創新療法與治療 – Asian Fund for Cancer Research

為癌症患者研發更安全有效的CAR-T細胞療法

16/08/2022創新療法與治療, 轉化研究

智能CAR-T細胞療法實現無毒精準靶向腫瘤給藥

挑戰 ——患者的實際情況對潛在可行治療方案的制約患有腫瘤和癌症的患者需積極採取緊急干預，以期最大可能治療成功，取得良好預後。多數此類患者常伴隨有其它潛在病症，使得治療決策複雜化，並且可能加重癌症治療產生的毒副作用。年長患者、免疫缺陷患者及難治性患者亦會出現包含體質明顯下降在內的併發症。出於耐受性、安全性和毒性等方面的考慮，這些情況往往限制了對潛在可行治療方案的選擇。此外，某些患者即便能夠展開治療，亦有可能因治療對身體局部或全身產生毒性而無法完成全周期治療。此外，對於前列腺癌、乳腺癌、結腸癌等無症狀癌症患者，在初始檢測階段，醫生和患者均避免採用一些高效療法，因其副作用往往比疾病本身更嚴重。但若未及時採取治療，早期癌症將可能進一步惡化，甚至威脅生命。解決方案 ——革新性的藥物遞送系統可帶來最佳治療效果亞洲癌症研究基金會 (AFCR) 致力於為癌症患者提供最佳治療機會並取得良好預後。當前，AFCR正在支持研發一種新型的藥物遞送平台，以顯著提高小分子藥物和免疫療法在實體腫瘤和血癌複雜實驗室模型中的耐受性及療效。這一創新平台專注於化學合成一種稱為「前藥」的非活性藥物。一旦進入腫瘤部位，這些藥物就會成為能夠殺死癌細胞的「活性藥物」。這一藥物在進入體內時，四周有一層化學外殼保護。當其抵達腫瘤部位時，癌細胞獨有的信號將觸發其釋放活性藥物。因體內健康組織不具備觸發其釋放的信號，前藥便不會作為活性藥物釋放，從而使治療具有耐受性良好且無毒的特點。在複雜的癌症模型中，免疫療法、靶向療法及其它前藥介導治療方法表現出優於標準治療的效果。藥物遞送平台可以遞送藥物組合，比目前使用的传统给药方法具有更大功效。對癌症的影響 ——克服當前主要療法的受限性及低耐受性許多迫切需要治療的癌症患者還表現有其它併發症，由於毒副作用等安全問題，這些併發症限制了患者接受標準治療或領先療法的選擇。因局部和全身毒性，已展開治療的患者無法繼續治療，不得不終止。早期癌症患者延遲治療，意味着腫瘤情況可能進一步惡化甚至危及生命。而藉助上述創新性前藥遞送平台，可將高活性藥物遞送至患者腫瘤部位，具有耐受性良好且易於給藥的優點。亞洲癌症研究基金會支持這一平台的研發，相信其能夠為許多癌症患者提供安全有效的治療。若沒有這一平台，不少患者便失去了這一可能性。藉助此平台，患者能夠擁有更多有效的治療選擇，以進行早期干預，從而極大提高拯救生命的可能性。我們需要您的幫助 ——為拯救生命的癌症治療帶來希望支持亞洲癌症研究基金會，助力科學家研究安全有效的新療法，為癌症患者提供更多治療選擇。您的支持，是在澆灌一個美好願景：提高亞洲及世界各地癌症患者對當前及未來治療的耐受性，拯救他們的生命。對本基金會的支持是實現這一目標的最佳方式。您的每一份捐贈都是在拯救生命。

