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來源：奇點網 「天文學「和「觀星」對大家而言或許是遙遠浪漫的事。 而近日，約翰霍普金斯大學Janis M. Taube領銜的研究團隊在《科學》雜誌的發文[1]，則一舉展示了什麼叫做「不懂浪漫的腫瘤成像學不是好研究」～ 他們藉助天文成像分析技術開發了一個分析腫瘤切片的平台AstroPath。用AstroPath對接受PD-1抑制劑的98位黑色素瘤病人進行了腫瘤切片分析，發現了兩種與PD-1抑制劑應答顯著相關的腫瘤侵潤免疫細胞：CD163+PD-L1- 髓細胞 （無應答）和 CD8+FoxP3+PD1low/mid T細胞（應答）。 值得一提的是，他們還通過合併AstroPath找到的多種細胞表型，實現了在獨立驗證樣本群中對患者存活率（OS，PFS）的預測。 論文首頁截圖 由於免疫檢查點抑制劑（ICI）在不同腫瘤的臨床應用中只有一小部分患者獲益，因此臨床上急需更好的生物標誌物幫助篩選出受益人群[2]。 單色免疫組織化學（IHC）和免疫熒光染色（IF）使臨床病理檢測在幾十年間取得了巨大的進步，但在預測ICI治療效果方面還存在着許多不足。其中主要原因是，免疫治療應答涉及腫瘤內、微環境內和全身的眾多細胞，以及它們之間的相互作用，單一的標誌物往往不足以概括這其中的複雜關係。比如PD-L1作為獲得FDA批准的ICI生物標誌物，依然無法準確的預測免疫療法應答[3]。 多色免疫組化（mIHC）和免疫熒光染色（mIF）提供了可以呈現和分析多種免疫相關因子的方法（如觀測腫瘤侵潤免疫細胞的表型），是在ICI標誌物研究中一直被看好的技術。 一篇發表於2019年的系統評價和meta分析指出，在近幾年PD-1/PD-L1抑制劑生物標誌物的研究中，相較於IHC和腫瘤突變負荷，mIF/mIHC 測量對免疫應答有更高的預測準確度[4]。 遺憾的是，雖然用mIF研究腫瘤微環境（TME）的研究非常多，但是mIF一直沒能確定一種可標準化的標誌物。這或許是因為mIF在圖像分析和大量數據處理方面面臨着很多挑戰；尤其是在分析面積較大的腫瘤切片時，往往需要研究者進行選區分析，但這會影響對TME細胞組成測量的全面性。 Janis M. Taube團隊意識到，用天文望遠鏡觀測的星系和用顯微鏡觀察的細胞在成像分析上非常相似，於是他們大膽借鑑了用於分析 1022米尺度星系的圖像分割經驗，對在 10-6米尺度上的腫瘤病理圖像分析進行了改革。 天文學的銀河系識別和病理學的腫瘤切片細胞識別有着相通之處 由此建立的AstroPath 平台不僅解決了腫瘤成像分析中許多常見問題，還通過將mIF和其分析流程標準化，推進了這項技術在ICI療法的標誌物發現和臨床篩選中的應用。 Janis M. Taube團隊意識到，如果想通過mIF實現對TME更精準的評估，就不能像以往的腫瘤成像研究那樣將標誌物表達分為陽性或陰性。 於是他們首先對測量參數的可靠性進行了優化，重點解決了熒光信號的強度不穩定，對分子表達於哪種細胞的鑑定不準確（切片有相鄰或重疊細胞，相鄰熒光通道的信號「溢出」造成的信號重疊），以及顯微鏡亮度變化和透鏡畸對原位置信號測量的影響等問題。 研究人員通過反覆試驗，將這些問題一一擊破。例如，對於熒光強度低，無法準確檢測到有PD-L1low表型的細胞，就使用酪酰胺信號放大（TSA-based）技術，並且逐一調整一抗和熒光基團的稀釋度，確保每個標誌物在mIF中的檢測值與IHC顯色檢測（chromogenic IHC）相符。