原文轉自菠蘿因子
這兩天，一年一度的學術盛會：美國臨床腫瘤學會（ ASCO ）年會正在舉行。很多重要的抗癌研究領域進展都會在這裡被第一次公開。在6月2日的大會上，大家看到了一個重磅結果：PARP 靶向藥奧拉帕利（ Olaparib ）針對胰腺癌的 3 期臨床試驗取得了成功！
在代號為“ POLO” 的試驗中，奧拉帕利被用於攜帶遺傳性 BRCA 基因突變的胰腺癌患者的一線含鉑化療的維持治療，結果把中位無進展生存期幾乎延長了一倍！從對照組的 3.8 個月，提高到了 7.4 個月。
這是第一個在胰腺癌中被 3 期臨床試驗證明療效的 PARP 抑製劑。
從上面的無進展生存曲線看得更清楚：從 4 個月開始，兩個曲線就顯著分開了。一年的時候， 34% 使用奧拉帕利的患者沒有進展，對照組只有 15% 。兩年的時候，依然有 22% 奧拉帕利的患者沒有進展，對照組只剩下 10% 。
在多個時間點，奧拉帕利組疾病無進展患者比例都超過了對照組的兩倍。這個結果毫無疑問是重大突破，文章也同步發表在了《新英格蘭醫學雜誌上》。
胰腺癌一直被稱為“癌中之王”，屬於最危險的腫瘤類型之一，即使在歐美，目前整體 5 年生存率依然不到 5% 。在美國，雖然它發病率排不進前 10 ，但每年因它去世的患者數量，無論男女都排名第 4 。
最近我寫了一篇文章，談到胰腺癌難治的 3 個主要原因包括很難早期發現，缺乏好的靶向藥和腫瘤微環境複雜（點擊這裡閱讀原文）。
正因為胰腺癌充滿挑戰，一直都是科研最熱門的領域。隨著精準醫療時代的到來，我們開始意識到，和很多癌症類型一樣，胰腺癌也不是一種病，而是一類疾病的集合。
對於某些亞型的胰腺癌，我們開始取得重要進展！比如這次的遺傳性 BRCA 基因（ BRCA1或 BRCA2 ）突變亞型。
從父母那裡遺傳了 BRCA 基因突變的人，得胰腺癌概率是普通大眾的 3 倍以上。研究表明，有 5%~8%的胰腺癌屬於這一類。從微觀分子生物學的角度，他們和其它胰腺癌其實是非常不一樣的。
（二）
遺傳性 BRCA 基因突變，也叫胚系 BRCA 基因突變，是指患者從父母那裡遺傳了 BRCA 基因突變。攜帶了這類遺傳突變的人，患癌概率會顯著增加，最大的風險，是女性的乳腺癌和卵巢癌。最著名的胚系 BRCA 基因突變攜帶者，就是美國影星安吉麗娜 . 朱莉。為了降低自己患癌風險，她在不到 40 歲就預防性切除了卵巢和乳腺。
為啥有 BRCA 突變容易患癌呢？
由於環境的影響，我們身體裡隨時隨地都在發生 DNA 突變，而 BRCA 是負責修復體內 DNA錯誤的重要蛋白，一旦它們突變失效， DNA 修復能力就會大大減弱，細胞會更容易積累突變，患癌概率也就大大增加了。
遺傳 BRCA 基因突變當然是很不幸的，但幸運的是，最新的一類抗癌靶向藥， PARP 抑製劑，對於這類患者效果尤其的好。
PARP 抑製劑，顧名思義，是抑制 PARP 蛋白功能的靶向藥物。
它之所以對遺傳性 BRCA 突變的患者有效，是因為 BRCA 突變的癌細胞比正常細胞更離不開PARP 。
和 BRCA 一樣， PARP 也是細胞內負責修復 DNA 的一類最主要蛋白。它們倆是守護我們細胞健康的“雙保險”。對細胞的生存而言，缺一個可以，但缺倆就不行了。
BRCA 突變的癌細胞，遇到 PARP 抑製劑，就會徹底無法修復 DNA ，導致崩盤，誘發癌細胞的死亡。反之，正常細胞遇到 PARP 抑製劑後，由於 BRCA 蛋白功能還在，所以仍能比較正常地修復 DNA ，能活下來。
這種針對 A 基因的靶向藥，選擇性殺死攜帶 B 基因突變細胞的現象，專業上叫“合成致死”。
歐美上市的 PARP 抑製劑有好幾個，包括了奧拉帕利，尼拉帕利，蘆卡帕利等。但在中國大陸上市的目前只有一個，就是奧拉帕利（利普卓）。
從臨床數據來看，奧拉帕利這類 PARP 抑製劑治療效果最好的人群，就是攜帶 BRCA 基因突變的患者。
2018 年初，奧拉帕利就被 FDA 開了綠燈，加速上市，用於治療攜帶遺傳性 BRCA 基因突變的乳腺癌患者。
