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奇點網 神藥不是萬能藥，這一點要牢記的。 　　雖然奇點糕們經常會說到二甲雙胍、阿司匹林這些常青樹的神奇功效，但它們也不是真的干啥都靈。就說二甲雙胍的本職工作——降糖，糖尿病患者單獨服用它，血糖控制仍然不達標，需要加用其它藥物，這再正常不過了。 　　一種藥物控不住糖，可以上一堆藥嘛，沒啥的 　　而作為預防心血管疾病的常用藥，阿司匹林也有過失敗的臨床試驗。比如2018年發佈在《新英格蘭醫學雜誌》上的ASPREE試驗就顯示： 服用阿司匹林，與健康老年人的死亡風險上升有關，而主要原因可能是因癌死亡率的上升  [1]。 　　這項試驗的發現可以說相當有顛覆性，當時就把奇點糕驚到了。可為什麼阿司匹林會導致因癌死亡增多呢？ 　　近期在《美國國家癌症研究所雜誌》（JNCI）上，ASPREE試驗的研究者們發表了對試驗數據的進一步分析： 服用阿司匹林可能促進了癌症的進展和轉移，從而使更多的老年人確診存在遠處轉移的IV期癌症 ！ 　　數據顯示，服用阿司匹林雖然不會增加患癌風險， 卻與老年人確診IV期癌症的風險上升19%有關。而且服用阿司匹林，還與癌症患者的因癌死亡風險上升（III期患者死亡風險上升111%，IV期患者死亡風險上升31%）有關  [2]。 　　就這些數據來看，以後給老年人開阿司匹林之前，醫生還得建議老人們做個全身體檢，找找有沒有潛在的癌症啊。促進癌症轉移的風險，實在夠嚇人的。 　　 　　各種檢查安排上，快 　　（圖片來源：Pixabay） 　　阿司匹林和癌症的問題，這麼多年來一直是爭議不休。奇點糕隨手一搜，就能找到兩篇結論完全相反的基礎研究，一篇認為阿司匹林可以抑制乳腺癌轉移，一篇認為阿司匹林會促轉移[3-4]。【好想把兩群科學家湊一起，然後看戲…… 　　而在阿司匹林防癌的問題上，也有不少研究提示阿司匹林有效，尤其是對結直腸癌等消化道癌症有一定的預防效果[5]。所以2018年ASPREE試驗的數據，才顯得“顛覆認知”，就連研究者們都在論文中表示“要謹慎解讀數據，再次分析”。 　　那麼本次的進一步分析，都提供了哪些信息呢？ 　　首先回顧一下ASPREE試驗，這項試驗在美國和澳大利亞入組了近2萬名70歲以上、身體健康無基礎心血管疾病的老年人，按1:1分組每日服用100毫克阿司匹林或者安慰劑。早前的論文數據顯示，阿司匹林組的因癌死亡風險上升了31%。 　　 　　圖片來源：NEJM 　　這次分析則補上了癌症發病、確診時分期和是否存在遠處轉移，以及不同分期患者的死亡風險。從發病率來看， 普通人群中發病率較多的前列腺癌、黑色素瘤、肺癌、結直腸癌、乳腺癌，在兩組間的發病差異並未受服用阿司匹林的影響 。 但是在確診轉移性癌症方面，服用阿司匹林組有6.1%的受試者被確診，比對照組絕對值高出了1%，相當於多了40例患者；不管是確診時即存在遠處轉移，還是此前有癌症的患者進展到遠處轉移，阿司匹林都與遠處轉移風險有關 。 　　 　　兩組受試者的癌症發病情況 　　阿司匹林組確診時分期處於III期的患者有23例死亡，是對照組的一倍還多，因此才有了111%的死亡風險上升相關性；而在IV期癌症患者中，兩組分別有172和133例死亡，相當於全部受試者的3.9%和3.0%，差異也比較明顯。 　　對於本次分析的發現，研究團隊認為 服用阿司匹林，可能抑制了老年人本就相對較弱的抗腫瘤免疫應答，從而使癌細胞增殖和轉移，尤其是已經處於局部進展期的癌症 。而其它試驗入組的受試者相對年輕，阿司匹林的作用可能還不明顯。 　　不過研究團隊也指出， 此前也有10-20年的長期隨訪結果顯示，阿司匹林的防癌作用可能是一種“延遲保護”  [5]。而ASPREE研究的隨訪期還相對短暫，不足以體現類似效應，所以隨訪也會繼續做下去。 　　但奇點糕就想問了，試驗入組的都已經是70歲以上的老年人，有多少人能堅持到10-20年隨訪和服藥啊……為了減少風險，也為了減輕老人的負擔，如果不是心血管高危，這阿司匹林還是別急著吃了吧。 　　參考資料： 　　1.McNeil JJ, Nelson…

