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肺癌是發病率最高的癌症之一，而且容易發生轉移，據統計，有10%-36%的肺癌患者都會發生腦轉移，而且這個數字可能還是被低估了[1]。
發生腦轉移後，患者的中位生存期通常不超過6個，主要是因為腦部結構複雜且特殊，藥物遞送難，手術風險大，雖然新型放療近年來被發現可以幫助控制腦轉移灶，但效果還是不算很好，而且放療同時還會殺死正常的神經細胞，對患者的生活造成影響。
因此，找到腦轉移的原因並預防它，是很多研究人員努力的一個方向。
在最近的《實驗醫學雜誌》上[2]，維克森林大學浸信會醫學中心研究人員的研究成果表明，吸煙是促進肺癌轉移到腦的一個原因！
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他們的實驗發現，香煙煙霧中的尼古丁能夠穿過血腦屏障到達大腦，促使大腦中的巨噬細胞——小膠質細胞改變表型，增加促生長因子和趨化因子的分泌，促進了轉移灶的形成和發展。不但如此，尼古丁還會抑制小膠質細胞的吞噬能力，阻止它們去處理腫瘤細胞。
不過，研究人員鑑定出了一種從小白菊中提取的化合物小白菊內酯，可以阻止尼古丁改變小膠質細胞的表型，從而抑制腦轉移。
吸煙已經被很多研究證明是肺癌發生的主要風險因素之一了，而之前的相關性研究發現，吸煙與肺癌腦轉移的迅速發展有關[3]。
這次，研究人員也對281名晚期肺癌患者腦轉移與吸煙的關係做了分析，與沒有吸煙習慣的和已經戒菸的患者相比，一直有吸煙習慣的患者腦轉移的發生率明顯更高，吸煙與更低的無腦轉移進展生存率和總生存率有關。
A：不吸煙、戒菸和一直吸煙患者的腦轉移發生率（黑）對比
B、C：吸煙者（紅）和非吸煙者（藍）無進展生存期和總生存期對比
在吸煙患者的腦轉移灶中，小膠質細胞的數量顯著增加，而且大多數都是M2型。鑑於幾年前就有研究指出，小膠質細胞的活化和腦部腫瘤的進展有關[4]，而且，香煙煙霧主要成分之一的尼古丁能夠與菸鹼型乙酰膽鹼（nAch）受體結合，這個受體在小膠質細胞上也有廣泛的表達[5]。
因此研究人員猜測，吸煙的肺癌患者更容易發生腦轉移說不定就是尼古丁和小膠質細胞的問題。
小膠質細胞激活後有兩個類型，一個是經典型（M1），一個是替代型（M2）。M1型小膠質細胞能分泌腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-1β等促炎因子，啟動炎症反應，引起細胞凋亡，而M2型則主要分泌血管內皮生長因子和轉化生長因子-β等，促進血管生成和炎症修復。正常情況下，兩類小膠質細胞是保持動態平衡的。
但目前看來，尼古丁的存在似乎打破了它們的平衡。
研究人員發現，小膠質細胞表達高水平的nAch受體α4β2，這是大腦中尼古丁最敏感的受體。在兩種肺癌小鼠模型中，研究人員給它們注射尼古丁，兩種肺癌小鼠的腦轉移發生率都明顯增加，轉移灶生長也更快，而同樣是肺癌易發生的骨轉移在實驗中則沒有明顯差別。
對照組（左）和尼古丁組（右）小鼠腦轉移和骨轉移的情況
免疫組化分析表明，尼古丁組小鼠的轉移灶中有高水平的被激活的小膠質細胞，而且大多是M2型，相比之下，M1型少了很多。研究人員給小鼠大腦注射了CSF1受體抑製劑PLX3397，它可以消除大約99%的大腦小膠質細胞，果然肺癌小鼠的腦轉移被明顯抑制，無腦轉移生存期也顯著延長。
測序結果發現，尼古丁增加了精氨酸酶1、精氨酸酶2和CD204基因的表達，以及JAK/STAT3信號通路的活性，這些都是小膠質細胞向M2型極化的特徵。
極化後的M2型小膠質細胞誘導了腦轉移的腫瘤細胞的SOX2和NANOG基因表達增加，這兩個基因是乾細胞中的重要基因，維持幹細胞高自我更新能力和分化能力的“乾性” 。而且，M2增加了胰島素樣生長因子1（IGF1）和趨化因子CCL20的分泌，一個促生長，一個促聚集，因此，過多的M2就導致了腦轉移灶的快速形成。
不但如此，尼古丁還抑制了小膠質細胞的吞噬能力，同時增加了腫瘤細胞上CD47的表達。CD47是腫瘤細胞的“免死金牌”，它們通過模仿正常細胞表達CD47，向免疫細胞傳遞“不要吃我”的信號，偽裝成正常細胞逃避免疫細胞的製裁。