它之所以被加速上市，是因為臨床效果顯著，完胜化療。比如客觀響應率（腫瘤顯著縮小的比例），奧拉帕利是 60% ，化療只有 29% 。而顯著副作用比例，奧拉帕利組是 37% ，化療組是 51% 。
療效更好，副作用更小，當然是更好的選擇。
現在，奧拉帕利在類似的胰腺癌裡，再次重複了這個勝利。
（三）
奧拉帕利這類 PARP 抑製劑的價值不止在於胰腺癌和乳腺癌。
卵巢癌是另一個大的受益人群。事實上， 2018 年 8 月，奧拉帕利在國內獲批，就是用於治療卵巢癌。這是 30 年來中國上市的第一個針對卵巢癌的靶向新藥。
這次的 ASCO 年會上，我們也看到了奧拉帕利在攜帶遺傳性 BRCA 基因突變卵巢癌中的新數據（代號 SOLO-3 ）。
客觀響應率，奧拉帕利達到 72% ，化療是 51% 。中位無進展生存期，奧拉帕利組是 13.4個月，化療組是 9.2 個月。顯然，奧拉帕利又贏了。
從乳腺癌，到胰腺癌，再到卵巢癌，只要是遺傳性 BRCA 基因突變的患者都有獲益。奧拉帕利反复證明了自己在這種突變腫瘤類型中的價值。
看起來不同組織來源的腫瘤，由於有著同樣的致病原因（遺傳 BRCA 突變），有效的藥物是類似的。
這就是科學進步帶來的異病同治！
PARP 抑製劑的價值還不止於此。
一方面， BRCA 突變腫瘤廣泛存在，包括前列腺癌、輸卵管癌，肺癌等。比如在一個 2 期臨床試驗中，奧拉帕利對近 90% 攜帶 BRCA 突變的前列腺癌都有效。
另一方面，沒有 BRCA 突變的患者也可以獲益。科學家最近發現了很多“類似 BRCA 突變的腫瘤”：它們本身沒有 BRCA 基因突變，但腫瘤癌變的分子機制類似，因此也適用 PARP 抑製劑。
總而言之，即使對於最難治的胰腺癌，科學研究也開始撕開了一些口子。對於攜帶遺傳性BRCA 突變的患者， PARP 抑製劑帶來了嶄新的希望，相信會有更多的突破。
致敬生命！
1 ： Olaparib MaintenanceTherapy in Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer. NEngl J Med 2012;366:1382-1392
2 ： Olaparib forMetastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. New EnglandJournal of Medicine. June 4, 2017
3 ： BRCAness revisited.Nat Rev Cancer. 2016 Feb;16(2):110-20.
4 ： Deficiency in theRepair of DNA Damage by Homologous Recombination and Sensitivity toPoly(ADP-Ribose)Polymerase Inhibition. Cancer Res. 2006 Aug 15;66(16):8109-15.
5 ： DNA-repair defectsand olaparib in metastatic prostate cancer. N. Engl. J. Med. 2015 373, 1697 – 1708.
6 ： Olaparib tablets asmaintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovariancancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised,placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Sep; 18(9):1274-1284.
7：Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. New England Journal of Medicine, June 2, 2019 DOI: 10.1056/NEJMoa1903387
