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來源：奇點網
中國科學家在二甲雙胍治療癌症方面，取得了新的研究進展。
近日，中山大學中山醫學院高國全團隊在著名期刊PNAS上發表重要研究成果。
他們分析了數千名晚期腸癌患者的治療數據發現：在攜帶KRAS突變的晚期腸癌患者中，與使用其他類型降糖藥相比，服用二甲雙胍降糖的腸癌患者總生存時間延長37.8個月。
在不攜帶KRAS 突變的腸癌患者中，沒有觀察到二甲雙胍的保護作用。
探索背後的機制之後，研究人員發現，KRAS 突變導致二甲雙胍在癌細胞中大量積累，最終抑制癌細胞的增殖。謝晉燁、夏良平、向微和何文卓為該論文的共同第一作者，高國全、週倜和楊霞是共同通訊作者。
目前該研究團隊正在中山大學腫瘤防治中心進行前瞻性臨床試驗。二甲雙胍治療攜帶KRAS突變的晚期腸癌效果究竟如何，或能見分曉。
▲ 論文封面截圖
二甲雙胍在藥學界是一個神奇的存在。
它除了是個優秀的一線降糖藥之外，又與癌症等疾病的防治扯上了關係。
一方面，越來越多的回顧性研究發現服用二甲雙胍與癌症患者預後好有關，甚至有些臨床研究證實二甲雙胍有抗癌效果；另一方面，科學家在實驗室裡也發現了二甲雙胍殺死癌細胞的各種技能。（想了解更多，可以點擊文章開頭的專輯）
不過，也有很多回顧性研究發現二甲雙胍與癌症患者的預後之間沒有關係，甚至很多臨床試驗也沒有發現二甲雙胍給患者帶來的好處。
雖然二甲雙胍與癌症患者預後之間的關係撲朔迷離，但是這並沒有削弱大家探究二甲雙胍抗癌效果的熱情，畢竟有那麼多陽性結果和分子機制存在。因此，很多科學家猜想：臨床觀察不到療效，或許是我們的用法不對。
▲ 圖源：NCI
二甲雙胍與腸癌患者預後之間的關係，目前也充滿了各種不確定和矛盾之處。
由於腸癌發病率高，且日漸表現出年輕化的趨勢，以及晚期腸癌還存在大量的未滿足需求。高國全團隊決定更深入細緻地探索二甲雙胍與患者預後之間的關係。
他們首先回顧性地研究了2335例轉移性腸癌患者的病歷，發現其中有282名患者是2型糖尿病患者。隨後，他們將這些患者分成使用降糖藥組和不使用降糖藥組。總體來看，這兩組患者的各方面特徵基本一致。
初步分析發現，與沒有患糖尿病的轉移性腸癌患者相比，身患糖尿病且不使用降糖藥的患者總生存（OS）的預後更差；使用降糖藥的話，身患糖尿病的腸癌患者的總生存會得到改善。
▲ 用藥狀態與預後之間的關係
讓研究人員感到意外的是，如果身患糖尿病的腸癌患者服用二甲雙胍的話，患者的總生存時間甚至比沒患糖尿病的患者還要長17.5個月。其他降糖藥物，如胰島素、磺酰脲類藥物、非磺酰脲類藥物、α-葡萄糖苷酶抑製劑和噻唑烷二酮類藥物，均沒有這樣的效果。
這也讓研究人員意識到，二甲雙胍抗癌的機制可能不依賴於它的降糖作用。
不過，當研究人員只分析身患糖尿病的腸癌患者的數據時，卻發現使用二甲雙胍與患者的總生存（OS）和無進展生存（PFS）沒有關聯。
這個結果讓研究人員猜想，二甲雙胍的治療活性可能與患者攜帶的基因變異類型有關。於是，他們拎出KRAS這個基因變異。結果還真拎對了，他們發現二甲雙胍與腸癌患者總生存之間的關係，僅限於攜帶KRAS突變的患者群體中。
讓研究人員吃驚的是，二甲雙胍在攜帶KRAS突變的轉移性腸癌患者身上表現出的抗癌活性非常強大：與使用其他降糖藥的患者相比，使用二甲雙胍的患者總生存時間（OS）延長了37.8個月，中位無進展生存時間（mPFS）延長8.1個月。
▲ 二甲雙胍對攜帶KRAS突變腸癌患者OS和PFS的影響
