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T+A方案的成功意義之大，奇點糕還真的很難用一個詞去概括。也是，如果不細講中國肝癌患者之多、肝癌治療之難、IMbrave150試驗數據之精彩，又怎麼能體現免疫治療邁出這一步的價值呢？
“大魔頭”之威
“肝癌大國”，對中國而言是一個沉甸甸的名號。
根據世衛組織2018年發布的全球癌症統計報告（Globocan 2018），中國每年新發的肝癌達到39.3萬例，死亡病例則有36.9萬例，這兩個數字不僅讓肝癌在中國位居惡性腫瘤發病率第四、死亡數第二，更是占到了全球肝癌的50%以上 [2-3]。
中國的肝癌發病率如此之高，主要與病毒性肝炎有關，其中乙肝相關的肝癌，占到全部肝癌的65%以上[3]。此外致癌物黃曲霉素、飲酒導致的酒精肝、肥胖相關的脂肪肝這些，也都是肝癌發病的危險因素。
然而發病率高，還只是肝癌在中國棘手的原因之一，另一大原因就是患者的生存率低。中國肝癌患者的5年生存率，目前只有約12%，在所有常見癌症中排名倒數第二，僅僅高於胰腺癌[4]，患者生存期也在肝癌整體高發的東亞墊底[5]。
如此之低的生存率，很大程度是因為中國還缺少有效的肝癌篩查體系，50%以上的肝癌患者確診時就已是晚期[6]。任何癌症，到了晚期都不好治。
而晚期肝癌，偏偏又是出了名的一顆“銅豌豆”，對系統性的放化療是“軟硬不吃”，沒有任何一種方案能得到權威指南的推薦。目前臨床的治療基本以介入治療和多靶點TKI藥物為主，但效果比較局限，患者的中位生存期只有一年左右[7]。
雖然臨床上有時候會放寬晚期肝癌的手術指徵，但治療仍然很難實現效果的飛躍
（圖片來源：NEJM）
至於長期生存甚至治愈，靠目前的手段太難實現了。患者如此之多，對新療法的需求又很迫切，也難怪在很多癌症中所向披靡的PD-1/L1抑製劑們，會被寄予厚望了。
然而面對肝癌這個“大魔頭”，免疫治療一開始卻在對決中吃了點小虧，這又是怎麼一回事呢？
聯合，才能實現飛躍
免疫檢查點抑製劑給免疫系統鬆綁，攻擊腫瘤的作用機制，現在都算是常識了，但此前幾種PD-1抑製劑，在一線和二線單藥治療的臨床III期試驗卻相繼失利。
這與肝癌很強的免疫抑制環境有關。腫瘤微環境整體呈現的特點，是缺血缺氧pH低，癌細胞可以在這種環境中如魚得水，但對於免疫細胞和正常細胞來說，這無異於一片難以生存的絕地，肝癌常合併的肝臟炎症，更加劇了這一點。
不過免疫檢查點抑製劑，也不是一定非要單槍匹馬作戰，現在的發展大方向，已經是聯合治療為主了。目前免疫聯合治療的方向主要有：雙免疫檢查點抑製劑聯合、免疫檢查點聯合放化療、免疫檢查點聯合抗血管生成藥物等。
而其中在破解肝癌的免疫抑制環境上，免疫+抗血管方案的機制可是被寄予厚望的，因為腫瘤大量的新生血管，正是導致免疫抑制的重要原因。比如說，新生血管的結構特殊、容易滲漏，使抗癌藥物和免疫細胞很難抵達腫瘤部位。
而就算免疫細胞能夠浸潤進腫瘤，缺氧和酸性微環境，也會顯著抑制它們的戰鬥力。而且介導新生血管生成的VEGF等分子，還可以通過激活免疫抑制細胞等途徑，抑制免疫應答[8]。
腫瘤異常的新生血管，對免疫應答的抑制機制
（圖片來源：Nature Reviews Clinical Oncology）
VEGF正是許多抗血管生成藥物的作用位點，所以早就有人提出用靶向治療使“血管正常化”，改善免疫治療的效果。再加上在肝癌治療中的豐富使用經驗，免疫+抗血管治療方案出現得順理成章。
而且近年來的研究還顯示，免疫治療激活的抗腫瘤免疫應答，本身就能起到一定的血管正常化作用，而且可以通過正反饋通路不斷放大這種效果，所以免疫檢查點抑製劑和抗血管生成藥物，其實是互幫互助的 [9-10]。
老規矩，1+1要>2才最好
（圖片來源：Nature Reviews Immunology）
總而言之，免疫+抗血管聯合治療，就是要創造最有利於免疫細胞發揮的環境。分析顯示，與貝伐珠單抗單獨使用相比，T+A方案治療可以增加CD8+T細胞對腫瘤的浸潤，同時使癌細胞暴露更多的新抗原，顯著提升了治療的客觀緩解率[ 11]。
在肝癌中進行的早期試驗GO30140結果顯示，T+A方案一線治療不可切除肝癌患者的客觀緩解率達到36%，其中有12%是完全緩解，患者的中位生存期達到17.1個月，12個月生存率高達63%[12]。
早期數據就這麼漂亮，也難怪IMbrave150試驗的結果被無數人翹首以待了，這次登頂NEJM，T+A方案到底交出了怎樣的答卷呢？
創造歷史
在評價一項臨床試驗的結果之前，設計的介紹也必不可少。IMbrave150試驗也是一項跨國多中心的III期試驗，總共入組了501名患者，按照2：1的比例分配到T+A免疫聯合治療組和索拉非尼單藥治療組。
T+A聯合治療的給藥很簡便，在每個21天治療週期的第一天，靜脈注射阿替利珠單抗和貝伐珠單抗就可以，而索拉非尼則是要每天口服。試驗的主要終點自然是總體生存期（OS），此外還有無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）等。