奇點網 癌細胞作為一種異常瘋狂的細胞，在諸多方面都與正常細胞有所不同，這些差異也就成為了我們尋找殺死癌細胞方法的切入點。 絲氨酸、甘氨酸、以及我們此前介紹過的蛋氨酸等非必需氨基酸對癌細胞來說，是發展必須的， 限制癌細胞對這些營養物質的獲取也就成了抗癌的潛在療法 。不過這種抗癌效果，到底是通過什麼機制發揮作用的呢？ 有趣的是，和第一直覺的“餓”不同，限製絲氨酸反而是通過“毒”來殺死癌細胞的！ 本週《自然》雜誌上，來自加州大學聖地亞哥分校的研究團隊發表了一篇論文[1]，詳細闡述了限製絲氨酸的抗腫瘤機制。 原來在絲氨酸缺乏的條件下，原本正常的鞘脂生物合成途徑會轉而生產有毒性的脫氧鞘脂，從而毒殺癌細胞 。 通過限制荷瘤小鼠飲食中的相關氨基酸或用藥理學手段抑制相關的酶，能夠延緩腫瘤的生長。 圖源| pixabay 雖然呢，是講絲氨酸的故事，不過起點倒不是絲氨酸。 鑑於癌細胞對生長生存的需求不同，它的代謝與正常細胞差異也非常的大，所以研究者們首先是總體檢測了一遍癌細胞的多種代謝物， 發現 丙氨酸 的分泌和細胞內水平有顯著的改變 。 此前研究也有發現，結腸癌中一種與丙氨酸水平有關的酶表達異常，而且這種酶還會影響腫瘤的生長。 經過實驗證實，研究者發現， 丙氨酸的增加是能夠抑制癌細胞生長的 。 限制MPC可以促進球體細胞的生長 那麼既然丙氨酸可以，其他的非必需氨基酸是不是也可以呢？ 研究者接下來把目光投向了 絲氨酸 和 甘氨酸 ，因為這兩種氨基酸在細胞質和線粒體之間來往非常頻繁。 實驗結果正中下懷。 去除絲氨酸能夠抑制球體細胞的生長，而且比添加丙氨酸起到的效果要更強！ 不過絲氨酸參與的生物過程就很多了，是很多生物合成途徑的底物，所以研究者比較了一系列酶的米氏常數，尋找 容易受到絲氨酸濃度限制的關鍵酶 。經過一番篩選， 研究者發現這組酶中只有一種表達非常廣泛，那就是 絲氨酸棕櫚酰轉移酶（SPT） 。 SPT是催化 鞘脂（sphingolipids） 生物合成的重要酶。 這個鞘脂麼，就是一類骨架中包含鞘氨醇鹼基的脂質，比如我們很眼熟的神經酰胺就是一種鞘脂。 正常情況下，SPT以絲氨酸作為底物合成鞘脂，但是它也能夠以丙氨酸作為底物反應，不過這個時候生成的就是有毒的脫氧鞘脂（deoxysphingolipids）了 。…

近30年來，食管腺癌的發生率提高了6倍，儘管治療手段也有了不小進步，但是晚期患者的預後仍然很差，5年總生存率不到20%[1,2]。因此，早期篩查和檢測對於提高生存率是非常有必要的。 　　不少食管癌患者都有胃食管反流和胃灼熱的症狀，而以胃食管反流為主要症狀的患者中有部分可能有食管癌的前期病變，也就是Barrett食管，但只有約20%的Barrett食管患者是在發展到食管癌之前被診斷的。 　　 　　Barrett食管的內鏡視圖，正常組織為淺粉色，Barrett食管部分病變為深紅色 　　Barrett食管需要內鏡檢查確診，但內鏡這種侵入性的，有一定危險性的檢查方法限制了對Barrett食管的篩查。 　　