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香港上市新規已經生效幾周了，毫無疑問，香港資本市場將迎來生物科技發展的新時代。啟程之際，我們對未來既充滿了信心與期待，也不免對旅程中可能出現的風雨有一些忐忑和緊張。未來的旅程注定不會平坦，我們必須做好充分的思想準備。在此，我想與大家分享我對一些問題的思考。 修改後的香港上市新規第一次向連收入都沒有的生物科技公司敞開了大門，你們為什麼邁出了這麼大膽的一步，而且這個門為何只對生物科技公司開放？ 一般來說，沒有收入的公司都處於高風險的早期發展階段，投資者很難有可靠的標尺來判斷公司發展前景和投資風險，所以我們以前的上市規則不接受沒有營業收入的公司來上市。但是，生物科技公司比較特別，因為它們的產品研發、製造和銷售過程都受到國家醫藥監管當局的嚴格監管，它們每一階段的發展都有清晰明確的監管標準和尺度，這一特點使得生物科技公司可以在資本市場上提供財務指標以外的清晰具體的披露，供投資者來判斷投資風險。 而且，一個服務實體經濟的資本市場，不能光想著怎麼在企業富貴時錦上添花，更應該考慮如何為推動社會進步的行業雪中送炭。生物科技行業的發展關係著人類的命運，作為中國的國際金融中心，香港應該在這一重大科技革命中擔當重任，發揮我們資本市場的優勢，為生物科技行業雪中送炭。 雪中送炭很高尚，但是風險也很大，因為生活在嚴冬中的人更容易凍死。與其它行業相比，生物科技行業有哪些特殊的投資風險？ 首先，生物科技公司的產品研發週期長，一種新藥從研發到最後獲批在市場銷售，短則三四年，長則達十年。 第二，由於生物科技公司的產品事關公眾健康，受到政府嚴格監管，在獲批生產前幾乎不可能有營業收入，因此它們的產品研發需要大量的資金投入。 第三，生物科技公司的產品研發失敗風險高，例如，一些研發中的創新藥物即使通過了一期和二期臨床測試，在三期臨床測試中失敗的也比比皆是。即使通過了所有臨床測試，監管當局也有可能因為其他因素不批准該產品上市。 除了上述上市公司本身的風險之外，投資生物科技板塊可能還面臨兩大市場風險： 一是股價波動風險。生物科技板塊不同於一般的行業，它們上市後的表現容易兩極分化，要麼大喜，要麼大悲，由於新產品的研發成敗與是否通過審批決定著生物科技公司的生死，任何有關產品研發與監管審批進程的信息都容易給股價帶來劇烈波動。 二是內幕交易的風險。由於高度的專業性和信息嚴重不對稱，生物科技板塊內幕交易的風險會明顯高於其他板塊。一方面，有關產品研發的信息對於股價的刺激明顯高於其他行業，內幕交易的潛在回報高；另一方面，生物科技行業的產品審批受到產品安全性和療效、社會需求、醫改政策、監管取向等多重因素的影響，並非所有信息都是透明的，由於公開信息比較有限，產品獲批的可預見性非常低，內幕交易的空間顯著高於其他行業。 由於生物科技行業的這些特徵，國際市場上涉足生物科技公司的投資者多是擁有較高分析能力和抗風險能力的機構投資者，散戶鮮有參與。 既然風險這麼高，你們為什麼不把上市門檻定高，把風險高的公司都擋在門外？ 我們沒有按照這個邏輯來思考。最高的門檻就是把門關起來，或者根本不開門。既然已經決定打開門，就必須努力在發展和審慎之間尋求合理的平衡。門檻主要設定在最小市值和臨床測試進度方面：如果門檻設的太低，可能會把過高風險的公司放進來，不利於市場的長期健康發展；如果門檻設的太高，又無法滿足生物科技行業的合理融資需求，而且可能把很多急需資金的好公司擋在門外，讓投資者錯失良機。 我們在設定上市規則時特別諮詢了很多業內專家的意見，盡量在控制風險和豐富投融資機遇之間尋找合理平衡點。我們最終選擇設定了15億港元市值和已通過一期臨床測試、即將進入二期臨床測試這兩大主要上市門檻，並根據行業特點為此類上市公司設定了特殊的訊息披露要求，以幫助投資者判斷投資風險。 如果門檻不是很高的話，交易所是不是應該嚴格把關，只放好公司進來，把濫竽充數的公司擋在門外？ 交易所的確會嚴格把關，但把關的焦點是在訊息披露上，而不是實質性前端審查。上市門檻是客觀標準，公司一旦達標，交易所就不能通過任意改變門檻或用其他主觀判斷來對個案公司進行取捨審查，只能嚴格要求公司詳盡準確披露所有投資者應該知道的信息。 必須指出的是，作為市場的營運者和監管者，我們永遠不可能比市場更聰明，無論監管者怎麼用心審核，都沒有辦法將所有的壞公司擋在市場之外，更不可能為投資者做出決策。 如果交易所沒有市場聰明，那交易所組織的生物科技諮詢小組是行業的專家，他們是不是有火眼金睛能夠幫投資者把關呢？ 