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當癌症發生時，身體激活T細胞旨在清除癌細胞。腫瘤形成一種抑制T細胞功能的環境。在這種環境中，腫瘤浸潤T細胞將PD-1蛋白運送至它的細胞表面上。它在活性上發生下降，隨後遭受功能衰竭。
免疫系統能夠破壞癌細胞，但有時，癌細胞能夠適應和發生突變，從而有效地免受免疫系統破壞。經進化後阻止免疫系統破壞的機制之一是功能性沉默效應T細胞，即T細胞功能衰竭（T cell exhaustion），這一過程主要是由PD-1、TIM-3和LAG-3等免疫檢查點分子介導的。
諸如抗PD-1單抗和抗CTLA-4單抗之類的免疫檢查點抑制劑取得的近期突破和令人鼓舞的臨床結果表明通過免疫激活控制癌症具有巨大的潛力。免疫檢查點抑制劑在幾種類型的癌症中展示出顯著的臨床益處，從而導致它們在臨床實踐中獲得廣泛應用。
抗PD-1單抗是這類藥物中最具代表性的藥物。然而，理解癌症中T細胞功能衰竭的生物學機制和臨床意義一直充滿挑戰。在一項新的研究中，來自韓國科學技術院（KAIST）和蔚山大學的研究人員報道了肝細胞癌（HCC）中的T細胞功能衰竭的異質性及其在潛在的臨床意義。相關研究結果發表在2018年12月的Gastroenterology期刊上，論文標題為「Association Between Expression Level of PD1 by Tumor-Infiltrating CD8+ T Cells and Features of Hepatocellular Carcinoma」。論文通信作者為韓國科學技術院的Su-Hyung Park博士和韓國蔚山大學醫學院的Shin Hwang博士。
這些研究人員揭示出在肝細胞癌中，異質性的T細胞功能衰竭狀態是由CD8+ T細胞的PD-1表達水平差異決定的。他們發現相比於那些PD-1低表達的腫瘤浸潤CD8+ T細胞（PD1-low CD8+ TIL），來自肝細胞癌患者的PD-1高表達的腫瘤浸潤CD8+ T細胞（PD1-high CD8+ TIL）在功能上受損，並且表達其他的免疫檢查點受體，比如TIM-3和/或LAG3。
再者，基於這些結果，這些研究人員根據PD1-high CD8+ TIL的存在與否確定了兩個不同的肝細胞癌患者亞組。他們發現具有PD1-high CD8+ TIL的肝細胞癌患者與更具侵襲性的生物腫瘤特徵和生物標誌物相關，從而可預測這些患者對抗PD-1治療作出的反應。此外，他們證實僅具有PD1-high CD8+ TIL的肝細胞癌患者具有表達多種免疫檢查點受體的腫瘤浸潤CD8+ T細胞，這些受體可通過聯合使用多種免疫檢查點阻斷進一步加以重新激活。
Park說，「這項研究鑒定的對肝細胞癌患者的新分類可用作一種預測當前的癌症免疫治療（抗PD-1治療）反應的生物標誌物。」他還表示，他們將繼續開展針對各種類型癌症中的T細胞功能衰竭和激活的研究，這可能讓人們更好地了解T細胞對癌症的反應，從而為未來的癌症免疫治療提供證據，以實現延長癌症患者存活的最終目標。
參考資料：
Hyung-Don Kim et al, Association Between Expression Level of PD1 by Tumor-Infiltrating CD8+ T Cells and Features of Hepatocellular Carcinoma, Gastroenterology (2018). DOI: 10.1053/j.gastro.2018.08.030.