在最近的《柳葉刀》雜誌上[3]， 劍橋大學的研究人員發表了新型非內窺鏡設備Cytosponge的首個臨床試驗的結果，在有胃食管反流症狀反復發作的患者中，Cytosponge發現的Barrett食管患者數量是標準內鏡篩查的十倍！ 　　Cytosponge的硬件是一個類似海綿球的醫用聚酯網狀球體，直徑大約3cm，被壓縮進一個明膠做的膠囊中，並且連有一根線，膠囊進入食管下段後，膠囊殼融化，“海綿球”膨脹彈出，抵在食管粘膜上，操作的護士再通過線把“海綿球”拽出來，這樣就採集到了食管黏膜上的細胞。 　　 　　Cytosponge裝備示意圖（圖片來自sages.org） 　　取出後， 分析“海綿球”提取到的食管黏膜細胞中三葉因子3（TFF3）的水平 ，TFF3在黏膜組織中表達，通過增加上皮細胞的遷移、減少上皮細胞的凋亡來促進損傷的修復和癒合，當出現炎症或腫瘤等時， TFF3會伴隨病理過程的發展而發生異常表達，它是Barrett食管的一個特定生物標誌物  [4]。 　　在這項試驗之前，已經有2項臨床試驗證實了Cytosponge的安全性、可接受性、準確性和成本效益。因此，這次，研究人員進行了多中心的隨機對照試驗，在英國的109個全科診所，研究人員以年齡在50歲及以上，因胃食管反流症狀而服用抑酸藥物超過6個月，且5年內未接受過內鏡檢查為條件進行了初篩。 　　在2017年3月20日-2019年3月21日間，共有13657名符合條件的患者登記在冊，研究人員給他們每個人發了一封信介紹試驗，排除隨機分組後選擇退出的和在入組前死亡或診斷為Barrett食管的患者後，共有13222人，以1:1的比例隨機分配到Cytosponge干預組和內鏡對照組。 　　干預組中有2679人（39%）表示願意參與Cytosponge檢測，其中1750人符合全部要求，參與了試驗，並且 絕大多數（1654人，95%）都成功吞下了Cytosponge，取得了可檢測的樣本。 　　 　　Cytosponge和標準內鏡檢測的對比 　　經過對TFF3表達水平的檢測，有311人的樣本呈現低置信度陰性或模棱兩可的結果，需進行重複檢測，這些患者中有202人（65%）自願接受了二次檢測，190人（94% ）再次成功吞嚥了Cytosponge，經過這一次，有140人的樣本獲得了高置信度的結果。 　　在干預組中，共有221人的TFF3檢測結果為陽性，研究人員對他們進行內鏡檢查，其中 127人被確診為Barrett食管，還有4人為I期食管癌或胃癌，另外9人為非典型增生的Barrett食管或I期食管癌或胃癌。而在對照組中，只有13人檢測出了Barrett食管。 接受Cytosponge檢測的1654人中有1464人參與了對Cytosponge的接受程度的評分，10分為最高，即完全可以接受，參與者的中位分數為9分，9​​7%的人給出的分數在5分及5分以上。 　　這項試驗的結果說明， 與常規內鏡檢查相比，Cytosponge檢測可以幫助發現更多的Barrett食管，而且參與者的接受程度和成功吞嚥的比例也很高。 　　 　　圖片來自pixabay.com 　　不過研究人員也提出了試驗的一些局限性，首先，同意接受Cytosponge檢測的人可能比拒絕的有更嚴重的症狀；其次，在二次檢測後，仍然有部分參與者的樣本沒有得到高置信度的結果，在後續的研究中還需要搞清楚怎樣能減少這種問題的出現​​。另外，TFF3的檢測結果需要有經驗的病理檢測人員手動讀取，研究人員正在嘗試通過機器學習來進行自動化讀取。 　　研究的通訊作者Rebecca Fitzgerald教授表示[5]，經過近十年的研究和數千名患者的測試，他們證明了Cytosponge是診斷Barrett食管更好的方法，目前研究人員正在對Cytosponge進行經濟評估，希望在未來3-5年內推廣到大多數英國醫院中。 　 　　參考資料： 　　[1] Arnold M, Rutherford MJ, Bardot A,…