答案是否定的，生物科技諮詢小組不是法定機構，只是聯交所和香港證監會的顧問，完全不參與上市申請個案的審批。為保證公平公正和避免利益衝突，諮詢小組的運作會有嚴格的防火牆機制。小組的主要工作功能是幫助聯交所上市科和上市委員會瞭解生物科技中的專業知識和經驗，制定詳盡和專業的披露指引，並在實踐中幫助核查招股書中的專業披露內容。換句話說，生物科技諮詢小組成員是被動的顧問，不是主動的審查者，寄望生物科技諮詢小組把關審核不僅不現實，更是對其功能的嚴重誤解。 既然生物科技板塊風險這麼大，監管者又不能通過前端實質審查來確保質量，交易所是不是應該主動控制上市數量與節奏，避免過熱炒作？ 的確，我們好不容易才凝聚市場共識修改上市規則，邁出了迎接生物科技新秀的第一步。最希望看到的是市場穩步發展、細水長流，最不願意看到的就是公司一擁而上、紮堆上市，投資者不加思索爆炒這些生物科技新秀的股票，透支上市公司的盈利前景，最後一旦有什麼消息刺破股價泡沫，斷崖式的股價暴跌會令投資者損失慘重，更令市場對生物科技望而生畏，只餘一地雞毛。這樣的情景在美國、歐洲和台灣都曾經上演過，暴漲暴跌不僅背離了我們想讓投資者分享生物科技成長紅利的善良初衷，也會對香港來之不易的生物科技孵化環境帶來傷害。 正因為此，我非常理解大家為什麼希望交易所主動管理入市規模與節奏。但是，香港一向信奉法治精神、程序正義和市場至上的監管邏輯，我們不認為監管者應該替市場做主，人為地干預正常市場運作機制。我們的任務是確定清晰明瞭的規則，聚焦真實適時披露，事後嚴格執法懲治。我們不可能有科學合理的方法調整市場供需，即使我們能夠公平合理地管理公司入市節奏，也無法保證生物科技板塊一定成功或能夠幫助投資者規避風險。即使這樣的「流量管理」在短期內也許能夠人為地保持市場供需平衡，它一定會為我們市場的長期健康發展帶來其他不良後果。無論是上市公司還是投資者，在生物科技板塊的發展歷程中都必須經歷市場的磨練與洗禮，沒有捷徑可行。無論這些上市的生物科技新秀最終是鳳凰涅槃，還是一敗塗地，都是投資者必須面對和接受的現實與風險。如果想讓香港的生物科技板塊成長為參天大樹，就不能把它們放在呵護下的溫室裡。因此，儘管「流量管理」這個想法的出發點很好，但它不符合香港市場的基因和基本邏輯，我們也不會採用。 那投資者應該怎麼做呢？ 投資者在買賣生物科技公司的股票之前一定要仔細研究上市公司的產品研發、臨床實驗結果和監管程序等細節，為自己的投資負責。而且，鑒於生物科技行業的專業性和複雜性，投資這一板塊需要瞭解足夠的專業知識和行業背景，這樣的投資機遇只屬於擁有豐富投資經驗和一定風險承受能力的成熟投資者（主要為機構投資者），生物科技公司並不適合所有的投資者，尤其是中小散戶。 要防止這個板塊過早過熱引發崩盤，我想提醒投資者，尤其是對生物科技不熟悉的中小散戶投資者，一定要小心、小心，再小心！冷靜，冷靜，再冷靜！ 如果你看不懂生物科技公司的招股說明書，請千萬不要投資；如果你對生物科技行業的政策與發展不甚瞭解，請千萬不要投資；如果你的心臟不能承受股價一天漲跌20%甚至更高的波動，請千萬不要投資。如果你不能接受投資的股票價值有可能歸零的風險，請千萬不要投資。 那非專業的散戶投資者可以怎樣參與生物科技板塊的投資呢？ 從國際市場的經驗來看，香港生物科技板塊可能還需要幾年才能全面成熟。我們的市場才剛剛起步，從生物科技行業分析師等專業人才的儲備、專業投資機構的積聚、再到整個生態環境的成熟，都需要時間沉澱。萬丈高樓平地起，基礎一定要打好，最初上市的一批生物科技公司的市場表現將對市場長遠發展產生重要影響。 我建議對於生物科技瞭解有限的散戶投資者應該先觀察再試水，在機構投資者與上市公司充分互動和博弈、形成穩定的價格趨勢之後再逐步嘗試。此外，鑒於生物科技板塊的特殊性，個股投資風險很高，如果能用一籃子個股組合的方式來投資可以分散風險，東方不亮西方亮，投資者可以在數十間生物科技公司上市後，通過投資相關生物科技指數基金來分享這一板塊的整體機遇。 總之，生物科技板塊的啟航來之不易，需要我們共同珍惜它、守護它。因此，接下來我們希望能夠與業界和媒體攜手，多做一些生物科技的投資者教育工作，幫助投資者走近生物科技行業。同時，我們也歡迎市場各界多提寶貴建議，幫助我們在工作中不斷完善對生物科技類上市公司的披露要求和監管。我相信，在我們的共同努力下，假以時日，香港一定可以發展成為一個孕育生物科技創新的搖籃。 讓科技改變生活，讓科技改善健康，讓科技延續生命。有了生物科技板塊，我敢大膽夢想，讓我們一起活到120歲！ 信息來源：https://www.hkexgroup.com/media-centre/charles-li-direct/2018/bracing-for-the-ups-and-downs-of-biotech?sc_lang=zh-HK