最終設計出了mIF六重標記物檢測組合（PD-1, PD-L1, CD163, FoxP3, CD8, Sox10/S100）。 Astropath在本文中使用的mIF六重檢測組合在信號表達上與IHC顯色檢測相符 在圖像採集上，不完全平場校正（incomplete flat-fielding）會造成熒光強度變化，而拼接錯誤也會造成高倍視野區（HPF）的錯位，這些問題會直接影響4-5% 的細胞分析結果。 作者借鑑了天文觀測中的經驗，在每個HPF之間保留了20%的重疊圖像，並用類似於光學防抖原理的「彈簧模型「把像素偏移最小化。 （B）白色為圖像重疊部分（C）彈簧模型採取了以一個點為基準調整偏移像素 除此以外，作者還對分析細胞表型進行了多次程序優化，解決了mIF成像分析中常見的細胞分割問題。如會把單個較大細胞（例如癌細胞，髓細胞）進行多次分割，從而記錄為多個。 對於優化後的程序，作者也進行了多重把控來保證結果的準確性和可複製性。比如從每個樣本中抽取～25000個細胞進行驗證，以及對照正常組織表達（微陣列）進行校準。這些把控大大減少了mIF研究中常見的批次效應（batch effect），提高了AstroPath的實用性。 AstroPath通過程序優化解決了細胞分割和表型預測上的問題 通過對AstroPath的成功運用，作者在黑色素瘤的腫瘤微環境裏找到了CD8+FoxP3+表型的T細胞（在腫瘤微環境T細胞里僅佔比～3%的稀有亞型），且結合這些T細胞集中於腫瘤邊緣的位置，判斷出它們可能是處於致敏早期的腫瘤反應性T細胞。 腫瘤細胞和不同T細胞亞型在黑色素瘤微環境裏的位置分佈 接下來，作者將AstroPath測量的腫瘤PD-L1表達和傳統病理方法（用IHC進行人工評分）進行了對比。AstroPath mIF測量的PD-L1表達和 PD-L1+腫瘤細胞密度都與ICI應答成正相關，而傳統方法則沒能預測ICI應答。 mIF會產生大量的圖像數據，在一般實驗或臨床應用中很難做到對整個切片進行採集和分析。人工選取HPF則會帶來選擇性偏差，並無法全面分析腫瘤微環境裏的細胞多樣性。於是作者又把目光轉回了在生成大型多光譜數據集方面有着豐富經驗的天文學研究。 在觀測廣袤的宇宙時，星系可能只是微小的噪點，想確定它們的位置則需要增強信噪比。據此，科研人員們設計出了CD8「熱點」篩選法：根據 CD8+T 細胞的密度對 HPF 進行排名，首先選擇密度最高的，以此找出腫瘤微環境中免疫激活度最高的地方。他們把用熱點發篩選出的HPF，和隨機抽取的HPF進行了標誌物測量的對比。 通過熱點篩選法，作者得出CD8+FoxP3+PD-1low/midT細胞密度和ICI應答成正相關；在僅選取～10-30% 的總切片面積時，曲線下面積（AUC）就能達到74%。而在使用隨機法篩選出的HPF分析中，T細胞腫瘤侵潤和ICI應答沒有顯著相關性。 PD-L1-表型的巨噬細胞 (CD163+PD-L1-) 和癌細胞則與ICI應答成負相關 ，在熱點或隨機法選取～30-50%的總切片面積時，AUC達到73-76%。 不同細胞亞型對ICI應答的預測程度 用「熱點法」篩選出整個切片30%的HPF之後，研究者通過單變量分析發現了十個與ICI應答相關的特徵（P < 0.05）；邏輯回歸分析在原有樣本里達到了92% AUC的預測率，在驗證樣本中也高達88%。 mIF檢測出多個因素與ICI應答相關；通過邏輯回歸分析，多因素mIF檢測在兩組獨立的黑色素瘤樣本中都達到了很高的應答預測 最後，研究者們將患者分為三組進行了生存分析： - 免疫反應較差：在三個負相關特徵里的至少一種有着最高細胞密度 - 免疫反應較好：在七個正相關特徵里的至少一種有着最高細胞密度 - 免疫反應中等：以上兩種都不是/十個相關特徵的細胞密度水平都處於中等 三組免疫表型在驗證樣本的Kaplan Meier分析中對總生存期和無進展生存期都做到了準確的預測（OS P…

