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長生不老這個願望，自古就縈繞在人們心頭。雄才大略如秦皇漢武，也都為這事交了不少「智商稅」。
目前的「不老葯」，除了梅奧診所的一系列衰老細胞清除劑外，最火熱的恐怕就是各種NAD+的補充劑了。比如号称可以逆齡抗衰老，提升NAD+水平的TRU NIAGEN樂加欣。
不過這東西亂吃也是可能出事的。2019年，美國Wistar研究所的Timothy Nacarelli和Rugang Zhang等研究發現，NAD+代謝控制了衰老細胞的促炎分泌，補充NAD+有可能會促進衰老細胞分泌炎性因子，刺激腫瘤細胞生長。相關研究發表在Nature Cell Biology上[1]。
NAD+全稱煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，是人體內一種重要的輔酶，也是跟衰老關係密切的一種物質。在衰老的小鼠和秀麗隱桿線蟲中，NAD+的水平都下降了[2]，人體試驗中也有類似發現[3]。這也讓科學家們想到，或許補充NAD+是一種對抗衰老的有效方法。
確實，在酵母、線蟲、果蠅和小鼠的試驗中，補充NAD+前體物質煙酰胺單核苷酸（NMN）或煙酰胺核糖（NR），延緩了這些試驗動物的衰老，延長了它們的壽命[4-7]。相關的人體試驗也在進行中[8]。
這些動物試驗的結果，讓各種NAD+補充劑紛紛打着抗衰老的旗號，以保健品或營養補充劑的名義進入了市場。但相關的臨床研究，卻只有一些小規模、短期的安全性證據[9]。而且，腫瘤組織中，NAD+的生物合成也經常會上調[10]，這又讓補充NAD+蒙上了一層致癌的疑雲。
細胞衰老這個機制，本身就有防癌的意義[11]。當細胞在不斷的複製分裂後，染色體兩端的端粒不斷縮短，直到不能再保護染色體時，就會失去增殖分裂能力，進入衰老的狀態，被稱為複製衰老（RS）[12]。這一方面避免了細胞的無限增殖，另一方面也規避了失去端粒保護的DNA在複製中產生大量突變。
此外，一些癌基因的激活，也會導致細胞衰老（被稱為癌基因誘導的衰老，OIS），避免其進一步發展成惡性腫瘤[13]。
不過，人體中這個衰老防癌的機制也不是十分完善。衰老的細胞雖說自己一般不能癌變了（有少數衰老了的細胞能「渡劫」成功），卻還會分泌各種炎性細胞因子、生長因子和蛋白酶，促進癌症發展，被稱為衰老相關分泌表型（SASP）[14]。
在細胞衰老的過程中，一種叫做HMGA的蛋白起了關鍵作用[15]，不過在腫瘤中，HMGA也經常高表達，還跟預後不良有關[16]。或許，HMGA就是調控SASP的關鍵。研究人員對其中的機制進行了研究。
HMGA是一種DNA結合蛋白，可增強它所結合的基因的表達。研究人員通過激活癌基因Ras誘導了細胞衰老，然後對HMGA所結合DNA片段進行測序。研究人員發現，在細胞衰老的過程中，HMGA的靶基因是煙酰胺磷酸核糖轉移酶（NAMPT）。在OIS細胞中，研究人員也確實發現了NAMPT的表達上調。而這個NAMPT，正是人體中，NAD+補救合成的一個關鍵限速酶。
而且，研究人員發現，衰老細胞中，NAMPT的上調，與各種促炎因子表達的上調是同步的。而敲降或抑制NAMPT，都可以抑制促炎SASP。正是NAMPT促進了衰老細胞分泌各種炎性因子！
NAD+相關的代謝途徑
考慮到NAMPT在NAD+補救合成中的作用，研究人員猜測，NAMPT是通過提高衰老細胞中的NAD+水平，來促進SASP的。
研究人員發現，在OIS細胞中，NAD+/NADH比值和NAD+水平都升高了，但如果抑制了NAMPT，它們又都會減低。而向培養基中添加NAD+前體物質NMN，則可以恢復抑制NAMPT引起的NAD+/NADH比值和NAD+水平降低，解除對SASP的抑制。
為進一步驗證衰老細胞、NAD+代謝和腫瘤之間的關係，研究人員把OIS細胞和癌細胞放在一起進行了共培養。OIS細胞的存在大大刺激了癌細胞的生長，而這種生長刺激作用，可以通過抑制NAMPT而抑制。
而在自發性胰腺癌小鼠模型中，補充NMN也導致了胰腺中炎性因子和免疫細胞浸潤增加，正常腺泡麵積減少，癌前病變和惡性病變增加。
補充NMN增強了胰腺中的炎性環境，促進了胰腺癌的發展！
補充NMN降低了正常腺泡的面積，FK866是NAMPT的抑制劑
論文通訊作者Rugang Zhang表示：「我們的數據顯示，NAD+水平影響衰老細胞的分泌活動，可能會促進腫瘤的進展。有充分的證據表明，細胞NAD+濃度在衰老過程中下降，NAD+補充劑可能能預防衰老和年齡相關疾病。我們的研究結果可能對這一研究領域產生深遠影響。」
想要補充NAD+抗衰老，還是等相關臨床研究的結果出來，確定好補充劑量再說吧。要是真吃出了癌症，可就是得不償失了。
參考文獻：
1. NACARELLI T, LAU L, FUKUMOTO T, et al. NAD+ metabolism governs the proinflammatory senescence-associated secretome[J]. Nature Cell Biology, 2019: 1.
2. Mouchiroud L, Houtkooper R H, Moullan N, et al. The NAD+/sirtuin pathway modulates longevity through activation of mitochondrial UPR and FOXO signaling[J]. Cell, 2013, 154(2): 430-441.
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14. Coppé J P, Patil C K, Rodier F, et al. Senescence-associated secretory phenotypes reveal cell-nonautonomous functions of oncogenic RAS and the p53 tumor suppressor[J]. PLoS biology, 2008, 6(12): e301.
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