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原文轉自奇點網 我們對抑癌基因P53和癌症之間關係的認知，又得升級了。今天，以色列希伯來大學醫學院Yinon Ben-Neriah領銜的研究團隊，在《自然》雜誌上發表了一項突破性研究成果[1]。 他們發現兩種常見的功能獲得性促癌p53突變，實際上有很強的抑癌能力，甚至比正常p53更強，只不過在腸道微生物代謝產物沒食子酸等的影響下，這兩種突變型p53超強的抑癌能力被完全消除，最終導致腫瘤進展不受控制 [1]。 Ben-Neriah團隊的這個發現不僅解釋了為什麼小腸癌很罕見，但結直腸癌卻是人類因癌症死亡的主要原因；還證實了促癌基因突變其實有很強的可塑性，以及攜帶這些突變的細胞所處的微環境，決定了突變的真正功能。 ▲論文截圖 在醫學界，有個問題一直困擾著醫生們，那就是腸癌為什麼好發於結直腸（佔98%），而小腸癌卻非常罕見（2%）[2]。 Ben-Neriah團隊也一直在思考這個問題，他們覺得可能是腸道微生物在背後搗鬼，因為相較而言，小腸腸道微生物少，而結直腸微生物非常豐富。 為了檢驗上述猜測，Ben-Neriah和他的同事將兩個人類中最常見的p53突變（R175H和R273H，對應小鼠p53的R172H和R270H）[3]引入小鼠腸道。我們都知道p53是重要的抑癌蛋白，由TP53基因編碼，而p53的功能缺失突變以及功能獲得突變，是癌症發生和進展的重要原因。 為了嚴謹起見，研究人員將p53突變引入到兩種WNT驅動的腸癌小鼠模型中（ApcMin/+和Csnk1a1腸道誘導缺失）。結果讓他們興奮，因為非常好的再現了醫生在臨床上觀察到的現象：p53突變的引入，在不同的腸段表現出截然相反的表型，結腸和迴腸（遠端腸道）上皮高度發育不良和增生，而十二指腸和空腸（近端腸道）則表現出正常的增生水平。 ▲空腸（上）和迴腸（下）受突變型p53的影響 進一步研究小鼠腸道的腫瘤形成特點之後，研究人員認為，突變型p53的促癌作用似乎在某些條件下被反轉了。 這究竟是為什麼呢？ 在正常情況下，沒有發生突變的p53蛋白是通過轉錄激活抗增殖和促凋亡基因（如：p21和Bax）發揮抑癌的作用[4]，那Ben-Neriah團隊引入的突變p53可能是重新獲得了轉錄激活作用[5]。 不過，研究結果推翻了這一猜想。因為與沒有突變的p53相比，有R172H突變的p53與染色質的相互作用幾乎完全被消除，根本沒辦法實現轉錄激活。基於這個數據，研究人員認為，突變p53在空腸中的腫瘤抑製作用不是基於轉錄激活。 在另一種ApcMin/+小鼠模型中，研究人員發現了一樣的規律：p53 R172H突變的引入，導致結腸腫瘤發生增多，但減輕了近端腸道的腫瘤負擔。 ▲在另一個模式小鼠的空腸和結腸再現之前的研究成果 既然突變的p53抑癌作用與正常p53不一樣，那麼這背後的機制究竟是什麼呢？ 在後續的研究中，Ben-Neriah和他的同事發現，本研究引入的突變型p53能減少轉錄因子TCF4與染色質的結合，進而抑制WNT通路的激活，最後實現抑制腫瘤發生和生長的作用。 而且他們還通過將突變的p53轉到腺瘤類器官中，研究了突變型p53的抑癌作用，結果顯示突變型p53的抑癌效果遠強於正常p53。 ▲類器官研究證實了突變型p53超強的抑癌能力 此外，研究人員還發現，突變型p53在迴腸中似乎也能發揮抑癌作用。這表明，是時候研究腸道微生物對p53功能的影響了。 最直接的辦法就是用抗生素清除腸道微生物，而且這個操作效果非常顯著。 研究人員注意到，只有轉入突變型p53的小鼠受抗生素的影響：用抗生素之後，結腸和迴腸中觀察到的發育不良消失了，而且腸道的健康狀態也變得更好了。 ▲抗生素（ABX）對突變型p53表型的影響 從分子和細胞水平上看的話，使用抗生素之後，攜帶突變型p53的腸道細胞促癌的WNT通路激活減少，迴腸和結腸中的細胞增殖減少。 以上數據表明，確實是腸道微生物將突變型p53的強力抑癌作用轉換成了促癌作用。 那麼腸道微生物又是如何做到的呢？ 按照以往的經驗，問題應該出現在腸道微生物的代謝產物上。 於是Ben-Neriah和他的同事對小鼠腸道微生物代謝產物做了篩選，並分成4大類：短鏈脂肪酸（丁酸鹽和己酸鹽等）、脂質衍生物（脫氧膽酸鹽等） 、異硫氰酸鹽（sulforaphane等）和多酚類（尿石素B，鞣花酸和沒食子酸等）。 然後分別用四類代謝產物處理攜帶突變型p53的腫瘤類器官，觀察類器官形態、增殖能力，以及WNT通路活性的變化。 結果只有多酚類代謝產物有作用。進一步深入研究之後，將目標縮小到了沒食子酸。 也就是說，只有沒食子酸能提高攜帶突變p53類器官的增殖能力，和WNT通路的活性。更重要的是，沒食子酸的這種能力是特異性的。而且，除去沒食子酸4天之後，攜帶突變型p53的腫瘤類器官，就失去了增殖能力，形態恢復正常，WNT通路的活性也下降。 這說明，沒食子酸的持續存在是消除突變型p53抑癌能力所必需的。 ▲持續供應沒食子酸（GA）和去除沒食子酸對類器官形態的影響 隨後研究人員在體內探索了沒食子酸的分佈，滿是細菌的迴腸果然比細菌稀少的空腸濃度高，這也間接證實了之前的發現。 據了解，目前已經在人體內發現兩種能產生沒食子酸的細菌，它倆是植物乳桿菌和枯草芽孢桿菌 [6]。這兩種細菌主要利用莽草酸脫氫酶（SDH）合成沒食子酸[7]。 研究人員還分析了小鼠空腸、迴腸和結腸中SDH基因的豐度，也確實是空腸少，迴腸和結腸多。 當研究人員用沒食子酸餵食被抗生素處理過的突變型p53小鼠之後，突變型p53的抑癌活性就完全消失了，小鼠的迴腸和結腸變得過度增生，出現豐富的高等級發育不良灶，WNT通路的基因在整個迴腸和結腸中被高度激活。 總的來說，這個研究表明p53突變具有很強的可塑性，而且腸道微生物在塑造p53突變功能方面有重要作用。 “從科學上講，這是一個新領域，”Ben-Neriah說[2]，“微生物組對癌症突變影響的程度讓我們吃驚，在某些情況下，甚至是完全改變了突變的性質。” 這個研究提示，那些結直腸癌高危人群可能要關注他們腸道菌群的變化，並且在吃沒食子酸含量豐富的食物時，需要三思而行。 參考文獻： [2].https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-07/thuo-pdt072820.php [3].Sabapathy K, Lane D P. Therapeutic targeting of p53: all mutants are equal, but some mutants are more equal than others[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2018, 15(1): 13-30. [4].Vousden KH, Prives C. Blinded by the Light: The Growing Complexity of…