近年來，隨着全球乳腺癌發病率不斷升高，乳腺癌已經替代了肺癌成為全球癌症發病率最高的惡性腫瘤。 世界衛生組織國際癌症研究機構（IARC）發佈的 2020 年全球最新癌症負擔數據顯示：2020 年全球新發癌症病例 1929 萬例。 其中一個最明顯的變化是乳腺癌新發病例數的快速增長達 226 萬，首次正式取代肺癌 (220 萬) 成為全球第一大癌症，佔所有新增癌症患者的 11.7%。 那麼為什麼近年來乳腺癌的發病率越來越高呢？ 近日，來自美國寂靜春天研究所毒理學專家 Ruthann Rudel 主任帶領的研究團隊，利用美國環境保護署 ToxCast 計劃開發的高通量體外類固醇生成分析技術，對 2000 多種生活中常接觸的化學物質，包括各種殺蟲劑、食品添加劑、染髮劑、消費品進行分析。 結果發現，其中 296 種化學物質，例如二氯苯酚、雙酚 A、氟氯氰菊酯、二硝基苯等等會增加雌二醇或黃體酮的分泌。而雌二醇和黃體酮分泌紊亂均與女性乳腺癌密切相關。 該研究以 「Application of an in Vitro Assay to Identify Chemicals That Increase Estradiol and Progesterone Synthesis and Are Potential Breast Cancer…

人際關係需要有效溝通來維繫，人體微環境亦如此，為了讓機體正常運作，細胞必須不斷的利用信號分子「相互交流」，如果溝通不暢，機體便會出現「故障」。因此，細胞間溝通無礙是保證機體健康的必要條件。 近日，澳大利亞悉尼研究大學領導的科研團隊確定了一種控制細胞生長和存活的通訊途徑，可能為開發治療癌症和糖尿病等疾病提供新的思路。相關研究成果以為題 Akt phosphorylates insulin receptor substrate to limit PI3K-mediated PIP3 synthesis 發表在eLife雜誌上。 DOI: 10.7554/eLife.66942 細胞通訊是指一個細胞發出的信息通過介質傳遞到另一個細胞產生相應的反應。主要有三種途徑，第一種主要通過化學信號分子，這是動物和植物最普遍採用的通訊方式；第二種通過相鄰細胞表面分子的粘着；第三種通過細胞與細胞外基質的粘着。 顯而易見，人體細胞主要通過第一種方式交流。但正如天線故障會導致電視圖像亂碼一樣，這些化學信號分子同樣會出現信號失真現象，一旦相關信息丟失，最終的結果只能是災難性的！因此為了規避風險，只有排查出信號傳遞過程中的易錯因素，才能對症下藥。 眾所周知，胰島素作為一種有效的生長信號，其分泌量會在人體進食後提升，促進肌肉和脂肪細胞中血糖的生成。當胰島素與機體細胞表面的受體結合後，就會開啟信號傳導通路，使細胞從血液中吸收葡萄糖。 PI3K/AKT信號通路 由於PI3K/AKT信號通路與胰島素抵抗聯繫密切，對真核細胞的存活至關重要。因此，PI3K/AKT通路的嚴格調控對機體健康至關重要。當胰島素介導的PI3K/AKT信號傳遞過程出現「通訊中斷或不穩定」時，就會導致糖尿病等疾病的發生。相反，若是該信號不能完全關閉，就會誘發癌症。 為了解決這一難題，研究人員開始尋找能控制該信號穩定傳導的機制。在這項最新的研究中，科研人員使用計算機模擬胰島素信號通路發現了一種從「 Akt 到 IRS1/2」的敏銳、強大的負反饋新機制。 