改變口腔癌的腫瘤治療模式

13/09/2021AFCR新聞, 創新療法與治療, 臨床研究

挑戰 ——口腔癌存活率在過去十年只提高5%，患者生活質量嚴重受損頭頸癌是指嘴唇、舌頭、牙齦、臉頰、舌頭下方的口腔底部、軟硬顎、鼻竇和咽（喉嚨）等部位發生癌變，口腔癌是其中一種。這是一種醫療服務不足的疾病，經常受醫學界忽視，但其在世界上最常見及最致命的癌症中位列第六。儘管口腔癌的管理有所進展，但仍有50%的患者在診斷後5年內死亡。全球每年新診斷出60萬例口腔鱗狀細胞癌（口腔癌的主要類型），其中4萬例來自中國。僅在中國，1990年至2017年，口腔癌新發病例數和發病率分別增加了280.0%和79.7%；死亡人數和死亡率分別上升196.8%和29.0%。在香港，它是男性第10大死因。口腔癌的主要致癌因素是吸煙和飲酒。尤其是在一些亞洲國家，嚼檳榔也是一個主要发病原因。由於口腔人乳頭瘤病毒（HPV）的感染率持續上升，口腔癌患病人數在各類人群中均在增加。不幸的是，口腔癌通常在擴散至頸部淋巴結後才被發現，這個階段的預後明顯比癌細胞只停留在局部口腔區域時更差。手術和放射治療是口腔癌的標準治療方法，但會嚴重損害患者說話、吞咽和咀嚼的能力。由此帶來的疤痕、嚴重不適、生活質量下降和社會孤立使口腔癌患者群體的自殺率居所有癌症之首。經過普通治療後，口腔癌復發的幾率很高。儘管近年來醫學影像、外科手術、放射治療和全身治療均取得進展，但口腔癌患者總生存率在過去十年僅提高了5%。解決方案 ——直接將抗癌藥物遞送至腫瘤的創新納米工程技術亞洲癌症研究基金會（AFCR）致力於資助研發最具前景的救命療法。我們現正大力支持推進一種能夠挽救口腔癌患者生命的新型給藥系統。這一獨特的工程給藥系統只有硬幣大小，內含化療藥物、生物製劑和其他微型治療藥物，可直接置於腫瘤部位。這種新型系統確保了高劑量藥物的靶向和及時遞送，使患者免遭抗癌藥物對身體的嚴重毒性。該系統的術前版本可用於局部，迅速殺死癌細胞，縮小腫瘤，並引發強大的免疫反應。它也可用於癌前區域，防止細胞成為侵襲性癌症，從而避免或減少破壞器官功能的毀容手術。這一微型給藥系統還可直接用於口腔腫瘤（或其他可給藥的腫瘤，如宮頸癌）在主要治療前的新輔助治療環境，減少復發和動毀容手術的幾率。該技術的另一個版本可在術後用於腫瘤部位和淋巴結，遞送高劑量藥物，有效消滅殘留的癌細胞，防止其進一步增殖或擴散。對癌症的影響 ——開展口腔癌新型療法III期臨床試驗該技術的術前版本已在I期和II期臨床試驗中用於治療口腔癌患者。總有效率為87%，腫瘤體積減小超過70% 。藥物高濃度停留在局部環境，無嚴重毒性或不良事件報告，證明了該給藥系統的安全性和耐受性。目前正在計劃開展III期臨床試驗，即獲得批准前的末期大型試驗。試驗將利用上述兩種技術治療口腔鱗狀細胞癌。術前技術也將用於治療高危的口腔癌前期。該治療平台提供的療法影響重大，可以改善和拯救亞洲和世界各地許多癌症患者的生命。臨床研發計劃：後期計劃的臨床研究將評估這一平台技術對不同類型實體腫瘤的療效，並研究該技術是否能提高癌症對免疫治療的反應。我們需要您的幫助 ——為拯救生命的癌症治療帶來希望您對AFCR的支持將幫助科學家進一步研發和推進經濟有效的全新給藥系統，用於治療口腔癌等頭頸癌和許多其他類型的實體癌。您對本基金會的捐贈也將讓世界各地的患者不再生活在「您得了癌症」這句話的恐懼之中。對本基金會的支持是實現這一目標的最佳方式。您的每一份捐贈都是在拯救生命。

