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奇點糕想先問個問題：各位讀者們身邊的親戚朋友當中，有多少人是體檢查出了脂肪肝，卻照樣該吃吃該喝喝不運動，壓根不把這事往心裡擱呢？
如果真有這種情況，那將來可能就沒地方買後悔藥了。今天《自然》刊登的一項最新研究就顯示：如果肝癌患者合併有脂肪肝，那就可能導致免疫治療碰壁，無法給患者帶來生存獲益！
這項來自德國癌症研究中心的最新研究顯示，在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的影響下，肝臟內會積累大量CD8/PD-1雙陽性的異常T細胞，如果PD-1/L1抑制劑激活的是這些T細胞，不僅不能殺傷腫瘤，反而會加劇肝組織的損傷。
研究團隊對三項大型臨床III期研究，以及兩個驗證隊列的數據進行匯總和分析，也證實免疫治療對合併非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患者沒有生存獲益，這對指導肝癌免疫治療的使用，以及其它一些癌症的治療，都可能有重要意義[1]。
從肝癌病因學的角度來說，乙肝和丙肝兩種病毒性肝炎導致的肝癌佔了近90%，完全由脂肪肝、酒精肝等危險因素導致的肝癌比較少，但隨著脂肪肝的患病率越來越高，脂肪肝與病毒性肝炎“疊加致癌”也相當常見了。
去年國際上給NASH/NAFLD改名了，現在叫代謝相關性脂肪性肝病（MASH/MAFLD）
（圖片來源：美國胃腸病學會）
而脂肪肝對肝癌免疫狀況的影響此前尚不明確，有推測認為脂肪肝相關的慢性炎症，可能會導致肝癌免疫微環境是促炎性的[2]，但這還不足以指導免疫治療的使用，所以才有了德國科學家們這次的實驗。
研究團隊首先分析了高脂飲食餵養下，出現NASH和明顯肝組織損傷常規小鼠的免疫細胞，發現CD8/PD-1雙陽性的T細胞數量明顯增多，這些T細胞在基因表達上有效應T細胞的特點，但表面的PD-1等分子又提示它們處於耗竭狀態。
T細胞的數量明顯增多，那應該預示著免疫治療有用，但研究團隊用高脂飲食給肝癌模型小鼠誘導NASH/NAFLD，再使用PD-1/L1抑製劑治療，卻發現小鼠的腫瘤幾乎紋絲不動，療效遠遠不如沒有脂肪肝的小鼠！
免疫治療在小鼠身上一般效果驚人，所以紋絲不動才會非常意外
換句話說，脂肪肝反而成了擋在免疫治療前面的攔路虎，因此研究團隊覺得CD8/PD-1雙陽性的T細胞，絕對不只是乾活干累了而已。在定向清除普通小鼠體內的CD8+T細胞後，即使有高脂飲食的誘導，肝損傷和肝癌發生也明顯減少。
進一步的分析顯示，PD-1/L1抑製劑治療後的脂肪肝+肝癌模型小鼠，雖然CD8/PD-1雙陽性T細胞的數量明顯增加，但這些T細胞被免疫治療激活後，不僅不會起到抗癌作用，竟然還會直接加劇肝組織損傷、加速肝癌的發生。
免疫治療本來要抗癌，這下竟然變成促癌了，真是讓人大跌眼鏡。研究團隊還與慕尼黑工業大學的團隊合作，揭示了脂肪肝環境下部分CD8+T細胞損傷肝臟的機制，研究論文同一天也在《自然》刊登[3]。
而本次研究中的這種CD8/PD-1雙陽性T細胞，在患有NASH/NAFLD的人體內同樣是存在的。如果給這些合併脂肪肝的患者使用免疫治療，會不會適得其反呢？
研究團隊對肝癌免疫治療的三項關鍵研究：CheckMate-459、KEYNOTE-240和IMbrave150數據進行了分析，前兩項免疫單藥一線/二線治療研究都沒能成功，只有IMbrave150研究使用阿替利珠單抗+貝伐珠單抗一線聯合治療有明確療效。
分析結果顯示，治療病因是乙肝或丙肝的肝癌患者時，三項研究中免疫治療都有明確的總生存期（OS）獲益（HR=0.64），但治療非病毒性肝炎導致的肝癌，也就是酒精肝或脂肪肝致癌的患者時，免疫治療最多只能和索拉非尼打個平手。
從森林圖分析可以看出，生存獲益主要集中在病毒性肝炎導致的肝癌患者
兩個驗證隊列的數據，進一步確認免疫治療對合併脂肪肝的肝癌患者效果不佳：隊列1當中合併NAFLD的患者雖然一線治療比例高、合併大血管侵犯較少，但免疫治療反而與OS較短有關，隊列2中NAFLD患者免疫治療後中位OS也明顯較短。
合併NAFLD患者的中位OS只有不合併患者的一半，這確實比較嚇人
研究團隊在論文中指出，NASH/NAFLD或許會成為指導肝癌免疫治療的首個Biomarker，而且對合併脂肪肝的其它癌症患者，免疫治療過程中或許也得高度關注肝損傷和繼發肝癌的問題。
不管是NASH還是NAFLD，短期內都還沒有治療藥物，要想減輕甚至逆轉脂肪肝就得管住嘴、邁開腿，但這對確診肝癌的患者來說可不容易。所以真的得重視脂肪肝啊，這句話奇點糕覺得說多少遍都不夠，真的。
參考資料：
1.Pfister D, Núñez NG, Pinyol R, et al. NASH limits anti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC [J]. Nature, 2021.
2.Koo SY, Park EJ, Lee C W. Immunological distinctions between nonalcoholic steatohepatitis and hepatocellular carcinoma[J]. Experimental & Molecular Medicine, 2020, 52(8): 1209-1219.
3.Dudek M, et al. Auto-aggressive CXCR6+ CD8 T cells cause liver immune pathology in NASH[J]. Nature, 2021.