原文轉自奇點網 腫瘤雖然長在特定的組織和器官，但是它的“負能量”非常大，甚至能影響全身。 　　前不久，加州大學舊金山分校Matthew H. Spitzer領銜的研究團隊，在著名期刊《自然·醫學》上發表的研究成果表明[1]： 腫瘤對免疫的破壞能力不局限於腫瘤微環境本身，還會對全身的免疫系統造成廣泛和可變的破壞；不過這種全身性的免疫壓制，可以通過手術切除腫瘤實現逆轉 。 　　這個研究成果對如何以及何時給癌症患者開展免疫治療有一定的指導意義。 　　 　　▲ 論文截圖 　　免疫治療大家都不陌生了，它的出現改變了很多癌症患者的命運。不過，要想讓更多的患者從免疫治療中獲得益處，科學家仍需更廣泛地了解制約癌症免疫反應的因素。 　　從當前的免疫治療模式來看，治療的思路主要聚焦在腫瘤內的殺傷性T細胞上，但是近年來已經有很多研究表明， 腫瘤微環境內殺傷性T細胞的功能障礙是不可逆轉的  [2 ]， 而全身性抗腫瘤免疫反應對免疫治療效果至關重要  [3，4]。 　　不過，目前還缺乏關於癌症發展如何影響全身免疫狀態的全面研究。 　　為了更全面、系統、深入和動態地了解腫瘤的進展對全身免疫系統的影響，Spitzer和他的同事首先 利用最新的質譜流式細胞技術，對8種癌症模式小鼠腫瘤中免疫細胞亞群做了動態且系統地分析 。 　　他們發現 腫瘤微環境的免疫成分在不同腫瘤模型之間差異顯著 。總的來看，腫瘤相關巨噬細胞在各種腫瘤中佔比都非常大，但具體到各個腫瘤之間佔比差異較大。 　　例如，MC38結直腸癌和SB28膠質母細胞瘤模型中，適應性免疫細胞相對較少；LMP胰腺癌和遺傳誘導的Braf/Pten黑色素瘤模型均有廣泛的嗜酸性粒細胞浸潤；B16黑色素瘤和3種乳腺癌模型（4T1、AT3以及自體MMTV-PyMT）表現出局部免疫細胞相對豐度較低，但多樣性較高的特點。 　　 　　▲ 不同腫瘤模型之間腫瘤微環境的免疫狀態差異 　　這也說明，不同的腫瘤之間免疫狀況差異非常大。 　　既然腫瘤微環境中免疫狀況差異如此之大，那麼這些腫瘤是否也會導致全身性免疫系統出現變化呢？於是，他們隨即又分析了模式小鼠血液、脾臟、骨髓和腫瘤引流淋巴結中免疫細胞亞群狀況。 　　結果發現， 與對照組相比，腫瘤模式小鼠的全身免疫狀況確實發生了變化，不同的腫瘤類型之間也存在一定的差異。 　　最讓Spitzer團隊驚訝的是， 定位於大腦的SB28膠質母細胞瘤，竟然對全身免疫免疫有非常大的影響，這種影響甚至超過其他腫瘤 。 　　 　　▲ 不同腫瘤模型的其他免疫組織/器官的免疫狀態差異 　　Spitzer和他的同事還注意到， 無論腫瘤有沒有發生轉移，這種全身性的免疫改變都存在，而且在MMTV-PyMT乳腺癌模型中還與原發腫瘤大小緊密相關 。 　　總體來看，…

原文轉自奇點網 免疫治療給30%左右的晚期癌症患者帶來了希望，遺憾的是， 臨床醫生在治療前也不知道究竟哪些患者屬於那能獲益的一小部分 。 　　今天，加拿大瑪格麗特公主癌症中心Trevor J. Pugh和Lillian L. Siu領銜的研究團隊，在《自然·癌症》上發表重要研究成果[1]，或許能幫助醫生更準確地尋找從免疫治療中獲益的癌症患者。 　　他們發現，在接受免疫治療的過程中， 腫瘤釋放到血液中的循環腫瘤DNA（ctDNA）水平的變化，可以預測患者對免疫治療的反應  [1]。 　　具體來說，在接受3個療程及以上的抗PD-1抗體治療後， 如果患者的ctDNA水平下降，則意味著免疫治療療效好，患者能存活的時間更長；尤其值得一提的是，那些在接受免疫治療之後檢測不到ctDNA的存在的患者，他們的獲益最大，生存時間最長  [1]。 　　此外，他們還發現， 通過檢測ctDNA的變化要比放射學方法能提前數月得知患者對免疫治療的反應  [1]。 　　 　　▲ 論文截圖 　　對於晚期癌症患者而言，準確地判斷他們能否從免疫治療中獲益非常重要，一方面因為免疫治療有一定的毒副作用，另一方面免疫治療價格不菲。