　近日，MSKCC、MIT和博德研究所三所頂級研究機構，聯合在著名期刊《癌細胞》上發表了一項重磅研究成果[1]。 　　他們在肺腺癌的發展過程中 發現了一種從來沒有被報導過的癌細胞狀態——“高可塑性癌細胞狀態”（HPCS），這類癌細胞有些不同尋常，它看起來不像肺癌細胞，因為它表現出胚胎滋養層幹細胞、軟骨幹細胞，甚至腎臟細胞的特徵。 　　此外， 它還可以形成多種其他不同類型的細胞，近乎腫瘤中所異質性癌細胞的鼻祖 ，但它又不是癌幹細胞，因為它在癌症發展的早期才出現，一直貫穿到腫瘤發展的晚期，而且它的分子特徵與癌幹細胞差異非常大。最重要的是，這種細胞與腫瘤的耐藥和患者的預後差密切相關。 　　“HPCS是我們在腫瘤中看到的異質性癌細胞的起點，”本研究通訊作者之一，MSKCC的癌症生物學家和遺傳學家Tuomas Tammela說[2]，“它就像一個由許多道路組成的繁忙十字路口，無論腫瘤想獲得哪種癌細胞，都必須經過HPCS這種細胞狀態。” 　　由於HPCS幾乎產生了腫瘤中出現的所有異質性癌細胞，因此它是克服腫瘤耐藥性的一個非常有潛力的治療靶標， 阻止HPCS的形成，或者直接殺死HPCS，有可能避免耐藥性的出現，讓患者獲得更持久的療效。 　　博德研究所的Aviv Regev和MIT的Tyler Jacks是本研究的另外兩位通訊作者。 　　▲ 論文截圖 　　耐藥復發是治療癌症的一大難題。 　　因為腫瘤存在異質性[3]，所以促進腫瘤進展和耐藥的細胞狀態其實是一直存在於腫瘤中的，藥物只是選擇性殺死了不耐藥的癌細胞，而那些耐藥的癌細胞很多時候會捲土重來。 　　因此， 了解腫瘤演化過程中腫瘤內異質性是如何產生和維持的，對於開發有效的抗癌藥物非常重要 。遺憾的是，我們對於腫瘤是如何從單個細胞演化成惡性異質組織的過程仍然知之甚少，尤其是腫瘤形成的早期，腫瘤難發現，樣本難獲取。 　　實際上，對於腫瘤早期的發展過程研究，上面的難題依然存在。不過這支頂級研究團隊將突破口放在了 單細胞RNA測序（scRNA-seq）和人類癌症的基因工程小鼠模型（GEMMs） 這兩項技術上。 　　將上面兩項技術結合在一起，就可以研究腫瘤形成的全過程。 　　Tammela和他的同事們基於39只肺腺癌基因工程小鼠模型，在肺腺癌發展的8個不同階段取腫瘤組織做單細胞RNA測序，最終得到了3891個高質量、全長的單細胞轉錄組數據， 涵蓋從正常肺細胞到完全形成肺腺癌的整個階段 。 　　▲ 實驗流程 　　然後通過無監督的聚類分析[4]， 根據表達譜，確定了12類不同表達模式的細胞類型，這個結果表明，隨著腫瘤的進展，細胞表型異質性不斷增加，尤其是採樣時間靠後的腫瘤組織樣本，異質性更強 。 　　▲ 生長不同時間腫瘤的差異 　　那肺腺癌的這種強烈的異質性是哪裡來的呢？ 　　根據之前的研究成果，肺腺癌中存在大量的染色體拷貝數變異（CNVs），而不是點突變[5]。那麼肺腺癌的瘤內異質性是不是染色體拷貝數變異導致的呢？ 　　結果染色體拷貝數變異與細胞狀態多樣性之間關係不密切，那些有相同表達模式的細胞類型，染色體拷貝數變異不相同，而那些染色體拷貝數變異類似的癌細胞在轉錄組上差異巨大。 　　▲…

