF-1α，並指導後者的泛素化降解。
| 精妙的調控
為啥HIF-1α只會在富氧環境下被降解呢？
研究人員對HIF-1α與VHL的結合區域做了進一步的分析，並發現倘若移除一個脯氨酸，就會抑制其泛素化。這正是HIF-1α的調控關鍵！
在富氧環境下，氧原子會和脯氨酸的一個氫原子結合，形成羥基。而這一步反應需要脯氨酰羥化酶的參與。
由於這步反應需要氧原子的參與，我們很容易理解，為何HIF-1α不會在缺氧環境下被降解。
揭示生物氧氣感知通路，不僅在基礎科學上有其價值，還有望帶來創新的療法。比如倘若能通過調控HIF-1通路，促進紅細胞的生成，就有望治療貧血。而乾擾HIF-1的降解，則能促進血管生成，治療循環不良。
另一方面，由於腫瘤的生成離不開新生血管，如果我們能降解HIF-1α或相關蛋白（如HIF-2α），就有望對抗惡性腫瘤。
目前，已有類似的療法進入了早期臨床試驗階段。
總結來說，這三名科學家的發現在基礎研究和臨床應用上，都有著重要價值。
對於生物感知氧氣通路的精妙揭示，更是彰顯了人類在挑戰未知上的智慧。我們再次祝賀這三名科學家。能夠獲得諾貝爾生理學或醫學獎，是對他們所做成就的最佳認可！
氧氣感知工作
生物體感受氧氣濃度的信號識別系統是生命最基本的功能，然而學界對此卻所知甚少。三位科學家闡明了人類和大多數動物細胞在分子水平上感受氧氣含量的基本原理，揭示了其中重要的信號機制，為貧血、心血管疾病、黃斑退行性病變以及腫瘤等多種疾病開闢了新的臨床治療途徑。
氧氣是眾多生化代謝途徑的電子受體，科學界對氧感應和氧穩態調控的研究開始於促紅細胞生成素（erythropoietin, EPO）。當氧氣缺乏時，腎臟分泌EPO刺激骨髓生成新的紅細胞。比如當我們在高海拔地區活動時，由於缺氧，人體的新陳代謝發生變化，開始生長出新的血管，製造新的紅細胞。這幾位科學家們做的正是找出這種身體反應背後的基因表達。他們發現這個反應的“開關”是一種蛋白質，叫做缺氧誘導因子(Hypo xi a-inducible factors, HIF)，但其功能遠不止開關那麼簡單。
20世紀90年代初，Semenza和Ratcliffe開始研究缺氧如何引起EPO的產生。他們發現了一個不僅會隨著氧濃度的改變發生相應的改變，還可以控制EPO的表達水平的轉錄增強因子HIF，如果將其DNA片段插入某基因旁，則該基因會被低氧條件誘導表達。199 5年，Semenza和博士後王光純化了HIF-1，發現其包含兩個蛋白：HIF-1α和HIF-1β，並證實了HIF-1是通過紅細胞和血管新生介導了機體在低氧條件下的適應性反應。
隨後， Semenza 和Ratcliffe 又擴展了低氧誘導表達基因的種類。他們發現，除了EPO， HIF-1 在哺乳動物細胞內可以結合併激活涉及代謝調節、血管新生、胚胎髮育、免疫和腫瘤等過程的眾多其他基因。
此外，他們觀察到當細胞轉變為高氧條件時HIF-1 的數量急劇下降，僅當缺氧時該因子才能能夠激活靶基因。那麼推動HIF-1 破壞的原因是什麼？答案來自一個意想不到的方向。
希佩爾-林道綜合徵（Von Hippel–Lindau disease，VHL綜合徵）是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病。VHL病人由於VHL 蛋白的缺失會以多發性腫瘤為特徵, 涉及腦、骨髓、視網膜、腎臟、腎上腺等多個重要器官，典型的腫瘤由不適當的新血管組成。腫瘤學家William Kaelin 一直試圖弄清楚其病理。然而，就在HIF 被純化的第二年, Kaelin 發現VHL 蛋白可以通過氧依賴的蛋白水解作用負性調HIF-1。Kaelin 和Ratcliffe 隨後的研究又發現了雙加氧酶在VHL 蛋白識別HIF-1 的過程中發揮著重要的作用。
HIF 控制著人體和大多數動物細胞對氧氣變化的複雜又精確的反應，三位科學家一步步揭示了地球生命基石的奧秘。通過調控HIF 通路從而達到治療目的的研究方向正發揮著巨大的潛力，他們的工作正在並將繼續造福人類。
諾貝爾生理學或醫學獎近5年獲獎者
2018年，美國免疫學家詹姆斯•艾利森與日本生物學家本庶佑，憑藉他們發現負性免疫調節治療癌症的療法方面的貢獻”。
2017年，三名美國科學家杰弗裡•霍爾、邁克爾•羅斯巴什和邁克爾•揚，憑藉他們在研究生物鐘運行的分子機制方面的成就獲獎。
2016年，日本科學家大隅良典憑藉在細胞自噬機制研究中取得的成就獲獎。
2015年，中國女藥學家屠呦呦，以及愛爾蘭科學家威廉•坎貝爾和日本科學家大村智，憑藉他們在寄生蟲疾病治療研究方面取得的成就獲獎。
2014年，擁有美國和英國國籍的科學家約翰•奧基夫以及兩位挪威科學家梅-布里特•莫澤和愛德華•莫澤，憑藉他們發現大腦定位系統細胞的研究獲獎。