  【一種真正常見的藥物與胃癌風險加倍有關】一項最新研究表明，一類常用於治療胃酸倒流和胃灼熱的藥物可將胃癌發生率增加一倍以上。 質子泵抑製劑（PPI）是用來抑制胃酸的生產，是世界上最暢銷的藥物之一，但一項新的研究表明，該藥長期使用可增加約250%的胃癌風險。這種風險是與幽門螺桿菌有關。先前的研究發現，持續幽門螺桿菌感染的人患PPI的機率更大，稱為萎縮性胃炎。而這個機制還不清楚，長期以來一直認為，消除感染服用PPIs可能降低患癌症的前景。 但最新的研究表明情況可能並非如此。來自倫敦大學的研究人員表示：“質子泵抑製劑（PPI）是幽門螺桿菌感染的重要藥物，短期使用有良好的安全記錄。但是，不必要的長期使用應該避免。” 研究人員分析了一個健康的香港居民數據庫，確定63397人通過三聯療法聯合使用PPI和兩種抗生素殺死幽門螺桿菌感染的治療，一旦感染被根除，監測受試者的平均7.5年，在這期間3271繼續以PPIs，而21729人用另一種藥物，H2受體阻滯劑。 63397人參加的三聯療法治療，最初153人最終患胃癌。結果顯示，服用質子泵抑製劑會使胃癌風險增加2.​​44倍，而H2受體阻滯劑並沒有表現出任何的風險增加。 更重要的是，PPI使用頻率的提高和藥物的長期治療似乎有助於進一步發展癌症的可能性。日常使用PPI會將患癌症的風險增加4.55倍，持續服用三年，胃癌風險會增加8倍。 原文出處：生物谷

  （資料來源：病理柳葉刀）   1）我們身邊的免疫療法 其實我們對免疫療法都不陌生。我們大家接觸最廣的，也許就是乙肝疫苗和近幾年比較火的人乳頭狀瘤病毒（HPV）疫苗。有人可能並不覺得癌症疫苗是免疫療法，其實它們不僅是，而且是在患癌前就杜絕它的發生，是一種安全並且主動的癌症免疫療法。拿HPV舉例吧，宮頸癌中有九成以上都是感染HPV造成的，如果我們事先接種HPV的疫苗，那就可以直接杜絕90%以上的患宮頸癌的風險。和主動療法相對的就是被動免疫療法，也就是在癌症發生後，免疫療法是如何發揮作用的。 傳統的癌症療法分為三種，外科手術，化學藥物療法和放射性療法。而最近十年來第四種癌症療法，也就是免疫療法因為它正在通過一個個令人振奮的案例，革命性地改變著我們對癌症的認識。 2016年的魏則西事件讓很多人第一次聽說了免疫療法。魏則西因為在百度推薦的莆田系醫院接受了沒有經過審批的DC-CIK療法，最後沒有效果導致病情延誤。 DC-CIK療法一度非常火熱，它的發現者Ralph M. Steinman還因此獲得了2011年的諾貝爾獎。 DC-CIK療法簡單來說，就是提取病人體內不成熟的免疫細胞，把它們在體外訓練成為更強效的免疫細胞，最後再將細胞輸回病人體內的過程。它的理論站得住腳，並且也有些成功的個例，但可惜在後期的幾個臨床驗證裡結果有好有壞，所以沒有通過藥監局的上市審核。現在大家對這個療法看法也不一致，當然現在還有一些人在繼續研究它，不過DC-CIK療法已經不是現在的主流了。 我們的免疫系統分工很細緻，其中有兩種細胞值得一提。一種叫做T細胞，它可以直接對抗癌細胞並且就地殺滅；另一種叫樹突狀細胞（DC），它負責發現癌細胞，並且把發現的癌細胞報告給T細胞。上一段講到的DC-CIK療法就是訓練了樹突狀細胞，加強預警系統。聰明的你或許已經想到了另一種可能性，為什麼不直接訓練T細胞呢？ 2）T細胞改造療法（CAR-T） 如果你能想到這裡，那你和全世界頂尖大佬的想法已經非常一致了。我們不妨把將T細胞經過提取->訓練 ->最後輸回病人體內的療法統稱為T細胞改造療法（CAR-T)，很多醫藥公司都在大力投入研究這種療法。到目前為止，上市的T細胞改造產品一共有兩個，都在美國。一個是諾華的“Kymriah”，用於治療兒童的B細胞白血病，還有Kite Pharma公司的“Yescarta”，用於治療成人B細胞淋巴瘤。這兩種療法的定價分別是47.5萬美元和37.3萬美元/次，真是貧窮限制了我的想像力。不過諾華還算講義氣，承諾一次療程後無效可以全額退款。 在國內免疫治療發展也相當火熱，雖然暫時還沒有T細胞改造療法的產品上市，但是也已經有5家公司在最近半年成功通過國家藥監局的審批進入臨床實驗。南京的傳奇公司依靠母公司金斯瑞強大的蛋白質相關技術和研發資源的支持，是第一個申請臨床試驗的公司。 （但是請注意，目前為止國內並沒有任何一家醫院和公司具有CAR-T的臨床治療資質，如果哪個醫院告訴你可以治，那一定是fake news.） B細胞是血細胞的一種，B細胞不受控制地增殖就導致了剛才提到的兩種疾病，B細胞白血病和B細胞淋巴瘤。人們發現有一種蛋白叫做CD19，它只會出現在B細胞的表面，這就為T細胞改造療法Kymriah和Yescarta的成功埋下了伏筆。這兩個產品的原理大同小異，都是通過提取T細胞->訓練T細胞識別CD19這個蛋白 ->最後輸回病人體內靶向性殺滅攜帶CD19的B細胞的方式來發揮作用的。 雖然我們在某幾種癌症上有所突破，可是癌症治療的整體情況還是不容樂觀：小兒B細胞白血病只是白血病的一種，而成人B細胞淋巴瘤也只佔淋巴瘤的一小部分。會不會有一種更加普適性的免疫治療方案，可以覆蓋更多的癌症患者呢？ 3）免疫檢查點（Immune Checkpoint) 這個可以有！科學家發現，在很多種類的癌細胞表面，都會有一個蛋白叫做PDL1，這種蛋白在T細胞攻擊癌細胞時具有“一票否決權”。這就意味著，就算T細胞發現了癌細胞上的CD19蛋白和其他的可疑蛋白，可如果癌細胞表面同時又有PDL1蛋白的話，T細胞就直接走人了（WTF?）。 PDL1蛋白就像是一塊免死金牌一樣，讓癌細胞在體內暢通無阻。 T細胞這種檢查機制叫做免疫檢查點（敲黑板），它本來是為了維持機體的免疫耐受，防止T細胞攻擊自身組織，但是卻被癌症利用來逃避免疫檢查。 T細胞上的這類免疫檢查點不止一個，如果檢查到的癌細胞表面有PDL1之類的分子，T細胞就會認為這個細胞是自身的正常細胞，癌細胞就可以渾水摸魚，躲過T細胞的搜查。 這點如何被我們利用來殺滅癌細胞呢？在上面的圖我們看到，T細胞和其他細胞的對接就像傳說中的虎符一樣（如果對虎符沒有印象，請移步《國家寶藏》第四集）。 T細胞帶著虎符的一半，如果另一個細胞能拿出對應的另一半，那麼相安無事。問題的關鍵就在於，我們能不能想辦法破壞T細胞和癌細胞的虎符對接？ 如果你已經想到了這一點，那麼你一定很適合做一個科學家。我們可以用一些小分子（單克隆抗體，簡稱單抗）來特定地破壞任意一半虎符的構造，讓它們不能嚴絲合縫的對接，這樣T細胞不就重新可以識別癌細胞了嗎？我們把這種小分子叫做免疫檢查點抑製劑，只需要把它們注射在靜脈裡，它們就會自動去尋找並且蓋住它們找到的虎符，從而重啟T細胞對癌細胞的免疫攻擊。 免疫檢查點抑製劑由於製作相對簡單，普適性很強，很早就受到了科學家的關注。從2011年到現在已經有6種藥物上市。可以治療的癌症種類包括黑色素瘤，非小細胞肺癌，腎癌，膀胱癌等等。理論上來說，只要癌細胞表面有PDL1這類“虎符“蛋白，免疫檢查點抑製劑就會有療效。它的價格也比較低，第一款上市的伊匹單抗 （Ipilimumab）一個療程現在大概需要二三十萬人民幣，大概只是T細胞改造療法的價格的十分之一。 下面這張圖就是伊匹單抗在一位黑色素瘤患者上的一個非常成功的案例，在兩年之後，這位患者的黑色素瘤得到了完全緩解。 （感謝德國癌症研究中心的Riemer博士分享的照片） 不過在絕大多數情況下，免疫檢查點抑製劑只能做到把患者的平均生存期延長幾個月。在伊匹單抗的三期臨床實驗中，300位接受伊匹單抗治療的患者的平均生存期比單獨接受化療的患者從6個月增加到了10個月。不過可別小看這短短4個月，它相當於把所有300名癌症患者剩下的壽命增加了一半還多，是一項令醫生和患者歡欣鼓舞的大成就！ 當然免疫檢查點抑製劑也有一個比較大的問題：既然T細胞識別PDL1蛋白是為了防止攻擊自身組織，那就意味著一些自身的正常細胞也會攜帶PDL1蛋白。所以免疫檢查點抑制也會造成T細胞過度攻擊自身的正常細胞，時間久了會導致肺炎，肝炎等等。當然這些副作用一般不會致命，也算是機體為了對抗癌細胞作出的一點小犧牲吧。 免疫檢查點抑製劑雖然可以幫助治療很多部位的癌症，但還只是對大約30%的癌症患者有效。因為另一部分癌症患者癌細胞的橫行肆虐並不是靠欺騙T細胞的“虎符”，而是靠其他促進癌細胞增殖的蛋白質。對於這種癌細胞，我們就要具體情況具體分析了。比如說，在中國已經上市的西妥昔單抗（Cetuximab），可以靶向地攻擊大量產生表皮生長因子受體（EGFR）的結直腸癌和頭頸癌，又比如貝伐珠單抗（Bevacizumab）可以靶向地攻擊大量產生血管內皮生長因子（VEGF）的結直腸癌、非小細胞肺癌和乳腺癌等一些癌症。 不知道你有沒有發現,上述這些抗擊癌症的藥物，它們所“攻擊”的並不是某一種特定的癌症，而是某一特定的蛋白質。