早期確定患者對免疫治療的反應，就能 讓不能獲益的患者免於承受毒副作用和高昂的治療費用。 　　實際上科學家也找到了不少預測免疫治療療效的生物標誌物[2]，只不過 這些標誌物的預測能力都太一般，實在是不足以準確地找出能從免疫治療中獲益的患者 。 　　Pugh和Siu領導的研究團隊想改變這一現狀，他們打算以外周血中的ctDNA為切入點，因為已經有些處於原理驗證階段的研究表明，ctDNA與患者的反應和療效有相關性[3-4 ]。 　　總體看來ctDNA是有預測患者對免疫治療反應的潛力的，但是臨床上還缺少證據。 　　因此，Pugh和Siu團隊發起了一個名為INSPIRE的前瞻性2期臨床研究（ NCT02644369），以評估ctDNA檢測在預測抗PD-1抗體治療效果方面的能力。 　　INSPIRE研究包括五個平行隊列：頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）、三陰性乳腺癌（TNBC）、高級別漿液性卵巢癌（HGSOC）、惡性黑色素瘤（MM）和混合實體瘤（MST） 。 　　一共有106名患者入組，所有患者都接受抗PD-1抗體pembrolizumab的治療，治療週期在1-35之間，中位治療週期是3。其中94名（89%）患者有足夠的腫瘤組織進行外顯子組測序， 外顯子組測序是為了了解患者腫瘤中存在的體細胞突變，以便確定ctDNA檢測的基因突變 。 　　研究人員 基於每個患者腫瘤組織中的體細胞突變情況，分別定制個性化的ctDNA突變檢測目標，每個患者需要檢測的ctDNA突變都不超過16個  [8]。 　　在確定每個患者的檢測目標之後，研究人員就分析了在患者治療過程中採集的血樣。最後除了兩名患者的血漿中沒有檢測到指定的ctDNA突變之外，其餘92名患者都確定了基線ctDNA水平（研究人員把它稱為ctDNAB）。 　　從基線ctDNA水平來看， 如果患者的基線ctDNA低於中位基線ctDNA的話，這些患者的總生存率（OS）更好（aHR：0.49），無進展生存率（PFS）也更好（aHR： 0.54）。而且基線ctDNA水平低患者群體的臨床獲益率（CBR）和客觀緩解率（ORR）也相對更好…

AFCR建議當長時間在戶外時，每個人應該戴太陽鏡和寬邊帽，塗抹防曬霜。 • 如果計劃進行戶外活動，請注意當天的紫外線指數，並採取適當的預防措施。 • 確保太陽眼鏡能阻擋99%-100%的紫外線（UV-A和UV-B標誌），請參閱商品標籤列出的防晒級別。買完防紫外線太陽眼鏡可遠遠不夠；在戶外時還必須保證時刻戴着眼鏡。 • 即使是陰天也不能僥倖，因為陽光可以穿透霧氣和 薄雲。 • 此外，需購買防晒係數至少為30的廣譜防晒霜。在曬太陽前30分鐘塗抹防晒霜，使皮膚充分吸收。到海灘或山坡活動時需格外小心：明亮的表面會反射紫外線，如沙灘、水面和雪地，太陽光接觸量幾乎會增加一倍。 • 尤其需要為小孩做好充足的防晒準備。兒童時期嚴重的曬傷會大大增加以後生活中黑色素瘤的風險。 孩子們還應該戴太陽鏡，防曬霜和帽子。 此外，盡量避免他們暴露在紫外線最強的時候，一般是上午10點到下午4點之間。 如何閱讀UV指數 0到2 低風險 在光照強烈時戴上太陽鏡。如果您容易曬傷，請使用廣譜SPF 30以上的防曬霜。注意光亮的表面，如沙子，水和雪，它們會反射紫外線並增加曝光程度。 3到5 中度風險 當中午太陽最強時，應待在陰涼處。如果在戶外，請穿好防曬服，戴寬邊帽和防紫外線太陽鏡。每隔2小時足量塗抹廣譜SPF 30以上的防曬霜。即使在陰天，游泳或出汗後也是如此。 6到7 高風險 減少在上午10點到下午4點之間暴露在陽光下的時間。