Author page: Ella Ye

香港上市新規已經生效幾周了，毫無疑問，香港資本市場將迎來生物科技發展的新時代。啟程之際，我們對未來既充滿了信心與期待，也不免對旅程中可能出現的風雨有一些忐忑和緊張。未來的旅程注定不會平坦，我們必須做好充分的思想準備。在此，我想與大家分享我對一些問題的思考。 修改後的香港上市新規第一次向連收入都沒有的生物科技公司敞開了大門，你們為什麼邁出了這麼大膽的一步，而且這個門為何只對生物科技公司開放？ 一般來說，沒有收入的公司都處於高風險的早期發展階段，投資者很難有可靠的標尺來判斷公司發展前景和投資風險，所以我們以前的上市規則不接受沒有營業收入的公司來上市。但是，生物科技公司比較特別，因為它們的產品研發、製造和銷售過程都受到國家醫藥監管當局的嚴格監管，它們每一階段的發展都有清晰明確的監管標準和尺度，這一特點使得生物科技公司可以在資本市場上提供財務指標以外的清晰具體的披露，供投資者來判斷投資風險。 而且，一個服務實體經濟的資本市場，不能光想著怎麼在企業富貴時錦上添花，更應該考慮如何為推動社會進步的行業雪中送炭。生物科技行業的發展關係著人類的命運，作為中國的國際金融中心，香港應該在這一重大科技革命中擔當重任，發揮我們資本市場的優勢，為生物科技行業雪中送炭。 雪中送炭很高尚，但是風險也很大，因為生活在嚴冬中的人更容易凍死。與其它行業相比，生物科技行業有哪些特殊的投資風險？ 首先，生物科技公司的產品研發週期長，一種新藥從研發到最後獲批在市場銷售，短則三四年，長則達十年。 第二，由於生物科技公司的產品事關公眾健康，受到政府嚴格監管，在獲批生產前幾乎不可能有營業收入，因此它們的產品研發需要大量的資金投入。 第三，生物科技公司的產品研發失敗風險高，例如，一些研發中的創新藥物即使通過了一期和二期臨床測試，在三期臨床測試中失敗的也比比皆是。即使通過了所有臨床測試，監管當局也有可能因為其他因素不批准該產品上市。 除了上述上市公司本身的風險之外，投資生物科技板塊可能還面臨兩大市場風險： 一是股價波動風險。生物科技板塊不同於一般的行業，它們上市後的表現容易兩極分化，要麼大喜，要麼大悲，由於新產品的研發成敗與是否通過審批決定著生物科技公司的生死，任何有關產品研發與監管審批進程的信息都容易給股價帶來劇烈波動。 二是內幕交易的風險。由於高度的專業性和信息嚴重不對稱，生物科技板塊內幕交易的風險會明顯高於其他板塊。一方面，有關產品研發的信息對於股價的刺激明顯高於其他行業，內幕交易的潛在回報高；另一方面，生物科技行業的產品審批受到產品安全性和療效、社會需求、醫改政策、監管取向等多重因素的影響，並非所有信息都是透明的，由於公開信息比較有限，產品獲批的可預見性非常低，內幕交易的空間顯著高於其他行業。 由於生物科技行業的這些特徵，國際市場上涉足生物科技公司的投資者多是擁有較高分析能力和抗風險能力的機構投資者，散戶鮮有參與。 既然風險這麼高，你們為什麼不把上市門檻定高，把風險高的公司都擋在門外？ 我們沒有按照這個邏輯來思考。最高的門檻就是把門關起來，或者根本不開門。既然已經決定打開門，就必須努力在發展和審慎之間尋求合理的平衡。門檻主要設定在最小市值和臨床測試進度方面：如果門檻設的太低，可能會把過高風險的公司放進來，不利於市場的長期健康發展；如果門檻設的太高，又無法滿足生物科技行業的合理融資需求，而且可能把很多急需資金的好公司擋在門外，讓投資者錯失良機。 我們在設定上市規則時特別諮詢了很多業內專家的意見，盡量在控制風險和豐富投融資機遇之間尋找合理平衡點。我們最終選擇設定了15億港元市值和已通過一期臨床測試、即將進入二期臨床測試這兩大主要上市門檻，並根據行業特點為此類上市公司設定了特殊的訊息披露要求，以幫助投資者判斷投資風險。 