膽固醇含量與免疫檢查點的關係
研究人員設計實驗對這個猜想進行了驗證。他們發現，當膽固醇在T細胞中的積累時，會促進免疫檢查點基因的表達，也即增加T細胞上剎車的數量。而當將這些T細胞注射進入小鼠腫瘤後，就會受到明顯的免疫抑制。
隨後，他們又證實，小鼠腫瘤組織中的膽固醇含量要明顯高於其他組織，而且腫瘤組織中的膽固醇含量，足以促進免疫檢查點的表達，使得T細胞更容易被抑制。此外，研究人員還發現，人類結腸癌和骨髓瘤組織中，膽固醇的含量要高於正常組織。
以上實驗都證實，高膽固醇確實具有免疫抑制的能力。不過，高膽固醇為什麼會促進免疫檢查點的表達呢？
研究人員用不同濃度的膽固醇對T細胞進行處理，然後用基因芯片進行分析，發現高膽固醇會破壞脂質代謝網絡，這樣就給細胞造成了很大壓力，於是細胞的內質網做出脅迫響應，上調了一個內質網脅迫感受器——XBP1的表達。而這個XBP1感受器則會促進免疫檢查點的表達，使T細胞受到抑制[6]。
高膽固醇促進免疫抑制的機制
簡單來說，就是當T細胞感受到細胞內部有脅迫時，就會發出指令，關閉自身的免疫功能。而腫瘤正是利用T細胞的這種應激機制，通過高膽固醇在T細胞內製造脅迫，迫使其應付內亂，而無暇禦敵。
既然發現了內質網脅迫—XBP1通路會介導免疫抑制，那將這條通路阻斷，是否有助於解除免疫抑制呢？
於是，研究人員將內質網脅迫—XBP1通阻斷，發現能逆轉高膽固醇誘導的T細胞抑制。同時這也說明，抑制這條通路，具有增強免疫治療的潛力。
他們將小鼠腫瘤組織中的腫瘤浸潤T細胞提取出來，進行過繼性T細胞治療，並與XBP1抑製劑（STF）進行聯用，在肺癌小鼠中進行治療。實驗結果顯示，與對照組相比，聯用組的治療效果最好。與此相反，在T細胞中過表達XBP1，則會使其完全失去抗腫瘤能力。
XBP1抑製劑（STF）可以促進過繼性T細胞治療 黑點為腫瘤
阻斷內質網脅迫—XBP1通路可以促進免疫治療，那減少腫瘤中膽固醇含量是否有同樣的效果呢？
答案是肯定的。研究人員下調了癌細胞的膽固醇合成後，再用過繼性T細胞進行治療，發現進入腫瘤的T細胞PD-1等免疫檢查點的表達量更低，受到的抑制更下，而治療效果也更好。
不僅如此，當用辛伐他汀處理腫瘤小鼠後，再進行過繼性T細胞治療，發現與對照組相比，處理組小鼠腫瘤內的膽固醇含量更低，而T細胞的免疫檢查點表達也更低。這說明他汀可能具有促進免疫治療的作用。
他汀處理的小鼠中，T細胞剎車數量更少
這項研究證實了腫瘤能通過膽固醇抑制T細胞，並揭示內質網脅迫在其中發揮的重要作用，指出了一個可能促進免疫治療的作用靶點。
並且，本研究還證實，下調腫瘤微環境中的膽固醇水平，有助於解除T細胞的免疫抑制。這表明，他汀類藥物具有增強免疫治療效果的潛力。而這也進一步解釋了為什麼胖子抗癌能力差，免疫治療效果好的現象。
之前我們已經報導過他汀具有抗多種癌症的作用，而今，這個發現有可能進一步拓展了它在癌症治療領域的應用，造福於更多的患者。
參考文獻：
[1] Xingzhe Ma et al. Cholesterol Induces CD8+ T Cell Exhaustion in the Tumor Microenvironment. Cell Metabolism, 2019, 30, 1–14. Doi.org/10.1016/j.cmet.2019.04.002
[2 ] Baek AE, Yu YA, He S, et al. The cholesterol metabolite 27 hydroxycholesterol facilitates breast cancer metastasis through its actions on immune cells[J]. Nature Communications, 2017, 8(1).
[3 ] Yang W, Bai Y, Xiong Y, et al. Potentiating the antitumour response of CD8 + T cells by modulating cholesterol metabolism[J]. Nature, 2016, 531(7596): 651-655.
[4] Ma X, Bi E, Huang C, et al. Cholesterol negatively regulates IL-9-producing CD 8+ T cell differentiation and antitumor activity[J]. Journal of Experimental Medicine, 2018, 215(6): 1555- 1569.
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[6] Cubillosruiz JR, Silberman PC, Rutkowski MR, et al. ER Stress Sensor XBP1 Controls Anti-tumor Immunity by Disrupting Dendritic Cell Homeostasis[J]. Cell, 2015, 161(7): 1527-1538.