這是因為, 癌症的本質上是某些細胞基因組的突變（也就是細胞的癌變）。而基因組的突變最終導致了細胞表面蛋白質的變化。所以有可能兩個人癌變的部位不同，但卻有著一樣的基因組突變。而免疫療法會追溯到癌症產生的源頭——基因組突變，然後對症下藥，這也是精準醫學的高明之處！ 到目前為止，美國藥監局批准上市的這類靶向特定蛋白質的單抗已有60多個，可以靶向地針對很多種有利於癌細胞增殖的蛋白質。不過，癌細胞手裡還有另一張王牌，那就是它們瘋狂的變異能力。當我們用一種藥物將大部分癌細胞殺滅以後，表面上，腫瘤會變小甚至消失，但是通常在幾年之內它們就會復發。這是因為那些殘存下來的癌細胞會繼續變異增殖，等它們捲土重來的時候，已經是穿上各種各樣的馬甲，已有的60多種單抗就不再對付得了它們了。 我們想問，會不會有一種更加普適的治療手段，能做到以不變應萬變呢？ 4）…

（資料來源：病理柳葉刀） 近日，發表在《英國癌症雜誌》（British Journal of Cancer）上的一項研究中，根據英國癌症研究（Cancer Research）數據最新的預測顯示，英國每兩人中將會有一人在人生的某個階段患癌症。 這聽起來恐怖嗎？再看看中國：世界癌症報告估計，2012年中國癌症發病人數為306.5萬，約佔全球發病的五分之一；癌症死亡人數為220.5萬，約佔全球癌症死亡人數的四分之一。 隨著發病率走高，癌症正越來越多地侵入人們的生活。由於種種原因，人們對於癌症的起因、防治存在不少成見和誤解，影響了對癌症的早發現、早診斷、早治療。 一、癌症和腫瘤 進入正式的科普前，先來介紹一個可能困擾著很多人的一個小問題。癌症與腫瘤究竟有什麼區別？ 癌症和腫瘤這兩個詞經常通用，一般情況下也確實沒太大問題。一定要糾結的話，這兩個詞還是有一些區別的。腫瘤的關鍵詞是“固體”，癌症的屬性是“惡性”，所以惡性固體腫瘤就是癌症，血液癌症不是腫瘤，良性腫瘤不是癌症，清楚了麼？ 用數學公式來表示的話： 癌症=惡性腫瘤+血癌 腫瘤=良性腫瘤+惡性腫瘤 良性癌症=說錯了 二、什麼導致了癌症？ 導致癌症最重要的因素是什麼？基因？污染？飲食？抽煙？都不是，和癌症發生率最相關的因素是年齡！ 2013年中國第一次發表了《腫瘤年報》，從下圖中可以清晰地看出：第一：無論男女，癌症發病率從40歲以後就是指數增長；第二：老年男性比女性得癌症概率高，主要是前列腺癌。 絕大多數我們熟悉的癌症：肺癌，肝癌，胃癌，直腸癌等等都是老年病！小孩能得白血病，但你什麼時候聽說過小孩得肺癌，肝癌的？ 隨著人類平均壽命的增加，得癌症的概率越來越高是不可避免的。為啥蒼蠅很少得癌症？因為他們壽命很短，還沒得癌症就掛了。我們的寵物狗和貓都會得癌症，原因是他們的壽命可以到10多年，相當於人的70~100歲，因此得癌症概率不低。 那麼其它因素有關係麼？肯定有。 癌症發生的原因是基因突變。我們體內大概有兩萬多個基因，真正和癌症有直接關係的的大概一百多個，這些癌症基因中突變一個或者幾個，癌症發生的概率就非常高。那基因為啥會突變，啥時候突變？基因突變發生在細胞分裂的時候，每一次細胞分裂的時候都會產生突變，但是多數突變都不在關鍵基因上，因此癌症發生仍然是小概率事件。細胞啥時候分裂？生長或者修復組織的時候。 總結的數學公式是： 癌症發生概率 (p) = 細胞分裂次數 (a) X 每次分裂產生突變數目 (b) X 突變基因是致癌基因概率 (e) 在這個公式中，e 對每個人都是一樣的，關鍵是a和b兩個因子。我覺得很多和癌症相關的原因都可以用這個公式推導和解釋： （a）歲數越大，細胞需要分裂次數越多，所以老人比年輕人容易得癌症。 （b）人體器官受到損傷越多，需要修復就越多。組織修復都需要靠細胞分裂完成，因此細胞分裂次數就越多。因此長期器官損傷，反復修复組織容易誘發癌症。 暴晒太陽損傷皮膚細胞，因此皮膚曬傷次數和得皮膚癌直接相關； 抽煙或者重度空氣污染損傷肺部細胞，因此長期抽煙容易得肺癌； 吃刺激性和受污染的食物，損傷消化道表皮細胞，因此長期吃重辣，污染食物會增加食道癌，胃癌，大腸癌，直腸癌發生； 慢性乙肝病毒傷害肝細胞，因此乙肝病毒攜帶者容易得肝癌，等等等等。 （c）每個人的細胞分裂一次產生突變的數目是不同的。這個主要受到遺傳的影響，有些人天生就攜帶一些基因突變，這些突變雖然不能直接導致癌症，但是會讓他們細胞每次分裂產生突變數目大大增加。 去年好萊塢著名影星安吉麗娜·朱莉 （Angelina Jolie）在紐約時報撰文，說為了防止得乳腺癌而預防性切除雙乳。該新聞轟動全球。 