如果門檻不是很高的話，交易所是不是應該嚴格把關，只放好公司進來，把濫竽充數的公司擋在門外？ 交易所的確會嚴格把關，但把關的焦點是在訊息披露上，而不是實質性前端審查。上市門檻是客觀標準，公司一旦達標，交易所就不能通過任意改變門檻或用其他主觀判斷來對個案公司進行取捨審查，只能嚴格要求公司詳盡準確披露所有投資者應該知道的信息。 必須指出的是，作為市場的營運者和監管者，我們永遠不可能比市場更聰明，無論監管者怎麼用心審核，都沒有辦法將所有的壞公司擋在市場之外，更不可能為投資者做出決策。 如果交易所沒有市場聰明，那交易所組織的生物科技諮詢小組是行業的專家，他們是不是有火眼金睛能夠幫投資者把關呢？ 答案是否定的，生物科技諮詢小組不是法定機構，只是聯交所和香港證監會的顧問，完全不參與上市申請個案的審批。為保證公平公正和避免利益衝突，諮詢小組的運作會有嚴格的防火牆機制。小組的主要工作功能是幫助聯交所上市科和上市委員會瞭解生物科技中的專業知識和經驗，制定詳盡和專業的披露指引，並在實踐中幫助核查招股書中的專業披露內容。換句話說，生物科技諮詢小組成員是被動的顧問，不是主動的審查者，寄望生物科技諮詢小組把關審核不僅不現實，更是對其功能的嚴重誤解。 既然生物科技板塊風險這麼大，監管者又不能通過前端實質審查來確保質量，交易所是不是應該主動控制上市數量與節奏，避免過熱炒作？ 的確，我們好不容易才凝聚市場共識修改上市規則，邁出了迎接生物科技新秀的第一步。最希望看到的是市場穩步發展、細水長流，最不願意看到的就是公司一擁而上、紮堆上市，投資者不加思索爆炒這些生物科技新秀的股票，透支上市公司的盈利前景，最後一旦有什麼消息刺破股價泡沫，斷崖式的股價暴跌會令投資者損失慘重，更令市場對生物科技望而生畏，只餘一地雞毛。這樣的情景在美國、歐洲和台灣都曾經上演過，暴漲暴跌不僅背離了我們想讓投資者分享生物科技成長紅利的善良初衷，也會對香港來之不易的生物科技孵化環境帶來傷害。 正因為此，我非常理解大家為什麼希望交易所主動管理入市規模與節奏。但是，香港一向信奉法治精神、程序正義和市場至上的監管邏輯，我們不認為監管者應該替市場做主，人為地干預正常市場運作機制。我們的任務是確定清晰明瞭的規則，聚焦真實適時披露，事後嚴格執法懲治。我們不可能有科學合理的方法調整市場供需，即使我們能夠公平合理地管理公司入市節奏，也無法保證生物科技板塊一定成功或能夠幫助投資者規避風險。即使這樣的「流量管理」在短期內也許能夠人為地保持市場供需平衡，它一定會為我們市場的長期健康發展帶來其他不良後果。無論是上市公司還是投資者，在生物科技板塊的發展歷程中都必須經歷市場的磨練與洗禮，沒有捷徑可行。無論這些上市的生物科技新秀最終是鳳凰涅槃，還是一敗塗地，都是投資者必須面對和接受的現實與風險。如果想讓香港的生物科技板塊成長為參天大樹，就不能把它們放在呵護下的溫室裡。因此，儘管「流量管理」這個想法的出發點很好，但它不符合香港市場的基因和基本邏輯，我們也不會採用。 那投資者應該怎麼做呢？ 投資者在買賣生物科技公司的股票之前一定要仔細研究上市公司的產品研發、臨床實驗結果和監管程序等細節，為自己的投資負責。而且，鑒於生物科技行業的專業性和複雜性，投資這一板塊需要瞭解足夠的專業知識和行業背景，這樣的投資機遇只屬於擁有豐富投資經驗和一定風險承受能力的成熟投資者（主要為機構投資者），生物科技公司並不適合所有的投資者，尤其是中小散戶。 要防止這個板塊過早過熱引發崩盤，我想提醒投資者，尤其是對生物科技不熟悉的中小散戶投資者，一定要小心、小心，再小心！冷靜，冷靜，再冷靜！ 如果你看不懂生物科技公司的招股說明書，請千萬不要投資；如果你對生物科技行業的政策與發展不甚瞭解，請千萬不要投資；如果你的心臟不能承受股價一天漲跌20%甚至更高的波動，請千萬不要投資。