原文轉自奇點網 旱的旱死，澇的澇死，這句俗語放到癌症治療裡，很多時候也是適用的。免疫治療大紅大紫，熱門靶點的藥物也層出不窮，像是靶向EGFR、ALK這兩大肺癌熱門突變的TKI靶向藥，都已經出到第三代了。 相比之下，那些存在冷門基因異常的患者，只能在黑暗之中苦苦等待新藥的研發，而就算研發成功，還有漫長的臨床試驗流程，能真正等到新藥的患者又有幾個呢。 怎麼才能讓更多的患者，早一點用上靶向藥呢？近期公佈在《自然》上，迄今為止規模最大的肺癌“雨傘試驗”——英國“國家肺癌矩陣試驗”（National Lung Matrix Trial，NLMT）的結果，也許將成為指引靶向治療惠及更多患者的明燈。 NLMT這項雨傘試驗入組的近300名患者，按照28個基因檢測panel的結果被分入不同亞組，針對性地接受靶向治療。試驗中的部分患者，治療的客觀緩解率突破了60%，能夠實現長期獲益 ，效果堪稱出 色  [1]。 靶向治療雖然在不斷進步，但只盯著一兩個基因突變做文章，很難實現治愈患者的目標。就拿EGFR突變陽性的肺癌來說，一直到第三代藥物奧希替尼出道，靶向治療才在一線治療中成功延長了患者的中位生存期（OS）。 於是奧希替尼的使用鋪開得很快，畢竟它在一線治療能延長OS，二線治療還能破解困住一代二代靶向藥的T790M耐藥突變。但用著用著，醫生們發現癌細胞對奧希替尼也有一大堆的耐藥機制，尤其是c-Met擴增之類的旁路耐藥[2]。 要想進一步對耐藥患者展開治療，單純針對一個EGFR突變顯然是不夠的，需要其它策略的配合。而以癌症基因組的複雜程度，這種越治療越複雜的情況，肯定還會一再上演。抱著一種藥用到天荒地老，太不現實了。 而如果以肺癌靶向治療的整體格局來看，EGFR、ALK這兩大傳統的敏感突變，在亞洲雖然相對多見，但在歐美患者群體中佔的比例並不高，且主要集中在吸煙史較少，組織學類型為腺癌的患者，鱗癌患者適合靶向治療的並不多。 免疫治療一線應用的獲益雖然不錯，但能夠長期獲益的患者畢竟還是少數。在這樣的現狀下，通過基因檢測尋找潛在的敏感基因異常，按照雨傘試驗的思路，分配到不同的精準靶向治療組，還是很值得一試的。 雨傘試驗和籃子試驗是兩個很有意思的概念 （圖片來源：Clinical Cancer Research） NLMT雨傘試驗的出發點就是如此，試驗研究者圈定了28個肺癌中當時相對“冷門”的基因異常，如STK11缺失、MET擴增、NF1缺失等等，然後歸類為AH組，分別接受八種不同的靶向藥物治療。 這八種藥物裡有已經上市的克唑替尼、奧希替尼、帕博西尼，也有一些仍然在研的新藥，既有直接針對某些基因異常的，也有因為缺乏直接治療選擇，退而求其次靶向上下游信號通路的。有一些組的靶向治療，還會與化療聯合使用。 裡面有一些基因異常，也算是知名度頗高啦 總共有5467名患者接受了基因檢測，但最終符合條件入組NLMT試驗的患者只有302名。由於患者情況復雜，試驗中認為達到以下幾種情況，如中位PFS超過3個月，客觀緩解率（ORR）/持續臨床獲益率（DCB）超過30%，就算取得療效。 治療的結果顯示， 靶向EGFR T790M突變、MET14號外顯子跳躍突變（MET exon 14+）、ROS1融合三種受體酪氨酸激酶（RTK）異常的治療，是所有分組中效果最好的，患者的ORR都突破了60%，部分患者的PFS甚至突破了12個月！ 而且 NLMT試驗中，對 MET exon 14+和ROS1融合 患者使用的藥物是克唑替尼，但克唑替尼並非專門針對這兩個位點的藥物 。最近幾年已經有專門的MET抑製劑和針對ROS1融合的新藥獲批， 如果換用那些新藥，療效可能會更好 。 另一組取得較好治療效果的則是靶向RAS基因激活組， 其中使用MEK抑製劑selumetinib配合多西他賽化療，治療存在NF1缺失的肺腺癌患者，客觀緩解率達到了31%，帕博西尼單藥治療KRAS突變患者也有一定療效 。 相比之下，使用帕博西尼靶向CDK4、CDKN2A等細胞週期異常基因的治療組，以及靶向雷帕黴素通路（mTOR）異常的治療組，效果就非常一般了，客觀緩解率都是個位數。這也凸顯了這兩大類基因異常的複雜性，冰凍三尺非一日之寒啊。 像b組這種療效不好的，就要想c組這樣的辦法改進…