利用免疫系統治療胃腸道癌症

14/06/2021AFCR新聞, 創新療法與治療, 轉化研究

挑戰 ——高發病率、高死亡率且幾乎沒有可用的專類藥物胃腸道癌症包括結直腸癌、胃癌、肝癌、食道癌和胰腺癌，發病率和死亡率居高不下。在全球範圍內，死於上述癌症的患者人數在所有癌症中分別位居第二、第三、第四、第六和第七。 2020年，胃癌、胰腺癌和結腸癌死亡人數共佔全球癌症死亡總人數的22%，確診病例數佔所有癌症病例的18%。在中國，死於胃癌、食道癌和肝癌的人數約佔這些癌症全球死亡人數的一半。在韓國，結直腸癌和胃癌占癌症病例總數的25%。在日本最常見的6種癌症中，有3種是胃腸道癌症。除結直腸癌外，胃腸道癌很少在早期階段確診，而早期階段的癌症更容易治癒。胃癌和大多數胃腸道癌都是在癌症擴散到身體的其他部位時才確診。一旦癌細胞擴散，手術、化療、放療和輔助治療的效果非常有限。只有不到5%的患者在確診胃癌和肝癌晚期後可以存活5年。通過免疫療法治療某些實體癌後可延長患者生存期。然而，檢查點抑制劑新型療法會使患者的免疫系統對自身產生反應，由此導致的自身免疫性疾病限制了該療法的有效性。解決方案 ——胃腸道癌症創新免疫療法鑑於最近免疫療法在治療某些癌症方面取得的成功，亞洲癌症研究基金會（AFCR）相信免疫療法也可以造福胃腸道癌等實體瘤患者——這也是尚未滿足的最大臨床需求之一。因此，AFCR正在資助一種新型多靶向免疫治療平台，研發安全有效的胃腸道癌症療法。該創新免疫療法主要針對在50%-95%的胃腸道癌症中大量表達的生物標誌物CDH17。CDH17的異常表達可激活胃腸道癌中的若干原癌基因（致癌基因），而健康細胞中CDH17含量極少，這使CDH17成為了非常理想的生物標誌物。平台中的治療方法之一是靶向兩種抗原或蛋白質的雙特異性抗體，其針對免疫系統戰鬥細胞T細胞上的CDH17和CD3標誌物，在T細胞和腫瘤細胞之間形成連接，使T細胞發揮對腫瘤細胞的正常殺傷功能。這種與免疫系統結合的新型療法可以為胃腸道癌症患者提供更安全、更有針對性的免疫治療方案。對癌症的影響 ——獨一無二的胃腸道癌症療法亞洲和世界各地的胃腸道癌症負擔已成為主要的健康危機，需要大家攜手研發全新療法。免疫療法成功延長了其他幾種癌症患者的生存期，而AFCR相信其能成為有效、安全的胃腸道癌症療法。雙特異性抗體這一解決方案利用免疫療法填補了目前胃腸道癌症患者治療的空白。該治療平台搭載的技術十分重要，可以挽救亞洲和其他地區數百萬癌症患者的生命。臨床開發計劃：目前正計劃進行首次臨床研究，評估癌症患者治療的安全性和有效性。我們需要您的幫助 ——為拯救生命的癌症治療帶來希望您對AFCR的支持將幫助科學家研發經濟有效的全新胃腸道癌免疫療法。您對本基金會的捐贈也將讓世界各地的患者不再生活在「你得了癌症」這句話的恐懼之中。對本基金會的支持是實現這一目標的最佳方式。您的每一份捐贈都是在拯救生命。