如果你不能接受投資的股票價值有可能歸零的風險，請千萬不要投資。 那非專業的散戶投資者可以怎樣參與生物科技板塊的投資呢？ 從國際市場的經驗來看，香港生物科技板塊可能還需要幾年才能全面成熟。我們的市場才剛剛起步，從生物科技行業分析師等專業人才的儲備、專業投資機構的積聚、再到整個生態環境的成熟，都需要時間沉澱。萬丈高樓平地起，基礎一定要打好，最初上市的一批生物科技公司的市場表現將對市場長遠發展產生重要影響。 我建議對於生物科技瞭解有限的散戶投資者應該先觀察再試水，在機構投資者與上市公司充分互動和博弈、形成穩定的價格趨勢之後再逐步嘗試。此外，鑒於生物科技板塊的特殊性，個股投資風險很高，如果能用一籃子個股組合的方式來投資可以分散風險，東方不亮西方亮，投資者可以在數十間生物科技公司上市後，通過投資相關生物科技指數基金來分享這一板塊的整體機遇。 總之，生物科技板塊的啟航來之不易，需要我們共同珍惜它、守護它。因此，接下來我們希望能夠與業界和媒體攜手，多做一些生物科技的投資者教育工作，幫助投資者走近生物科技行業。同時，我們也歡迎市場各界多提寶貴建議，幫助我們在工作中不斷完善對生物科技類上市公司的披露要求和監管。我相信，在我們的共同努力下，假以時日，香港一定可以發展成為一個孕育生物科技創新的搖籃。 讓科技改變生活，讓科技改善健康，讓科技延續生命。有了生物科技板塊，我敢大膽夢想，讓我們一起活到120歲！ 信息來源：https://www.hkexgroup.com/media-centre/charles-li-direct/2018/bracing-for-the-ups-and-downs-of-biotech?sc_lang=zh-HK

  【一種真正常見的藥物與胃癌風險加倍有關】一項最新研究表明，一類常用於治療胃酸倒流和胃灼熱的藥物可將胃癌發生率增加一倍以上。 質子泵抑製劑（PPI）是用來抑制胃酸的生產，是世界上最暢銷的藥物之一，但一項新的研究表明，該藥長期使用可增加約250%的胃癌風險。這種風險是與幽門螺桿菌有關。先前的研究發現，持續幽門螺桿菌感染的人患PPI的機率更大，稱為萎縮性胃炎。而這個機制還不清楚，長期以來一直認為，消除感染服用PPIs可能降低患癌症的前景。 但最新的研究表明情況可能並非如此。來自倫敦大學的研究人員表示：“質子泵抑製劑（PPI）是幽門螺桿菌感染的重要藥物，短期使用有良好的安全記錄。但是，不必要的長期使用應該避免。” 研究人員分析了一個健康的香港居民數據庫，確定63397人通過三聯療法聯合使用PPI和兩種抗生素殺死幽門螺桿菌感染的治療，一旦感染被根除，監測受試者的平均7.5年，在這期間3271繼續以PPIs，而21729人用另一種藥物，H2受體阻滯劑。 63397人參加的三聯療法治療，最初153人最終患胃癌。結果顯示，服用質子泵抑製劑會使胃癌風險增加2.​​44倍，而H2受體阻滯劑並沒有表現出任何的風險增加。 更重要的是，PPI使用頻率的提高和藥物的長期治療似乎有助於進一步發展癌症的可能性。日常使用PPI會將患癌症的風險增加4.55倍，持續服用三年，胃癌風險會增加8倍。 原文出處：生物谷

  （資料來源：病理柳葉刀）   1）我們身邊的免疫療法 其實我們對免疫療法都不陌生。我們大家接觸最廣的，也許就是乙肝疫苗和近幾年比較火的人乳頭狀瘤病毒（HPV）疫苗。有人可能並不覺得癌症疫苗是免疫療法，其實它們不僅是，而且是在患癌前就杜絕它的發生，是一種安全並且主動的癌症免疫療法。拿HPV舉例吧，宮頸癌中有九成以上都是感染HPV造成的，如果我們事先接種HPV的疫苗，那就可以直接杜絕90%以上的患宮頸癌的風險。和主動療法相對的就是被動免疫療法，也就是在癌症發生後，免疫療法是如何發揮作用的。 傳統的癌症療法分為三種，外科手術，化學藥物療法和放射性療法。