端胰島素信號傳導的機制模型 該機制以磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)信號通路的主要組分「Akt」為中心，充當一種避免信號出現不穩定現象的「故障保險」，類似於加熱器或烤箱中的恆溫器，一旦達到合適的溫度就會關閉加熱程序，從而有效避免胰島素信號過度激活，抑制腫瘤的生長。 負反饋調節依賴於 Akt 該研究的通訊作者之一、澳大利亞悉尼大學生命與環境科學學院的James G Burchfield博士表示：「由於人體內的信號系統十分敏感，因此目前市面上的一些抗癌藥物可能會損害其細胞機制，甚至促進腫瘤的生長、增加其耐藥性，因此，相對於這個信號系統來說，我們還有許多謎團有待揭開，從而有助於找到更有利於人體的抗癌良方。」 未來，期待科研人員能進一步探索出該細胞通訊途徑與癌症耐藥性的相關機制，將其應用到癌症治療當中，優化治癌方略。

來源：盛諾一家美國癌症協會對飲食、運動和13種特定癌症之間的複雜關係進行了更仔細的觀察 幸運的是，許多生活方式不只是對一種癌症有預防作用。 1 膀胱癌 吸煙是導致膀胱癌的一個主要原因 有一些證據表明，也可以通過吃大量蔬菜和攝入充足水分來降低風險。 2 腦癌 如眾人所知，飲食和運動對你患腦癌的風險沒有任何影響。 3 乳腺癌 對於乳腺癌，從來沒有任何保證性的結論，但你可以通過適度飲酒(女性每天一杯)、保持健康的體重以及每周至少鍛煉四個小時來降低風險。有一些不太有力的證據表明，多吃水果和蔬菜也會有所幫助。 4 結直腸癌 毫不奇怪，飲食和患結直腸癌的風險之間有著相對緊密的聯繫。多吃蔬菜和水果可能會降低風險，而吃大量的紅肉可能會增加風險。鈣和維生素D可能有助於預防結腸癌 然而，鈣水平高可能會增加患前列腺癌的風險，因此男性可能希望將鈣的攝入量限制在每天1500毫克。 5 子宮內膜癌 超重的女性患子宮內膜癌的風險更高，部分原因是額外的身體脂肪會擾亂激素水平。通過飲食和運動保持健康的體重可以降低患癌的風險。將酒精限制在一天一杯也有幫助。 6 腎癌 由於不清楚的原因，超重的人特別容易患腎癌。預防措施：保持健康的體重，患病的可能性就會降低。 7 白血病和淋巴瘤 與腦癌一樣，沒有跡象表明這些血液癌症與一個人的飲食或運動習慣有關。 8 肺癌 顯然，儘管如此，充分食用水果和蔬菜的人似乎能獲得額外的保護。 人們曾希望抗氧化劑補充劑可以預防肺癌，但是這種希望已經破滅了。大型研究發現，簡而言之，用自然的方式獲取抗氧化劑：吃水果和蔬菜。 （圖片來源：攝圖網）9 口腔癌和食道癌 飲酒過量會增加患口腔癌和食道癌的風險，尤其是對吸煙者而言。超重或很少吃水果和蔬菜的人似乎也有風險。應該限制飲酒（每天只喝一到兩杯酒），保持健康的體重，食用大量的新鮮農產品。 10 卵巢癌 目前還不清楚飲食是否對卵巢癌的患病風險有任何影響。但是為了安全起見，應該堅持基本原則：適量飲酒，多吃水果和蔬菜。 11 胰腺癌 作為製造胰島素的器官，胰腺受到血糖水平的很大影響。超重和缺乏運動會打亂你身體內的糖代謝，還會增加你患胰腺癌的風險。吃大量的紅肉和加工肉似乎也會增加風險 （圖片來源：攝圖網） 12 前列腺癌 大量的乳製品和紅肉會增加患前列腺癌的風險 從好的方面來看，天然抗氧化劑(如番茄中的番茄紅素)有希望幫助降低風險，但目前還沒有定論。好的選擇是：多吃水果，多吃蔬菜。 13 胃癌 每天至少五份水果和蔬菜似乎可以降低患胃癌的風險，這並不奇怪。為了額外的保護，應該少吃富含鹽或硝酸鹽的食物，包括加工肉製品，如熱狗。…