創新治療 – 能夠局部輸送藥物的抗癌系統

22/04/2021創新療法與治療, 女性主導的研究項目, 早期檢測與預防

可實現局部區域給藥的抗癌系統技術創新：可實現局部區域給藥的抗癌系統目標癌症：實體瘤、黏膜癌率先治療：口腔癌項目/公司階段：計劃於2021年進行III期人體試驗商機 Privo科技公司致力於研發程序化釋放工具（PRV）技術，旨在改變腫瘤治療的範式。Privo的平台技術已衍生出兩個產品——PRV111和PRV211。PRV111是一種納米工程療法，主要治療侵襲性局部區域可及的黏膜癌/高危異常增生，PRV211則是針對各類實體瘤的術中療法。利用PRV111治療頭頸部鱗狀細胞癌的I / II期臨床試驗表明，該公司的治療技術是安全有效的局部區域化療及免疫療法。 PRV系統可通過控釋和局部區域給藥提高多種藥物的療效和安全性。Privo已開發出若干類PRV衍生產品，包含蛋白質、生物製劑、核苷酸和小分子。這些基於PRV技術的產品能夠通過局部應用於腫瘤或術後切除區域來治療多種惡性腫瘤，降低微轉移和癌症復發的幾率。其中，Privo的核心產品PRV111和PRV211是效力強勁的局部區域抗癌療法。在Privo進行的口腔和嘴唇鱗狀細胞癌I / II期安全性和有效性研究中，PRV111表現出令人矚目的效果，實現了所有主要和次要終點目標，包括能夠在一周內將腫瘤體積減小70%以上。基於該療法的安全性和有效性，Privo正準備利用PRV111和PRV211開展兩項不同的全球III期研究。一項研究針對舌癌，另一項則針對高危口腔異常增生。Privo計劃在2021年底之前啟動上述兩項研究。由於70%至85%的患者對免疫療法鮮有反應，除了單獨使用的標準療法外， Privo還計劃將其產品與免疫療法結合起來，改善免疫療法的效果。未滿足的醫療需求 Privo的首發治療技術能夠解決以下多種尚未滿足的醫療需求問題。不過，根據主要意見領袖的建議和概念證明，Privo已經開展了數項口腔鱗狀細胞癌或口腔癌研究。口腔癌是一種未得到充分關注的疾病，經常受醫學界忽視，但其在世界上最常見及最致命的癌症中位列第六，平均每小時就奪走1個美國人的性命。根據美國口腔癌基金會的數據，2020年，約5萬名美國人確診為口腔癌和口咽癌，導致9700人死亡；且由於口腔人乳頭瘤病毒（HPV）的感染率持續上升，口腔癌患病人數在各類人群中均在增加。根據美國國家癌症研究所的「癌症監測、流行病學和結果數據庫」（SEER）數據庫，局部或區域口腔癌患者佔新增確診病例的81%。口腔癌的標準療法如手術治療或放療會嚴重損害患者說話、咀嚼和吞咽的能力。由此帶來的疤痕、嚴重不適、生活質量下降和社會孤立使口腔癌患者群體的自殺率居所有癌症之首。儘管近年來醫學影像、外科手術、放射治療和全身治療均取得進展，但口腔癌患者總生存率在過去十年僅提高了5%。總體來說，Privo的首發產品可以滿足腫瘤學領域部分尚未得到滿足的需求。 PRV111局部系統：防止原位癌/高危異常增生的惡化：PRV111或能防止可及的高危病變惡化成侵襲性癌症，還能避免毀容手術的發生或減少手術需要，而手術會破壞口腔的形態和功能。案例包括高危口腔和宮頸異常增生。治療侵襲性局部區域可及腫瘤：黏膜及皮膚腫瘤等癌症可採用PRV111局部治療。PRV111局部系統可用於新輔助治療，進而減少復發和動毀容手術的幾率。 PRV211術中化療及免疫療法：切除後腫瘤病灶殘留癌細胞清除：該治療方法幾乎適用於所有實體瘤手術，可降低微轉移和復發的可能性。減少輔助治療的需要：目前是在手術康復後進行輔助治療，如放療和化療。這些療法有嚴重的副作用。