如果在戶外，請尋找遮陽的地方，穿好防曬服，戴寬邊帽和防紫外線太陽鏡。每隔2小時塗抹一次SPF 30以上的防曬霜。即使在陰天，游泳或出汗後也是如此。 8到10 極高風險 盡量減少在上午10點至下午4點之間日照時間。如果在戶外，請尋找遮陽的地方，穿好防曬服，戴寬邊帽和防紫外線太陽鏡。每隔2小時塗抹一次SPF 30以上防曬霜。即使在陰天，游泳或出汗後也是如此。 11或以上 極端風險 盡量避免在上午10點到下午4點之間暴露在陽光下。如果在戶外，請尋找遮陽的地方，穿好防曬服，戴寬邊帽和防紫外線太陽鏡。每隔2小時塗抹一次SPF 30以上防曬霜。即使在陰天，游泳或出汗後也是如此。

多年來，我們一直認為細菌是要避免接觸的生物。然而事實證明，我們的身體已經充滿了數万億的細菌。它們有助於消化食物，對我們的健康起著重要作用。其中，有一種我們稱之為“腸道細菌”。  研究表明， 腸道細菌與您患糖尿病、肥胖、抑鬱和結腸癌的患病機率有關。 什麼是腸道菌群？   腸道內部生活著300-500種不同細菌，其中包含近200萬個基因。與病毒和真菌等其他微小生物相結合，就形成了所謂的微生物或微生物群。   就像指紋一樣，每個人的微生物群都是獨一無二的：您體內細菌組合與其他人的組合不同。一部分取決於您母親的微生物群——您出生時所處的環境，另一部分取決於您的飲食和生活方式。   細菌遍布您的全身，但是腸道中的細菌可能對您的健康影響更大。 他們遍布整個消化系統，大多數在您的腸道和結腸中。它們會影響您的新陳代謝、情緒、免疫系統等。   腸道細菌與疾病   研究表明， 健康人的腸道細菌與患有某些疾病的人不同。 患病的人體內可能有太少或太多的某種細菌。人們認為某些細菌可以預防疾病，而另一些則可以增加疾病風險。   科學家已經開始將以下疾病與腸道菌群聯繫起來：   1  、肥胖、II型糖尿病和心髒病：   腸道細菌會影響人體的新陳代謝。它們會決定人從食物中獲取多少卡路里以及從食物中獲取哪些營養素。過多的腸道細菌會使您將纖維轉化為脂肪酸。這可能會導致肝臟中的脂肪沉積，從而導致所謂的“代謝綜合徵”（通常會導致II型糖尿病、心髒病和肥胖症的疾病）。   2  、炎症性腸病，包括克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎：   據悉，患有這些疾病的人腸道內某些抗炎細菌水平較低。確切的聯繫仍不清楚，但有些人認為，某些細菌可能會使您的身體攻擊腸道並為這些疾病奠定基礎。   3  、結腸癌：   研究表明，患有結腸癌的人與健康人相比，他們的腸道菌群有所不同，包含更高水平的致病細菌。   4  、焦慮、抑鬱和自閉症：   腸道充斥著與大腦相連的神經末梢。醫生將此連接稱為“腸腦軸”。研究表明，腸道細菌與中樞神經系統疾病（如焦慮症、抑鬱症和自閉症）之間存在聯繫。   5  、關節炎：   風濕性關節炎患者，可能比沒有類風濕關節炎的人擁有更多與炎症相關的細菌。   如何獲得健康的腸道細菌？   1  、從吃富含纖維的食物開始，如水果、蔬菜和全穀類食物。   高脂肪、高糖、低纖維的“西方”飲食可能殺死某些類型的腸道細菌，從而使微生物群的多樣性降低。   2  、限制使用抗生素。   抗生素可能同時消滅健康的細菌和有問題的細菌，只有在必要的時候遵醫囑服用。   3  、運動。   運動可以促進各種腸道細菌的生長。擁有更多不同種類的腸道菌群可以促進健康，從而降低患病風險。   4  、不能只服用益生菌來預防糖尿病或治療關節炎。   專家認為，需要做更多的研究來查明導致某些疾病的確切細菌類型。您也許很快就可以通過服用由某種腸道細菌菌株製成的藥物或補充劑，來降低某些疾病的患病風險，甚至治愈某些疾病。   來源：…