她作此決定的原因就是她家族和她本人都攜帶BRAC1基因突變，有了這個突變，她的細胞分裂產生的突變比正常高百倍，因此她家族多名女性，包括她的母親都很早就得乳腺癌，她個人被估計有87%的可能性得乳腺癌，50%可能性得卵巢癌。 她的這個舉動，當時我從科學眼光看有點衝動，因為不能保證其它部位（尤其是卵巢）不會發生癌變，但是她的勇氣還是讓我無比佩服。後來我聽說朱莉要把卵巢也切除，我只能想到一個詞：“壯士斷腕”。 大家不妨把自己感興趣的因素找出來，看看這個公式是否真的適用。 三、為什麼兒童會得癌症？ 通常，癌症是一種老年病，隨著年齡增加，各種癌症的發病率都直線上升。但是凡事都有例外，我們生活中應該聽說過不少年輕人，小孩甚至嬰兒得癌症，尤其是白血病的故事，這是為什麼？ 癌症是由突變引起的，後天因素導致突變需要時間積累，在短短幾年以內是不可能純靠後天因素導致癌症的。因此可以肯定，或者幾歲的兒童得癌症必然有先天因素的：要不然就是父母遺傳了致癌基因，要不然就是在懷孕的過程中因為種種原因胎兒產生了突變。 現在生物檢測技術的一個重要任務，就是在懷孕過程中儘早檢測出先天突變，如果證明寶寶有嚴重遺傳疾病，父母至少能選擇是否流產。基因檢測技術的成熟和致癌基因的認識，讓我相信父母是否攜帶致癌突變應該會成為孕前體檢的常規項目。 而在懷孕過程中出現的突變檢測相對要困難很多，主要原因是胎兒發育中要獲取樣品很困難。傳統的檢測如唐氏綜合症篩選還依賴於羊水穿刺，這是一個手術，對胎兒發育也有一定的風險。很多的人正在為無穿刺檢測技術而努力，這是一個巨大的市場，相信幾年之內就會有突破性進展。 但是無論檢測技術如何先進，一個讓人頭痛的難題將始終存在：即使知道胎兒有了基因突變，由於生物體的複雜性，也不一定100%會得癌症，這個時候父母將面臨一個非常困難且沒有正確答案的選擇。是冒險生下來還是繼續等待下一個健康的寶寶？相信隨著基因檢測技術的成熟和廣泛應用，這個問題將日益突出。 現在全世界大概有50萬兒童患有各種癌症，癌症是兒童死亡的第一殺手。兒童癌症中最常見的是白血病，佔了近40%(見下圖），這是我們為什麼老是聽到兒童得了白血病需要骨髓捐贈的故事。其次是神經系統腫瘤，然後是骨頭和各種軟組織腫瘤。 治療兒童腫瘤採用的辦法也是手術+化療+放療。對比成人癌症，化療和放療對於兒童癌症往往有著驚人的效果，即使不考慮骨髓移植治愈白血病，很多兒童病人也能夠被傳統化療放療治愈。其中的原因可能是複雜的。第一：兒童癌症的突變往往很少，因此癌症產生抗藥性的可能性低；第二，和傳統想法不同，兒童接收化療和放療的劑量相對體重來說往往超過了成年人，這是由於兒童組織修復能力比較強，能夠忍受更強的化療和放療帶來的副作用。這兩點是兒童癌症的治愈率遠遠高於成人腫瘤的重要因素。 但是有得就有失，高劑量化療放療在治愈腫瘤的同時，會給兒童帶來各種各樣長期且嚴重的副作用：神經發育不全，智力低下，抑鬱容易自殺，不孕不育等等 。因此，對兒童癌症的藥物開發迫在眉睫。 可惜，相對於我們對成人癌症的投入，對兒童癌症的研究遠遠落後。根本原因是由於兒童癌症數量較少。這一方面導致樣品數量不足，因此基礎研究到醫學轉化研究的實驗室都比較少。更重要的原因，由於病人少，大藥廠往往不願意投入人力物力財力來專門研究兒童癌症，其一是臨床試驗很難進行，其二是因為即使做出藥來也不能收回成本。最後，因為周圍兒童癌症病人少，社會對這種疾病的關注不夠，對政府的壓力也不足。 近幾年開始參與兒童癌症的研究，和各方面的人都有很多接觸，感觸良多。上個禮拜去長島冷泉港開了個橫紋肌肉瘤的會議，贊助者是一對夫婦，他們的兒子去年由於這個疾病而去世了。 橫紋肌肉瘤全美國一年只有400個左右病例，多數是兒童。由於病人少，這個疾病的存活率在過去30年沒有任何變化！該夫婦家境非常富裕，在全美國最好的腫瘤醫院使用了最貴的藥物，但是在治療過程中仍然深感絕望。因此在兒子去世之後設立基金，希望能夠喚起社會對這類“ 罕見病”的重視。 在會上，我見到了他們和其他幾對患者父母，聽到幾位醫生講訴病人的故事，有治癒的幸福故事，也有不幸的悲情故事。我覺得只有親身見到這樣的例子，科研工作者才會知道自己的使命和責任。 面對兒童癌症，一方面是病人家屬的無奈，另一方面是科研資源的匱乏和藥物開發的停滯。強烈呼籲大家增加對該方向的關注，只有社會和輿論推動政府作為，才有可能迫使藥廠進行更多的投入。希望有一天沒有兒童會再被癌症打倒！ 四、癌症到底是如何致命的？ 大家談癌色變，主要的原因是其高死亡率。但是說起來癌症到底是怎麼讓病人死亡的，可能很多人都說不上來了。為什麼有人長了很大的腫瘤，做完手術就沒事，但是有人的腫瘤還沒有看到，病人就去世了呢？ 