而最近十年來第四種癌症療法，也就是免疫療法因為它正在通過一個個令人振奮的案例，革命性地改變著我們對癌症的認識。 2016年的魏則西事件讓很多人第一次聽說了免疫療法。魏則西因為在百度推薦的莆田系醫院接受了沒有經過審批的DC-CIK療法，最後沒有效果導致病情延誤。 DC-CIK療法一度非常火熱，它的發現者Ralph M. Steinman還因此獲得了2011年的諾貝爾獎。 DC-CIK療法簡單來說，就是提取病人體內不成熟的免疫細胞，把它們在體外訓練成為更強效的免疫細胞，最後再將細胞輸回病人體內的過程。它的理論站得住腳，並且也有些成功的個例，但可惜在後期的幾個臨床驗證裡結果有好有壞，所以沒有通過藥監局的上市審核。現在大家對這個療法看法也不一致，當然現在還有一些人在繼續研究它，不過DC-CIK療法已經不是現在的主流了。 我們的免疫系統分工很細緻，其中有兩種細胞值得一提。一種叫做T細胞，它可以直接對抗癌細胞並且就地殺滅；另一種叫樹突狀細胞（DC），它負責發現癌細胞，並且把發現的癌細胞報告給T細胞。上一段講到的DC-CIK療法就是訓練了樹突狀細胞，加強預警系統。聰明的你或許已經想到了另一種可能性，為什麼不直接訓練T細胞呢？ 2）T細胞改造療法（CAR-T） 如果你能想到這裡，那你和全世界頂尖大佬的想法已經非常一致了。我們不妨把將T細胞經過提取->訓練 ->最後輸回病人體內的療法統稱為T細胞改造療法（CAR-T)，很多醫藥公司都在大力投入研究這種療法。到目前為止，上市的T細胞改造產品一共有兩個，都在美國。一個是諾華的“Kymriah”，用於治療兒童的B細胞白血病，還有Kite Pharma公司的“Yescarta”，用於治療成人B細胞淋巴瘤。這兩種療法的定價分別是47.5萬美元和37.3萬美元/次，真是貧窮限制了我的想像力。不過諾華還算講義氣，承諾一次療程後無效可以全額退款。 在國內免疫治療發展也相當火熱，雖然暫時還沒有T細胞改造療法的產品上市，但是也已經有5家公司在最近半年成功通過國家藥監局的審批進入臨床實驗。南京的傳奇公司依靠母公司金斯瑞強大的蛋白質相關技術和研發資源的支持，是第一個申請臨床試驗的公司。 （但是請注意，目前為止國內並沒有任何一家醫院和公司具有CAR-T的臨床治療資質，如果哪個醫院告訴你可以治，那一定是fake news.） B細胞是血細胞的一種，B細胞不受控制地增殖就導致了剛才提到的兩種疾病，B細胞白血病和B細胞淋巴瘤。人們發現有一種蛋白叫做CD19，它只會出現在B細胞的表面，這就為T細胞改造療法Kymriah和Yescarta的成功埋下了伏筆。這兩個產品的原理大同小異，都是通過提取T細胞->訓練T細胞識別CD19這個蛋白 ->最後輸回病人體內靶向性殺滅攜帶CD19的B細胞的方式來發揮作用的。 雖然我們在某幾種癌症上有所突破，可是癌症治療的整體情況還是不容樂觀：小兒B細胞白血病只是白血病的一種，而成人B細胞淋巴瘤也只佔淋巴瘤的一小部分。會不會有一種更加普適性的免疫治療方案，可以覆蓋更多的癌症患者呢？ 3）免疫檢查點（Immune Checkpoint) 這個可以有！科學家發現，在很多種類的癌細胞表面，都會有一個蛋白叫做PDL1，這種蛋白在T細胞攻擊癌細胞時具有“一票否決權”。這就意味著，就算T細胞發現了癌細胞上的CD19蛋白和其他的可疑蛋白，可如果癌細胞表面同時又有PDL1蛋白的話，T細胞就直接走人了（WTF?）。 PDL1蛋白就像是一塊免死金牌一樣，讓癌細胞在體內暢通無阻。 T細胞這種檢查機制叫做免疫檢查點（敲黑板），它本來是為了維持機體的免疫耐受，防止T細胞攻擊自身組織，但是卻被癌症利用來逃避免疫檢查。 T細胞上的這類免疫檢查點不止一個，如果檢查到的癌細胞表面有PDL1之類的分子，T細胞就會認為這個細胞是自身的正常細胞，癌細胞就可以渾水摸魚，躲過T細胞的搜查。 