優勢目前，PRV111系統可局部用於黏膜癌，治療原發性腫瘤和局部區域淋巴結，能在術前或術後應用，並與標準護理治療相結合，增強其療效，減少副作用——治療仍然停留在腫瘤原發病灶和淋巴結引流區域，不會引起全身毒性反應。PRV111能夠快速殺死癌細胞，縮小腫瘤體積，並在避免全身給藥的同時引發強力的先天免疫反應（圖1清晰顯示了人類腫瘤對PRV111局部系統的反應）。 PRV111在腫瘤部位展示了「雙擊」效應，既能殺死腫瘤細胞，又能激活像CD3陽性T淋巴細胞、CD4陽性T淋巴細胞和CD8陽性T淋巴細胞這樣的免疫細胞，而在之前的研究中，這些免疫細胞與患者總生存率的提高有關。這形成了長期治療的持久性，有效地使「冷」腫瘤變「熱」。有了PRV111技術，黏膜癌患者無需再動手術或者可以減小手術範圍，進而保留器官形態和功能，提高生活質量。例如，口腔癌手術會給患者留下持久的面部畸形，影響他們說話和咀嚼的能力。肛門癌或結直腸癌患者經常在重創手術後留下結腸造瘺袋。PRV111最終的目標是通過化療及免疫療法降低癌症復發和手術毀容的概率。 PRV211術中療法針對的是腫瘤病灶和切除後淋巴結引流區域殘留的癌細胞，旨在把微轉移傳播和腫瘤復發的風險降到最低，並和PRV111一樣引發免疫反應。PRV211可用於各類實體瘤手術，如頭頸部腫瘤、胃部腫瘤和脾臟腫瘤（圖2）。最近的研究結果表明，切除後直接進行輔助化療可以減少復發和微轉移擴散的可能性，凸顯了PRV211的治療潛力。此外，這可以減少對有嚴重毒性的輔助化療和放療的需要。 PRV211療法可在腫瘤切除後立即進行，在殘留的癌細胞利用傷口癒合過程進一步增殖之前將其清除。研究表明，由於傷口癒合和轉移路徑的相似性，殘留惡性細胞可在傷口癒合期間增殖和轉移。切除原發性腫瘤引起的手術創傷激活了傷口癒合路徑，殘留的癌細胞可進入血液中。這些路徑在術後立即處於激活狀態，殘留癌細胞在原發性腫瘤切除後的24-72小時內達到增殖高峰。考慮到劑量限制性毒性，輔助治療通常以交錯的方式進行。這期間的延遲可能會促進轉移性癌細胞的擴散，從而降低了治療的後續效果。產品概況與開發計劃效力：PRV111和PRV211對腫瘤和局部區域淋巴結的治療濃度可達到全身給藥濃度的100倍。作用持續時間：用藥後藥物可在組織中停留長達30天。目前的數據表明，接受PRV111治療的患者在治療後12個月呈現無病狀態。PRV111的治療時間約為1周。概念證明：PRV111的有效性和安全性已在治療口腔癌患者的I/II期試驗中進行了評估。在有反應的受試者中，總有效率為87%，腫瘤體積減小幅度超過70%。藥物代謝動力學分析顯示，藥物濃度停留在腫瘤局部（比全身治療高350倍）和局部區域淋巴結（比全身治療高110倍），且未進入體循環（比全身治療低700倍）。安全性和耐受性：未觀察到全身性毒性、嚴重不良事件或劑量限制性毒性。知識產權：該技術目前持有3項美國及歐洲專利，另有5項專利正處於申請階段（2037-2038年到期）。臨床開發計劃：在將PRV111用於所有黏膜癌之前，Privo計劃率先利用該技術治療早期口腔癌，並計劃研究在免疫療法中增加PRV111是否能改善目前文獻中提到的治療反應率低這一常見問題。此外，Privo也計劃首先將PRV211用於治療早期口腔癌，隨後再應用於所有實體瘤。 PRV111已準備就緒，可隨時開展口腔鱗狀細胞癌和高危口腔異常增生兩項不同的全球III期臨床試驗。在進一步研究所有實體瘤之前，Privo將探索PRV211和PRV111在口腔鱗狀細胞癌中的作用。該公司計劃在2021年底之前啟動上述兩項全球III期臨床試驗，目前正為此籌集資金。圖1：PRV111治療後口腔腫瘤體積縮小圖2：脾臟和胃部腫瘤病灶旁邊是熒光標記的PRV211，表明腫瘤病灶中有高濃度的抗癌藥物。PRV211可用於各類實體瘤手術，如脾臟、膀胱、食道和胃部腫瘤