首先說癌症的嚴重性和腫瘤的大小沒有相關性，2012年有個著名的越南人Nguyen Duy Hai，4歲開始就長腫瘤，等到30歲的時候右腿腫瘤已達到驚人的180斤！在這26年中，他慢慢失去行動能力，但是奇怪的是，他居然沒有太多別的症狀，在做完手術後，看起來也比較正常。這種腫瘤看起來很恐怖，但是如果位置不在關鍵內臟，實際上對生命的危害相對較小。這種巨大的腫瘤幾乎肯定是良性腫瘤，因為如果是惡性，是沒有機會長這麼大的。 良性腫瘤和惡性腫瘤的區別是啥？是看腫瘤是否轉移。良性腫瘤不轉移，屬於“釘子戶”，所以只要手術切除腫瘤本身，基本就算治好了。而惡性腫瘤不論大小，都已經發生了轉移，有可能在血液系統裡，可能在淋巴系統裡，也可能已經到了身體的其他器官。很多癌症（比如乳腺癌）轉移一般首先到達淋巴結，然後才順著淋巴系統到達其他系統，所以臨床上對腫瘤病人常常進行淋巴結穿刺檢查，如果淋巴結裡面沒有腫瘤細胞，病人風險較小，一般化療和放療以後就能控制住疾病。 那癌症到底是怎麼致命的呢？首先得說這個問題沒有確定答案，每個病人個體情況都不同，最終造成死亡的原因也不同。但是大致說起來，往往和器官衰竭有關，或是某一器官衰竭，或是系統性衰竭。腫瘤，不論是否惡性，是否轉移，過度生長都可能會壓迫關鍵器官，比如腦瘤往往壓迫重要神經導致死亡，肺癌生長填充肺部空間，導致肺部氧氣交換能力大大降低，最後功能衰竭而死，白血病導致正常血細胞枯竭造成系統性缺氧缺營養等等。 癌症如果轉移以後，危險性大大增加，一個原因是一個腫瘤轉移就成了N個腫瘤，危害自然就大，另一個原因是轉移的地方往往是很重要的地方，比較要命的地方是腦轉移，肺轉移，骨轉移和肝轉移。這三個地方還有一個共同特點：由於器官的重要性，手術往往很保守，很難完全去除腫瘤。所以乳腺癌發現得早一般沒事，手術摘除乳房就好了，病人可以正常存活幾十年，但是如果乳腺癌轉移到了肺部或者腦部，就很難治療了，因為你不能把肺或者大腦全部摘除。所以大家自己，還是自己父母一定要每年去醫院定期體檢，早發現幾個月，也許就能多活幾十年。 癌症致死有時候並不是某一個器官衰竭造成的，而是一個系統衰竭。有很多癌症，由於現在還不清楚的原因，會導致病人體重迅速下降，肌肉和脂肪都迅速丟失，這個叫“惡病質”（Cachexia）。這個過程現在無藥可治，是不可逆的，無論病人吃多少東西，輸多少蛋白質都沒用。由於肌肉和脂肪對整個機體的能量供應，內分泌調節至關重要，病人很快會出現系統衰竭。 例如全民偶像喬布斯，靠金錢支撐，在診斷胰腺內分泌癌後活了8年，可謂是不小的奇蹟，但是大家仔細看他得病前後照片對比，能清楚發現他身上的肌肉和脂肪幾乎消失殆盡。最後還是由於呼吸衰竭而去世。 五、癌症為何如此難治？ 在我長大的過程中，癌症和艾滋病是最恐怖的疾病名詞。如果你問我，癌症和艾滋病哪個會先被攻克？我的答案肯定是艾滋病。 癌症為啥那麼難搞？我看來有三個主要原因。 第一個原因是癌症是“內源性疾病”： 癌細胞是病人身體的一部分。對待“外源性疾病”，比如細菌感染，我們有抗生素。抗生素為啥好用，因為它只對細菌有毒性，而對人體細胞沒有作用，因此抗生素可以用到很高濃度，讓所有細菌死光光，而病人全身而退。 搞定癌症就沒那麼簡單了，癌細胞雖然是變壞了人體細胞，但仍然是人體細胞。所以要搞定他們，幾乎是殺敵一千，自損八百的勾當，這就是大家常聽到的 “副作用”。 比如傳統化療藥物能夠殺死快速生長的細胞，對癌細胞當然很有用，但是可惜，我們身體中有很多正常細胞也是在快速生長的，比如頭皮下的毛囊細胞。 毛囊細胞對頭髮生長至關重要，化療藥物殺死癌細胞的同時，也殺死了毛囊細胞，這是為啥化療的病人頭髮都會掉光。 負責造血和維持免疫系統的造血幹細胞也會被殺死，因此化療病人的免疫系統會非常弱，極容易感染。 消化道上皮細胞也會被殺死，於是病人嚴重拉肚子，沒有食慾，等等等等。 這樣嚴重的副作用，讓醫生只能在治好癌症和維持病人基本生命之間不斷權衡，甚至 “妥協”。所以化療的藥物濃度都必須嚴格控制，而且不能一直使用，必須一個療程一個療程來。如果化療藥物也能像抗生素一樣大劑量持續使用，癌症早就被治好了。這是我為什麼覺得艾滋病會比癌症先被攻克的主要原因，畢竟艾滋病是由HIV病毒引起的“外源性疾病”。 第二個癌症難搞的原因是癌症不是單一疾病，而是幾千幾萬種疾病的組合。世界上沒有完全一樣的兩片樹葉，世界上也沒有兩個完全一樣的癌症。 比如肺癌，這是在中國癌症中新任第一殺手，30年來發病率增加465%。中國現在每年近60萬肺癌病人，美國也有16萬。