這點如何被我們利用來殺滅癌細胞呢？在上面的圖我們看到，T細胞和其他細胞的對接就像傳說中的虎符一樣（如果對虎符沒有印象，請移步《國家寶藏》第四集）。 T細胞帶著虎符的一半，如果另一個細胞能拿出對應的另一半，那麼相安無事。問題的關鍵就在於，我們能不能想辦法破壞T細胞和癌細胞的虎符對接？ 如果你已經想到了這一點，那麼你一定很適合做一個科學家。我們可以用一些小分子（單克隆抗體，簡稱單抗）來特定地破壞任意一半虎符的構造，讓它們不能嚴絲合縫的對接，這樣T細胞不就重新可以識別癌細胞了嗎？我們把這種小分子叫做免疫檢查點抑製劑，只需要把它們注射在靜脈裡，它們就會自動去尋找並且蓋住它們找到的虎符，從而重啟T細胞對癌細胞的免疫攻擊。 免疫檢查點抑製劑由於製作相對簡單，普適性很強，很早就受到了科學家的關注。從2011年到現在已經有6種藥物上市。可以治療的癌症種類包括黑色素瘤，非小細胞肺癌，腎癌，膀胱癌等等。理論上來說，只要癌細胞表面有PDL1這類“虎符“蛋白，免疫檢查點抑製劑就會有療效。它的價格也比較低，第一款上市的伊匹單抗 （Ipilimumab）一個療程現在大概需要二三十萬人民幣，大概只是T細胞改造療法的價格的十分之一。 下面這張圖就是伊匹單抗在一位黑色素瘤患者上的一個非常成功的案例，在兩年之後，這位患者的黑色素瘤得到了完全緩解。 （感謝德國癌症研究中心的Riemer博士分享的照片） 不過在絕大多數情況下，免疫檢查點抑製劑只能做到把患者的平均生存期延長幾個月。在伊匹單抗的三期臨床實驗中，300位接受伊匹單抗治療的患者的平均生存期比單獨接受化療的患者從6個月增加到了10個月。不過可別小看這短短4個月，它相當於把所有300名癌症患者剩下的壽命增加了一半還多，是一項令醫生和患者歡欣鼓舞的大成就！ 當然免疫檢查點抑製劑也有一個比較大的問題：既然T細胞識別PDL1蛋白是為了防止攻擊自身組織，那就意味著一些自身的正常細胞也會攜帶PDL1蛋白。所以免疫檢查點抑制也會造成T細胞過度攻擊自身的正常細胞，時間久了會導致肺炎，肝炎等等。當然這些副作用一般不會致命，也算是機體為了對抗癌細胞作出的一點小犧牲吧。 免疫檢查點抑製劑雖然可以幫助治療很多部位的癌症，但還只是對大約30%的癌症患者有效。因為另一部分癌症患者癌細胞的橫行肆虐並不是靠欺騙T細胞的“虎符”，而是靠其他促進癌細胞增殖的蛋白質。對於這種癌細胞，我們就要具體情況具體分析了。比如說，在中國已經上市的西妥昔單抗（Cetuximab），可以靶向地攻擊大量產生表皮生長因子受體（EGFR）的結直腸癌和頭頸癌，又比如貝伐珠單抗（Bevacizumab）可以靶向地攻擊大量產生血管內皮生長因子（VEGF）的結直腸癌、非小細胞肺癌和乳腺癌等一些癌症。 不知道你有沒有發現,上述這些抗擊癌症的藥物，它們所“攻擊”的並不是某一種特定的癌症，而是某一特定的蛋白質。這是因為, 癌症的本質上是某些細胞基因組的突變（也就是細胞的癌變）。而基因組的突變最終導致了細胞表面蛋白質的變化。所以有可能兩個人癌變的部位不同，但卻有著一樣的基因組突變。而免疫療法會追溯到癌症產生的源頭——基因組突變，然後對症下藥，這也是精準醫學的高明之處！ 到目前為止，美國藥監局批准上市的這類靶向特定蛋白質的單抗已有60多個，可以靶向地針對很多種有利於癌細胞增殖的蛋白質。不過，癌細胞手裡還有另一張王牌，那就是它們瘋狂的變異能力。當我們用一種藥物將大部分癌細胞殺滅以後，表面上，腫瘤會變小甚至消失，但是通常在幾年之內它們就會復發。這是因為那些殘存下來的癌細胞會繼續變異增殖，等它們捲土重來的時候，已經是穿上各種各樣的馬甲，已有的60多種單抗就不再對付得了它們了。 我們想問，會不會有一種更加普適的治療手段，能做到以不變應萬變呢？ 4）…