IMbrave150試驗的初步結果，最早公佈在了2019年的歐洲腫瘤內科學會亞洲大會（ESMO Asia）上。當時的初步數據顯示：與目前一線治療的標準方案索拉非尼單藥相比，T+A方案使患者死亡風險相對下降了42% [13]。
在疾病進展風險方面，T+A方案的數據也差不多，患者的中位無進展生存期（PFS）從4.3個月提升到了6.8個月。而且值得注意的是，T+A方案顯著延緩了患者報告生活質量因病惡化（TTD）的時間。
而在本次NEJM正式刊發的論文中，揭曉了備受矚目的患者12個月生存率（12 Month OS%）數據：T+A組患者12個月生存率，達到67.2%！這一數據，也成功突破了不可切除肝癌一線治療生存期的瓶頸。
兩組患者的OS情況對比
（圖片來源：NEJM）
預計緩解時間超過6個月的患者，在T+A組佔87.6%，遠高於索拉非尼組的59.1%，體現了免疫治療“一旦緩解，就有望長效獲益”的特點。隨著後續更長期的隨訪數據成熟，相信免疫聯合治療在晚期肝癌上的持續獲益也會更明確。
而在安全性數據上，T+A方案的表現也不錯，治療相關不良事件（AEs）的發生率，與索拉非尼單藥治療基本相當，不良事件的類型也與兩種藥物單獨使用時比較相似，可以用此前的經驗進行管理。
此外今年初的歐洲肝臟研究學會（EASL）肝癌峰會上，IMbrave150試驗中國亞組的數據，也提示T+A可能會更適合中國患者的治療。這項分析中包括了194名中國患者，人數多，結論就有說服力。
數據顯示[13]，在患者整體有著更高的乙肝感染率、大血管侵犯/肝外轉移、甲胎蛋白≥400ng/ml等多種預後不良因素的狀態下，中國亞組患者OS的HR值為0.44，患者6個月生存率達到86.6%，意味著療效比試驗整體人群更出色！
一目了然
（圖片來源：2020 EASL Liver Cancer Summit）
IMbrave150試驗的成功，可以說給肝癌的治療史翻開了全新的一頁，數據如此出色，這麼說一點都不誇張。目前T+A方案一線治療肝癌的適應症，也在通過多個快速審批通道交由FDA審批，有望成為全球首個獲批的肝癌一線免疫療法。
奇點糕常說的一句話，是堅持就有希望。表現如此出色的肝癌免疫治療，離走進中國也不遠了，堅持下去不放棄，才能等到TA的衝鋒號啊。
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參考資料：
1.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1915745
2.https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf
3.Fan JH, Wang JB, Jiang Y, et al. Attributable causes of liver cancer mortality and incidence in china[J]. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 2013, 14(12): 7251-7256.
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5.Yang JD, Hainaut P, Gores GJ, et al. A global view of hepatocellular carcinoma: trends, risk, prevention and management[J]. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2019, 16(10): 589-604.
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10.Huang Y, Kim BYS, Chan CK, et al. Improving immune–vascular crosstalk for cancer immunotherapy[J]. Nature Reviews Immunology, 2018, 18(3): 195-203.
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12.Lee M, Ryoo BY, Hsu CH, et al. Randomised efficacy and safety results for Atezolizumab (Atezo)+ bevacizumab (Bev) in patients (PTS) with previously untreated, unresectable hepatocellular carcinoma (HCC)[J]. Annals of Oncology, 2019, 30: v875.
13.Qin S, et al. IMbrave150 China. EASL Liver Cancer Summit 2020. OP02-02.
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