融合西方科學與中藥的抗癌藥物平台

13/04/2021AFCR新聞, 創新療法與治療, 臨床研究

挑戰 ——對癌症綜合療法的醫療需求癌症是一種異質性疾病。癌症的異質性不只限於不同患者之間的差異，還發生在患者個體身上。患者內或腫瘤內的異質性給癌症治療帶來了巨大的挑戰。其複雜性限制了針對體內某一通路或基因家族的單一化學藥物的有效性。例如，在肝細胞癌（HCC）的靶向治療中就出現了上述問題。其中，肝細胞癌是亞洲最常見的肝癌類型，同時在亞洲最致命的癌症中位列第二：在接受全球一線肝癌治療藥物索拉非尼治療後，患者的中位總生存期為10.2個月。不幸的是，有80%的患者出現嚴重不良反應，並可導致超過三分之一的患者停止治療，11%的患者出現永久性停藥。癌症研究人員一直在努力解決這一問題，近年來也有其他新療法問世，但反應率、療效和安全性不佳。解決方案解決方案在哪裏？早在十多年前，亞洲癌症研究基金會（AFCR）就做出了支持中醫藥現代化的方向性決策。自2010年以來，AFCR一直支持以中西醫學融合為基礎的開創性新範式，研發由多種化學物質構成且能針對多種疾病的草本藥物。西方醫學強調微觀層面，通常利用化學藥物靶向癌細胞異常生長路徑中重要的特定靶點。靶點也可能在正常的身體功能中發揮重要作用，長期使用強效化學藥物通常會導致毒性。抗藥性或耐藥性也是靶向治療中常見的問題。東方醫學具有幾千年的歷史，其中就包括草本藥物，而中醫是最先進、最講究循證的東方醫學之一。東方醫學的原理強調宏觀層面和綜合治療，要求多種化學物質作用於不同的目標或器官。因此，將病人的微觀環境和宏觀環境相結合的系統生物學方法應該整合到未來的藥物中。答案 ——中西醫交匯的「WE」醫學經過十年的研究，科學家目前正開展臨床試驗，使用草本抗癌藥物YIV-906與一線藥物索拉非尼聯合治療攜帶乙肝病毒的肝細胞癌患者。該藥物研發平台採用嚴格的現代人類藥物驗證原則和生物信息學學習傳統藥物，並通過基於機制的質量控制生產一致的複雜混合物。這種東西方醫學的融合被稱為「WE」醫學。 YIV-906在腫瘤微環境中具有多靶點協同作用機制，其特性包括： 1) 增強免疫治療、化療和放療的抗腫瘤活性； 2) 保護胃腸道組織免受治療的嚴重副作用。臨床試驗 ——面向更多亞洲患者在2020年下半年，8個臨床試驗站點已經開始招募攜帶乙肝病毒的肝細胞癌患者，包括：美國三個站點；香港（瑪麗醫院）；台灣的四家醫院（台南國立成功大學醫院、台北市立萬芳醫院、台北醫學大學雙河醫院、台北榮民總醫院)。對癌症的影響 ——「WE」醫學帶來的癌症綜合療法東西方醫學正在朝着相互靠攏的方向發展，它們的融合吸收了系統生物學的方法。在「WE」醫學的應用中，YIV-906可以成為一種新型合理聯合治療策略的重要組成部分，提高反應率和改善患者的生活質量，有着非凡的意義。我們需要您的幫助 ——為拯救生命的癌症治療帶來希望您對AFCR的支持將幫助科學家和研究團隊開發出全面、系統的癌症治療方法，用於癌症診斷、治療甚至預防。當您向本基金會捐贈時，您也在幫助實現拯救生命、消除全球癌症負擔的願景。