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所以說，尼古丁不但作用於小膠質細胞，抑制吞噬能力，讓它們向促生長的表型方向激活，還作用於腫瘤細胞，幫助它們躲避免疫細胞。
基於這些結果，研究人員想，避免小膠質細胞向M2型極化，或許是阻斷肺癌腦轉移的潛在療法。他們在天然化合物庫中進行了篩選，從已知的103種可以穿過血腦屏障的化合物中找到了3種，可以以1μM的低濃度有效抑制尼古丁誘導的M2型小膠質細胞相關基因啟動子的激活。其中抑制能力最強的就是小白菊內酯，啟動子活性降低超過20倍。
小白菊內酯是從一種小白菊（Tanacetum parthenium）中提取出來的，在歐洲地區被用來治療炎症和頭痛[6]。而且之前的研究也發現它能夠調節JAK/STAT3信號通路的信號傳導[6]。
這次的實驗也證實了，小白菊內酯抑制JAK/STAT3信號，減少了M2型小膠質細胞，並且恢復了小膠質細胞的吞噬能力，小鼠的無腦轉移生存期有了成倍的提升！小鼠的體重沒有受到影響，也沒有檢查到肝臟毒性。
小鼠對照組（綠）、尼古丁組（紅）和尼古丁處理後小白菊內酯治療組（黑）生存率變化
研究人員認為，這可能代表了一種新的治療肺癌腦轉移的治療方法，尤其是對於吸煙的肺癌患者。最重要的是，它不像化療藥物，它可以穿過血腦屏障，且不具有高毒性。
研究的通訊作者Kounosuke Watabe博士表示，在不久的將來，他希望能和臨床腫瘤學家合作，在臨床試驗中驗證小白菊內酯抑制肺癌腦轉移的效果。
參考資料：
[1] Bacha S, Cherif H, Rabaa D, et al. Brain metastases of non-small cell lung cancer: prognostic factors and management[J]. La Tunisie medicale, 2018, 96(3): 165-171.
[2] Wu SY, Xing F, Sharma S, et al. Nicotine promotes brain metastasis by polarizing microglia and suppressing innate immune function[J]. Journal of Experimental Medicine, 2020, 217(8).
[3] Shenker RF, McTyre ER, Ruiz J, et al. The Effects of smoking status and smoking history on patients with brain metastases from lung cancer[J]. Cancer Medicine, 2017, 6(5): 944-952.
[4] Carvalho da Fonseca AC, Badie B. Microglia and macrophages in malignant gliomas: recent discoveries and implications for promising therapies[J]. Clinical and Developmental Immunology, 2013, 2013.
[5] Sadigh-Eteghad S, Majdi A, Mahmoudi J, et al. Astrocytic and microglial nicotinic acetylcholine receptors: an overlooked issue in Alzheimer’s disease[J]. Journal of neural transmission, 2016, 123(12): 1359-1367.
[6] Liu M, Xiao C, Sun M, et al. Parthenolide inhibits STAT3 signaling by covalently targeting janus kinases[J]. Molecules, 2018, 23(6): 1478.