原文轉自菠蘿因子 1960年，英國的一家養殖場近十萬隻火雞在短短的幾個月內先後死去，由於病因不明，所以人們稱之為“火雞病”。很快人們從其飼料中發現了導致其死亡的罪魁禍首——發霉的花生餅所存在的 黃曲霉，及其產生的黃曲霉毒素 。 圖片來自網絡 黃曲霉菌廣泛存在於土壤中，在高溫、多濕及蟲害嚴重等條件下侵染花生、玉米、大米和棉籽等農作物，田間感染後的穀物在倉儲條件不當時會產生黃曲霉毒素。 黃曲霉毒素根據在紫外線照射下發出熒光顏色的不同分為多種亞型，其中黃曲霉毒素B1型（AFB1）的毒性最強，其毒性是 氰化鉀的10倍 ，是 砒霜的68倍 。 短期內攝入大劑量黃曲霉毒素可導致急性中毒，引起多器官損傷，臨床表現有胃部不適，食慾減退，噁心嘔吐，腹脹及肝區觸痛等，嚴重者出現水腫昏迷和死亡。 可致肝癌？！ 黃曲霉毒素污染是我國的主要肝癌風險因素之一，也見於一些東南亞國家，但其他國家相對較少，這並非人種差異，而是受到氣候和環境因素影響。 首先，黃曲霉菌適宜於高溫、高濕的環境中生長繁殖，因此這種污染在溫暖和熱帶國家更為常見； 在生活習慣上，很多人有勤儉節約的習慣，食品發霉了也捨不得扔掉，這種霉變食物中黃曲霉素的含量往往很高； 此外，飲食習慣方面，大部分中國傳統食品都是經發酵或醃製製成的，這些加工方式使食品更容易被黃曲霉素污染。 上述因素造成中國居民要比其它國家的居民更容易攝入黃曲霉素。 流行病學研究發現，黃曲霉菌污染分佈與肝癌高發地區分佈的位置幾乎重合，我國的一些肝癌高發區往往是氣候潮濕的省市，針對福建、江蘇、廣州、廣西等地區的居民的水源、食品調查，結果顯示均存在程度各異的黃曲霉污染。 科學家在採用污染黃曲霉毒素的飼料餵養大鼠後，發現動物在30 週後就出現肝癌，可見其強致癌性。 如何致癌？ 早在1993年，世界衛生組織癌症研究機構就將黃曲霉毒素劃定為 I類致癌物 ，黃曲霉毒素會對肝臟造成不同程度的損傷。 黃曲霉毒素進入人體後，在肝細胞線粒體中氧化酶的作用下代謝活化為AFB1 -8，9-環氧化物，這種代謝物的毒性遠高於氰化物、砷化物和有機農藥的毒性，能夠攻擊肝細胞中的遺傳物質DNA分子，從而引起肝細胞的基因突變，導致肝細胞異常無序和快速無法控制的增殖，進而引起腫瘤發生。 此外， 對於乙肝病毒感染人群，肝癌風險將進一步提高 ：在江蘇啟東的研究已表明，黃曲霉毒素暴露是乙肝病毒感染的重要協同促癌因素，黃曲霉毒素的高暴露使乙肝病毒感染人群的肝癌發生風險增加3.5倍。 可測可防 由於上世紀七十年代我國尚無乙肝疫苗，啟東當地政府在了解到黃曲霉毒素的危害後，即加強了改水改糧降低黃曲霉污染措施，青壯年人群中肝癌的發病率即有明顯下降。 隨後，乙肝疫苗在我國研製成功並推廣後，通過新生兒乙肝疫苗接種控制了慢性乙肝病毒感染。這些措施非常顯著地控制了當地人群特別是青壯年人群肝癌的發病，使肝癌的預防成為可能。 黃曲霉毒素攻擊肝細胞造成的突變具有明顯的G>T特徵，黃曲霉相關肝癌基因組通常積累了大量此類G>T突變，這種變異就可以作為黃曲霉毒素的一個“特徵指紋”。 現代腫瘤基因組技術的進展使得我們可以通過高通量測序將黃曲霉特徵性突變系統的檢測出來，從而推斷出肝癌患者的黃曲霉暴露史。 我國科學家通過對中國肝癌標本的基因組分析，已從突變數、優勢突變、鹼基位置、鏈特異性等角度繪製了黃曲霉相關肝癌特有的基因突變譜，據此估算 在中國有10%的肝癌可能和黃曲霉素有關。 使用此類生物信息算法，還可以發現馬兜鈴酸（主要突變形式是T>A/ A>T）、衰老等各種因素誘發的特徵性基因變異，並進一步定量分析出各種因素對總體突變各貢獻了多大比例。 無聲潛伏的黃曲霉毒素，離我們的生活並不遠。它不僅會存在於霉變食物中，還會潛藏在廚房案板、餐具上。如果向奶牛餵食了被污染的飼料，其產出的牛奶中便含有黃曲霉毒素，即使經過滅菌也很難將其去除。 鑑於黃曲霉毒素的廣泛存在和嚴重危害，防治或消除糧油食品中的黃曲霉毒素污染就顯得尤為重要。我們個人日常生活中可以通過以下幾種方式防範黃曲霉素的暴露：…