原文轉自奇點網 我們對抑癌基因P53和癌症之間關係的認知，又得升級了。今天，以色列希伯來大學醫學院Yinon Ben-Neriah領銜的研究團隊，在《自然》雜誌上發表了一項突破性研究成果[1]。 他們發現兩種常見的功能獲得性促癌p53突變，實際上有很強的抑癌能力，甚至比正常p53更強，只不過在腸道微生物代謝產物沒食子酸等的影響下，這兩種突變型p53超強的抑癌能力被完全消除，最終導致腫瘤進展不受控制 [1]。 Ben-Neriah團隊的這個發現不僅解釋了為什麼小腸癌很罕見，但結直腸癌卻是人類因癌症死亡的主要原因；還證實了促癌基因突變其實有很強的可塑性，以及攜帶這些突變的細胞所處的微環境，決定了突變的真正功能。 ▲論文截圖 在醫學界，有個問題一直困擾著醫生們，那就是腸癌為什麼好發於結直腸（佔98%），而小腸癌卻非常罕見（2%）[2]。 Ben-Neriah團隊也一直在思考這個問題，他們覺得可能是腸道微生物在背後搗鬼，因為相較而言，小腸腸道微生物少，而結直腸微生物非常豐富。 為了檢驗上述猜測，Ben-Neriah和他的同事將兩個人類中最常見的p53突變（R175H和R273H，對應小鼠p53的R172H和R270H）[3]引入小鼠腸道。我們都知道p53是重要的抑癌蛋白，由TP53基因編碼，而p53的功能缺失突變以及功能獲得突變，是癌症發生和進展的重要原因。 為了嚴謹起見，研究人員將p53突變引入到兩種WNT驅動的腸癌小鼠模型中（ApcMin/+和Csnk1a1腸道誘導缺失）。結果讓他們興奮，因為非常好的再現了醫生在臨床上觀察到的現象：p53突變的引入，在不同的腸段表現出截然相反的表型，結腸和迴腸（遠端腸道）上皮高度發育不良和增生，而十二指腸和空腸（近端腸道）則表現出正常的增生水平。 ▲空腸（上）和迴腸（下）受突變型p53的影響 進一步研究小鼠腸道的腫瘤形成特點之後，研究人員認為，突變型p53的促癌作用似乎在某些條件下被反轉了。 這究竟是為什麼呢？ 在正常情況下，沒有發生突變的p53蛋白是通過轉錄激活抗增殖和促凋亡基因（如：p21和Bax）發揮抑癌的作用[4]，那Ben-Neriah團隊引入的突變p53可能是重新獲得了轉錄激活作用[5]。 不過，研究結果推翻了這一猜想。因為與沒有突變的p53相比，有R172H突變的p53與染色質的相互作用幾乎完全被消除，根本沒辦法實現轉錄激活。基於這個數據，研究人員認為，突變p53在空腸中的腫瘤抑製作用不是基於轉錄激活。 在另一種ApcMin/+小鼠模型中，研究人員發現了一樣的規律：p53 R172H突變的引入，導致結腸腫瘤發生增多，但減輕了近端腸道的腫瘤負擔。 ▲在另一個模式小鼠的空腸和結腸再現之前的研究成果 既然突變的p53抑癌作用與正常p53不一樣，那麼這背後的機制究竟是什麼呢？ 在後續的研究中，Ben-Neriah和他的同事發現，本研究引入的突變型p53能減少轉錄因子TCF4與染色質的結合，進而抑制WNT通路的激活，最後實現抑制腫瘤發生和生長的作用。 而且他們還通過將突變的p53轉到腺瘤類器官中，研究了突變型p53的抑癌作用，結果顯示突變型p53的抑癌效果遠強於正常p53。 ▲類器官研究證實了突變型p53超強的抑癌能力 此外，研究人員還發現，突變型p53在迴腸中似乎也能發揮抑癌作用。