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奇點糕想先問個問題:各位讀者們身邊的親戚朋友當中,有多少人是體檢查出了脂肪肝,卻照樣該吃吃該喝喝不運動,壓根不把這事往心裡擱呢?
如果真有這種情況,那將來可能就沒地方買後悔藥了。今天《自然》刊登的一項最新研究就顯示: 如果肝癌患者合併有脂肪肝,那就可能導致免疫治療碰壁,無法給患者帶來生存獲益 !
這項來自德國癌症研究中心的最新研究顯示,在 非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的影響下,肝臟內會積累大量CD8/PD-1雙陽性的異常T細胞 ,如果PD-1/L1抑制劑激活的是 這些T細胞,不僅不能殺傷腫瘤,反而會加劇肝組織的損傷 。
研究團隊對三項大型臨床III期研究,以及兩個驗證隊列的數據進行匯總和分析,也證實 免疫治療對合併非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患者沒有生存獲益 ,這對指導肝癌免疫治療的使用,以及其它一些癌症的治療,都可能有重要意義[1]。
從肝癌病因學的角度來說,乙肝和丙肝兩種病毒性肝炎導致的肝癌佔了近90%,完全由脂肪肝、酒精肝等危險因素導致的肝癌比較少,但隨著脂肪肝的患病率越來越高,脂肪肝與病毒性肝炎“疊加致癌”也相當常見了。
去年國際上給NASH/NAFLD改名了,現在叫代謝相關性脂肪性肝病(MASH/MAFLD)
(圖片來源:美國胃腸病學會)
而脂肪肝對肝癌免疫狀況的影響此前尚不明確,有推測認為脂肪肝相關的慢性炎症,可能會導致肝癌免疫微環境是促炎性的[2],但這還不足以指導免疫治療的使用,所以才有了德國科學家們這次的實驗。
研究團隊首先分析了高脂飲食餵養下,出現NASH和明顯肝組織損傷常規小鼠的免疫細胞,發現CD8/PD-1雙陽性的T細胞數量明顯增多,這些T細胞在基因表達上 有效應T細胞的特點,但表面的PD-1等分子又提示它們處於耗竭狀態 。
T細胞的數量明顯增多,那應該預示著免疫治療有用,但研究團隊用高脂飲食給肝癌模型小鼠誘導NASH/NAFLD,再使用PD-1/L1抑製劑治療,卻發現 小鼠的腫瘤幾乎紋絲不動 ,療效遠遠不如沒有脂肪肝的小鼠!
免疫治療在小鼠身上一般效果驚人,所以紋絲不動才會非常意外
換句話說, 脂肪肝反而成了擋在免疫治療前面的攔路虎 ,因此研究團隊覺得CD8/PD-1雙陽性的T細胞,絕對不只是乾活干累了而已。在定向清除普通小鼠體內的CD8+T細胞後,即使有高脂飲食的誘導,肝損傷和肝癌發生也明顯減少。
進一步的分析顯示, PD-1/L1抑製劑治療後 的脂肪肝+肝癌模型小鼠,雖然 CD8/PD-1雙陽性T細胞的數量明顯增加 ,但這些T細胞被免疫治療激活後,不僅不會起到抗癌作用, 竟然還會直接加劇肝組織損傷、加速肝癌的發生 。
免疫治療本來要抗癌,這下竟然變成促癌了,真是讓人大跌眼鏡。研究團隊還與慕尼黑工業大學的團隊合作,揭示了脂肪肝環境下部分CD8+T細胞損傷肝臟的機制,研究論文同一天也在《自然》刊登[3]。
而本次研究中的這種CD8/PD-1雙陽性T細胞,在患有NASH/NAFLD的人體內同樣是存在的。如果給這些合併脂肪肝的患者使用免疫治療,會不會適得其反呢?
研究團隊對肝癌免疫治療的三項關鍵研究:CheckMate-459、KEYNOTE-240和IMbrave150數據進行了分析,前兩項免疫單藥一線/二線治療研究都沒能成功,只有IMbrave150研究使用阿替利珠單抗+貝伐珠單抗一線聯合治療有明確療效。
分析結果顯示, 治療病因是乙肝或丙肝的肝癌患者時 ,三項研究中 免疫治療都有明確的總生存期(OS)獲益 (HR=0.64),但治療非病毒性肝炎導致的肝癌,也就是 酒精肝或脂肪肝致癌的患者時,免疫治療最多只能和索拉非尼打個平手…