乳腺癌大家都不陌生，是女性惡性腫瘤中發病率第一的癌症。大約有75%的乳腺癌都是雌激素受體和孕激素受體表達陽性的，因此，內分泌療法是乳腺癌中最常用的一種療法。但和其他療法一樣，內分泌療法也少不了有原發性或獲得性耐藥的問題，限制了患者的長期獲益。 有什麼辦法能讓治療更持久一些呢？來自意大利熱內亞大學的研究人員發現，週期性的禁食或模擬禁食或許是個不錯的選擇。 他們發現， 禁食或模擬禁食可以通過抑制大名鼎鼎的AKT-mTOR通路增強內分泌治療的效果，延緩耐藥性的出現，同時還能避免內分泌治療帶來的子宮內膜增厚等副作用，並且在小型人體試驗中進行了驗證。 研究結果發表在了《自然》雜誌上[1]。 禁食和模擬禁食 （fasting-mimicking diets） 的好處已經有了很多的研究，尤其是在改善代謝疾病和延壽方面，奇點糕之前也介紹過不少了。 過去的研究發現，禁食和模擬禁食通常能夠減少一些生長因子的水平，例如胰島素和胰島素樣生長因子1（IGF-1）[2,3]，而生長因子的信號通路又剛好會增強雌激素受體的活性，是乳腺癌患者對內分泌療法產生耐藥性的一個原因[3,4]。 由此看來，禁食和模擬禁食說不定還真能改善內分泌治療的效果，延遲耐藥性的產生。 為了驗證這個思路，研究人員先在激素受體陽性的人乳腺癌細胞系中進行了體外實驗，他們用低血清低葡萄糖的培養基模擬了禁食或模擬禁食的條件，發現 他莫昔芬和氟維司群（都是乳腺癌治療中常見的雌激素受體拮抗劑）的抗腫瘤活性都增強了。 將癌細胞移植給小鼠，再進行同樣的實驗，也觀察到了同樣的結果。而且以周期性的模擬禁食還阻止了小鼠對他莫昔芬的獲得性耐藥。 在小鼠中， 禁食或模擬禁食降低了它們的血糖水平和血清C肽（內源性胰島素產生的代表）水平，以及IGF1和胰島素樣生長因子結合蛋白3（IGFBP3）的水平，但增加了IGFBP1的水平。 IGFBP3就像它的名字一樣，可以和IGF1結合，主要是為了保護它不被快速降解，而IGFBP1則是可以代替IGF1和IGF受體結合，抑制IGF1發揮作用。 由此可見， 禁食或模擬禁食降低IGF1水平的同時還抑制了它和受體結合發揮作用的可能性。 除此之外， 瘦素的水平也有所降低，瘦素也是促進激素受體陽性乳腺癌細胞生長的因子之一，還會干擾內分泌治療的效果  [5]。 正常飲食（白）、禁食（淺藍）和模擬禁食（深藍）對IGF1、C肽和瘦素水平的影響（TMX為他莫昔芬，FULV為氟維司群） 反向實驗的結果顯示，增加模擬禁食+氟維司群治療的乳腺癌小鼠的胰島素、IGF-1或瘦素的水平，會讓增強的氟維司群的活性再跌回去。 通過對從小鼠中分離出的腫瘤進行分析，研究人員發現，模擬禁食+氟維司群治療的小鼠的腫瘤中，AKT和p70S6K的磷酸化水平降低，PTEN的水平增加。p70S6K是促進癌細胞增殖、存活和侵襲的雷帕黴素靶蛋白（mTOR）的靶點，而PTEN則是AKT-mTOR的負調節因子。 在已知的PTEN增強子中，腫瘤抑制因子——表皮生長因子1（EGR1）得到了研究人員的重點關注，原因有三點，第一，它的表達與乳腺癌患者的良好預後有關，第二，它的表達受到雌激素受體的抑制，第三，在禁食期間，健康組織中，它的水平會明顯增加。 