這表明，是時候研究腸道微生物對p53功能的影響了。 最直接的辦法就是用抗生素清除腸道微生物，而且這個操作效果非常顯著。 研究人員注意到，只有轉入突變型p53的小鼠受抗生素的影響：用抗生素之後，結腸和迴腸中觀察到的發育不良消失了，而且腸道的健康狀態也變得更好了。 ▲抗生素（ABX）對突變型p53表型的影響 從分子和細胞水平上看的話，使用抗生素之後，攜帶突變型p53的腸道細胞促癌的WNT通路激活減少，迴腸和結腸中的細胞增殖減少。 以上數據表明，確實是腸道微生物將突變型p53的強力抑癌作用轉換成了促癌作用。 那麼腸道微生物又是如何做到的呢？ 按照以往的經驗，問題應該出現在腸道微生物的代謝產物上。 於是Ben-Neriah和他的同事對小鼠腸道微生物代謝產物做了篩選，並分成4大類：短鏈脂肪酸（丁酸鹽和己酸鹽等）、脂質衍生物（脫氧膽酸鹽等） 、異硫氰酸鹽（sulforaphane等）和多酚類（尿石素B，鞣花酸和沒食子酸等）。 然後分別用四類代謝產物處理攜帶突變型p53的腫瘤類器官，觀察類器官形態、增殖能力，以及WNT通路活性的變化。 結果只有多酚類代謝產物有作用。進一步深入研究之後，將目標縮小到了沒食子酸。 也就是說，只有沒食子酸能提高攜帶突變p53類器官的增殖能力，和WNT通路的活性。更重要的是，沒食子酸的這種能力是特異性的。而且，除去沒食子酸4天之後，攜帶突變型p53的腫瘤類器官，就失去了增殖能力，形態恢復正常，WNT通路的活性也下降。 這說明，沒食子酸的持續存在是消除突變型p53抑癌能力所必需的。 ▲持續供應沒食子酸（GA）和去除沒食子酸對類器官形態的影響 隨後研究人員在體內探索了沒食子酸的分佈，滿是細菌的迴腸果然比細菌稀少的空腸濃度高，這也間接證實了之前的發現。 據了解，目前已經在人體內發現兩種能產生沒食子酸的細菌，它倆是植物乳桿菌和枯草芽孢桿菌 [6]。這兩種細菌主要利用莽草酸脫氫酶（SDH）合成沒食子酸[7]。 研究人員還分析了小鼠空腸、迴腸和結腸中SDH基因的豐度，也確實是空腸少，迴腸和結腸多。 當研究人員用沒食子酸餵食被抗生素處理過的突變型p53小鼠之後，突變型p53的抑癌活性就完全消失了，小鼠的迴腸和結腸變得過度增生，出現豐富的高等級發育不良灶，WNT通路的基因在整個迴腸和結腸中被高度激活。 總的來說，這個研究表明p53突變具有很強的可塑性，而且腸道微生物在塑造p53突變功能方面有重要作用。 “從科學上講，這是一個新領域，”Ben-Neriah說[2]，“微生物組對癌症突變影響的程度讓我們吃驚，在某些情況下，甚至是完全改變了突變的性質。” 這個研究提示，那些結直腸癌高危人群可能要關注他們腸道菌群的變化，並且在吃沒食子酸含量豐富的食物時，需要三思而行。 參考文獻： [2].https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-07/thuo-pdt072820.php [3].Sabapathy K, Lane D P. Therapeutic targeting of p53: all mutants are equal, but some mutants are more equal than others[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2018, 15(1): 13-30. [4].Vousden KH, Prives C. Blinded by the Light: The Growing Complexity of…