遺憾的是，二甲雙胍不能改善KRAS沒有突變患者的OS和PFS。研究人員認為，他們發現的這個現像或許在一定程度上能解釋之前研究結果的矛盾之處。
▲ KRAS 正常的患者沒有從二甲雙胍的治療中獲益
為了驗證二甲雙胍確實對攜帶KRAS 的腸癌有效，研究人員分別從攜帶KRAS 突變和KRAS 正常的腸癌患者腫瘤中分離癌細胞，然後分別接種到不同的小鼠身上，再給小鼠餵二甲雙胍看效果。
區分很明顯，二甲雙胍抑制了KRAS突變癌細胞在小鼠身上的生長，而沒有抑制KRAS正常的腫瘤生長。從腫瘤組織學上也可以看出，攜帶KRAS突變的癌細胞增殖被抑制了。
▲ 小鼠實驗數據
隨後的體外細胞實驗還證實，二甲雙胍對KRAS突變癌細胞的抑制效果，還有劑量依賴性。而KRAS正常的癌細胞生長不受二甲雙胍的影響。至於影響的發揮作用的方式，研究人員發現二甲雙胍沒有引起攜帶KRAS突變的癌細胞凋亡，而是讓此類癌細胞分裂停止。
更進一步的深入分析發現，二甲雙胍對癌細胞增殖的抑製作用，與癌細胞內二甲雙胍的濃度有關。具體來說，在攜帶KRAS突變的小鼠腫瘤內，二甲雙胍的濃度達到了122.5μM，而小鼠血液中二甲雙胍濃度只有24.6μM，5倍的差距。而KRAS正常的小鼠腫瘤內二甲雙胍濃度只有32.5μM，與血漿中26.9μM基本持平。
如此看來是高濃度的二甲雙胍抑制了癌細胞的增殖。那麼在人體內能到達這個水平嗎？
之前已經有研究表明，人在口服標準計量的二甲雙胍之後，血漿中二甲雙胍的濃度在10μM到40μM之間。於是研究人員用40μM二甲雙胍分別處理KRAS正常和突變的癌細胞21天，他們發現，即使是讓攜帶KRAS突變的癌細胞暴露於低濃度的二甲雙胍之下，時間久了也一樣能抑制癌細胞的增殖。
分析癌細胞內二甲雙胍濃度發現，攜帶KRAS 突變的癌細胞內二甲雙胍濃度已經高達62μM，而KRAS 正常的癌細胞內二甲雙胍的濃度只有22μM。
這也就意味著，攜帶KRAS突變的癌細胞會富集二甲雙胍。因此，長期服用二甲雙胍，哪怕是低劑量，也有可能導致二甲雙胍在KRAS突變的癌細胞中積累。
▲ 低濃度二甲雙胍持續處理，也會抑制KRAS突變的癌細胞增殖
至於二甲雙胍在KRAS突變的癌細胞中富集的原因，研究人員發現是因為KRAS突變導致膜通道蛋白MATE1表達水平下降，進而導致二甲雙胍出不去，在細胞中富集。上調癌細胞中MATE1表達水平，二甲雙胍的抑癌作用就消失了。
而高濃度的二甲雙胍則是通過抑制RAS/ERK和AKT/mTOR這兩條通路，抑制了KRAS突變癌細胞的增殖。
總的來說，高國全團隊發現KRAS 突變是二甲雙胍展現出抗腸癌活性的關鍵所在。具體機制是KRAS 突變導致膜通道蛋白MATE1表達水平下降，促使二甲雙胍在細胞內富集，進而抑制RAS/ERK和AKT/mTOR通路，最終實現抑制癌細胞的增殖。
鑑於流行病學證據和分子機制都有了，研究團隊已經安排上了前瞻性的臨床研究。期待高教授團隊傳來好消息~
[1].Xie J, Xia L, Xiang W, et al. Metformin selectively inhibits metastatic colorectal cancer with the KRAS mutation by intracellular accumulation through silencing MATE1[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020.
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