這次，研究人員發現， 禁食+內分泌治療在激素受體陽性的乳腺癌細胞系和類器官中，都增加了EGR1的表達水平，而EGR1的沉默則降低了PTEN的水平和對AKT的抑制，也降低了禁食+內分泌治療的抗腫瘤活性。 從這些實驗結果中可以看出， 禁食主要可以通過降低胰島素、IGF-1和瘦素，以及提高EGR1和PTEN的水平，抑制AKT-mTOR信號通路，增強治療內分泌治療的效果。 不但如此，通過基因表達微陣列和基因組富集分析（GSEA），研究人員還觀察到了細胞週期相關基因的表達減少，和細胞週期調節劑的作用差不多， 禁食+內分泌治療通過減少細胞週期蛋白D1 （CCND1），誘導了G0-G1期的細胞週期停滯。 再聯合細胞週期蛋白依賴性激酶（CDK4/6）抑製劑哌柏西利，在乳腺癌小鼠中，獲得了更持久的對腫瘤的控制，延遲了小鼠對氟維司群的耐藥性的產生。 而如果是之前沒有進行禁食的小鼠，在對氟維司群和哌柏西利耐藥後加入周期性的禁食，小鼠的腫瘤會重新獲得對藥物的敏感性，出現縮小。 不同治療方案下，腫瘤體積的變化，粉色為模擬禁食+氟維司群+哌柏西利 除了治療效果更好，禁食還有一個好處就是，副作用減少。使用他莫昔芬治療的乳腺癌患者通常都會出現子宮內膜增厚，這是他莫昔芬的抗雌激素作用作用導致的，而​​加入禁食恰好可以預防這一副作用的發生，同時，禁食也阻止了小鼠子宮擴大和腹部脂肪增多。 最後，研究人員從兩項臨床試驗中抽取了36名激素受體陽性的乳腺癌患者，進行了一項小型試驗，初步驗證了禁食+內分泌治療的安全性和可行性。 第一個臨床試驗中抽取了24人，她們接受了每四周一次，每次5天的模擬禁食，第二個臨床試驗中抽取了12人，每三至四周進行一次模擬禁食，每次5天，都是用營養替代膳食來代替普通飲食，攝入較低的熱量。 試驗一的患者平均完成了6.8個週期的模擬禁食，試驗二的患者平均完成了5個。兩個試驗中的患者都沒有出現嚴重的不良事件，血糖水平以及血清IGF1、瘦素和C肽水平降低。在轉移性的患者中，即使是4線氟維司群+哌柏西利治療的患者，也經歷了11個月才再次出現疾病進展。 26號患者二線治療時，進行模擬禁食前、模擬禁食後5個月和11個月時腫瘤的變化 總的來說，這項研究表明，週期性的禁食或模擬禁食能夠增加激素受體陽性乳腺癌內分泌治療的效果，延緩耐藥性的出現，主要是通過降低胰島素、IGF-1和瘦素，以及提高EGR1和PTEN的水平，抑制AKT-mTOR信號通路達成的，而且在小型人體試驗中進行了驗證。…

科普 結直腸癌 為什麼需要基因檢測 PART1 結直腸癌概述 ● 定義 ●發病機制 ● 臨床表現 01.定義 結直腸癌是胃腸道中常見的惡性腫瘤，可以發生在結腸或直腸的任何部位,但以直腸、乙狀結腸最為多見，其餘依次見於盲腸、升結腸、降結腸及橫結腸。 結腸癌是指迴盲部至乙狀結腸直腸交界處的癌。以橫結腸的脾曲為界，將結腸分為左、右半結腸。據統計，2/3的結直腸癌發生於左半結腸，另外1/3則發生於右半結腸。 直腸癌是乙狀結腸直腸交界處至齒狀線之間的癌。 02.發病機制 發病相關的因素主要包括：飲食因素、疾病因素、家族遺傳因素及年齡等。 1. 飲食因素：高脂肪、高蛋白、低膳食纖維素的攝入；維生素缺乏；腸道菌群失調；亞硝酸鹽類化合物的攝入 2. 疾病因素：潰瘍性結腸炎、大腸息肉和腺瘤等疾病均與CRC有關，目前認為腺瘤性息肉、絨毛狀腺瘤、家族性多發息肉病等是CRC的癌前病變 3. 家族遺傳因素：遺傳相關的結直腸癌的發病率約佔CRC的20%，主要包括Lnych綜合症、家族性腺瘤息肉病、幼年性息肉病綜合徵、鋸齒形息肉病綜合徵、色素沉著息肉綜合徵、李-弗美尼綜合徵和Cowden綜合徵、 MUTYH相關性息肉病 4.…