常有人問我：美國有什麼新的治肺癌的藥麼？我說：有是有，但是只對很小一部分病人有用。比如諾華最新的抗肺癌藥Ceritinib上禮拜剛被FDA批准，它對1%左右的肺癌有很好的效果。但為啥我們研究了這麼久的新藥只對1%的病人有效呢？ 肺癌簡單按照病理學分類，分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌。那是不是肺癌就這兩種呢？不是的。我們知道，癌症是由於基因突變造成的，而每一個癌症裡的突變​​基因數目不止一個，千差萬別。最近一項系統性基因測序研究表明，肺癌病人平均每人突變數目接近5千個！這麼多的變量隨機組合，導致每個病人都有點不同。中國這60多萬肺癌病人，其實更像60萬種不同的疾病。 當然，這不是說我們需要60萬種不同的治療肺癌的藥。因為5千個突變裡面，只有幾個突變是關鍵的，抓住了這幾個關鍵基因，我們就有可能開發比較有效的藥物。但是無論如何，製藥公司新開發的藥，即使是靈丹妙藥，也不可能治好所有的肺癌病人。回到剛才的問題，為啥諾華的新藥Ceritinib只對1%的肺癌病人有效？因為Ceritinib針對的是突變的ALK基因，而只有1%左右的肺癌病人才有ALK基因突變。 （這個藥中國還沒上市，目前正在中國做臨床試驗，期待在不久的將來，中國的ALK突變肺癌病人能用上這個藥）。 因為癌症的多樣性，藥廠幾乎注定每次只能針對很小的一些病人研發藥物，每一個新藥的開發成本？ 10年時間+20億美金！這樣大的時間金錢投入，導致我們進展緩慢，要攻克所有的癌症，即使不是遙遙無期，也是任重道遠。 第三是癌症的突變抗藥性。這點是癌症和艾滋病共有的，讓大家頭疼的地方。也是目前為止我們還沒有攻克艾滋病的根本原因。大家可能都聽說過超級細菌。在抗生素出現之前，金黃色葡萄球菌感染是致命的，比如敗血症。但是青黴素出現以後，金黃色葡萄球菌就慫掉了。 但是生物的進化無比神奇，由於我們濫用青黴素，在它殺死了99.999999%的細菌時，一個或者兩個細菌突然進化出了抗藥性，他們不再怕青黴素。於是人類又發明了別的抗生素，比如萬古黴素。但是現在已經出現了同時抗青黴素和萬古黴素的金黃色葡萄球菌，這就是超級細菌。 生物進化是一把是雙刃劍。自然賜予我們這種能力，讓我們適應不同的環境，但是癌細胞不僅保留了基本進化能力，而且更強，針對我們給它的藥物，癌細胞不斷變化，想方設法躲避藥物的作用。 Ceritinib在臨床試驗的時候，就發現有很多癌細胞在治療幾個月以後就丟棄了突變的ALK基因，而產生新的突變來幫助癌症生長，這麼快的進化速度，總是讓我感嘆自然界面前人類的渺小。 六、中醫能治療癌症麼？ 我從小身體孱弱，中藥湯吃了無數，西藥也吃了很多。所以個人作為優秀小白鼠，對中醫西醫都有豐富的第一手資料。扁桃體發炎的時候有時吃青黴素膠囊，也有時候喝板藍根沖劑，青黴素來得快，板藍根來得很慢，但是最後反正都好了。很多 “小毛病” 都是這樣，選中藥確實沒啥問題。 但是到了癌症這裡，西醫基本實現了壟斷，從放療，化療，靶點藥物，骨髓移植到最近火得不行的免疫治療，無一不是西醫的理論和實踐。 那麼中醫能治療癌症麼？作為普通群眾，我覺得答案應該是“能”，畢竟在現實中確實有光吃中藥就穩定下來的癌症病人；但是作為被西方科學系統“洗腦” 過的科學家，我又非常猶豫，因為我們並不知道病人"如何/為什麼” 被中藥治好了。 中醫和西醫之爭，我覺得更多是哲學之爭，而非純粹科學之爭。中醫強調 “系統” 和 “經驗”，西醫強調 “對症” 和 “證據”。在西醫系統裡面，你不僅需要治好病人，而且還要明確知道為什麼治好了，所以我們在藥廠一方面開發藥物，一方面拼命尋找和藥效相關的 “生物標記”（biomarker）。有一個能預測藥效的 “生物標記”，是很重要的，比如諾華最新的抗肺癌藥ZYKADIA，只對ALK基因突變的病人才有用 。在臨床試驗和目前進入市場後，只有基因測序是ALK突變的病人才會使用ZYKADIA。 中醫則完全沒有這個 “困擾”，只要治好了病人，即使100個里面只治好了一兩個，我們就會說中藥有效！這是很多西方人不相信中醫，很多中國科學家近年來對中醫排斥的重要原因：中醫到底是拼運氣還是真科學！但是在癌症這件事情上，治愈率低不是根本問題。因為即使西方上市的抗癌藥，不用 “生物標記”，而用到不篩選的癌症病人身上，效果也是很差的。比如ZYKADIA用到所有肺癌病人身上，有效率不會超過3%（因為只有4%左右肺癌病人有ALK突變，而ZYKADIA對70%左右ALK突變病人有效）。 其實，以往在…