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原文轉自：奇點網 Deadline或者大考來臨前，睡意全無輾轉反側，相信是不少人有過的經歷。奇點糕一直都記得學醫那會兒，宿舍對面的KFC在期末前徹夜亮燈，睡覺？失眠？別想了，起來背書吧同學。 不過等到熬過壓力，不少人就會覺得各種不適，學生時代睡一覺吃頓好的，可能很快就滿血復活。但年紀稍微一大，說不定是輕則頭疼腦熱，重則大病一場，這樣的例子可不少見。壓力、失眠和健康，似乎被一條線串了起來。 近期一項最新研究，就找到了人體內的這條暗線：斯坦福大學的研究團隊發現， 下丘腦神經元分泌的“壓力激素”皮質醇，在導致失眠的同時，會影響外周血中免疫細胞數量和活性，導致外周免疫被抑制 [1]。研究發表在Science Advances上。 　　 　　神經元的圖總是這麼奇幻美 　　（頭圖來源：冷泉港實驗室Jeremy Boringer） 壓力和失眠的相關研究，可以說是不計其數了，皮質醇這個“壓力激素”的作用也很明確。而奇點糕們曾經介紹過，從而促癌，說明壓力對免疫系統的影響同樣不容小覷。 但斯坦福大學的科學家們卻好奇一個問題：既然壓力、失眠和免疫狀態的改變往往同時出現，會不會共享的是一條調節通路呢？如果是這樣的話，就可以一箭雙雕，讓針對性治療同時解決兩種問題了。 大膽假設之後，就是小心求證，研究團隊在小鼠模型上開始尋找分泌壓力激素，影響失眠的具體神經元和通路。而研究團隊採用的給小鼠施加壓力的方式……如下圖所述，有點兒狠啊[2]。 　　 　　沒錯，就是把小鼠關在裡面了…… 　　（圖片來源：Frontiers in Behavioral Neuroscience） 被關在管子中15分鐘後，小鼠的下丘腦室旁核（PVN）和外側下丘腦（LN）內，快反應基因cFos的表達就明顯升高，提示小鼠已經感受到了壓力，而且PVN區域絕大多數響應的神經元，還同時表達了促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）。 神經元釋放的CRH，就會促使腎上腺釋放皮質醇這個壓力激素。而在LN腦區表達cFos基因的神經元，則以與睡眠-覺醒相關的食慾素能神經元為主，而且多數與PVN區域釋放CRH的神經元直接相連，意味著壓力可以直接調節睡眠-覺醒。 進一步實驗顯示，在沒有壓力的正常狀態下，壓力調節睡眠-覺醒通路並沒有明顯作用， 但不同種類的壓力和外界刺激，例如高脂飲食、惡臭異味、雌性小鼠等等，都會對釋放CRH神經元的活躍度產生明顯影響，從而影響小鼠的睡眠狀態 。 　　 　　各種不同的壓力和刺激，仔細看還挺有趣的 用研究者們的話說，這條通路實在是一個“非常敏感的開關”，稍一受到壓力和刺激，就會顯著影響小鼠的睡眠-覺醒狀況，讓小鼠清醒到失眠。但如果採用光遺傳學手段，影響神經元的作用，就能讓小鼠在壓力之下仍然安穩睡個好覺。 而壓力影響的顯然不只有失眠，研究團隊對小鼠外周血免疫細胞進行的分析顯示， NK細胞、樹突細胞、單核細胞、B細胞、CD4+T細胞等一系列免疫細胞的數量，也都會受到壓力的影響，變化的模式類似免疫抑制狀態 。 　　 　　不同免疫細胞的數量和通路變化 在數量改變的同時， 壓力激活下丘腦釋放CRH的神經元，還會直接影響這些免疫細胞的NF-kB、MAPK、JAK等多個關鍵信號通路，起到類似糖皮質激素的免疫抑製作用 。 論文作者之一，斯坦福大學的Jeremy Borniger表示，如果能藉助CRH神經元這條通路，在改善失眠的同時調節免疫應答，或許可以對許多自身免疫疾病起到治療效果，而且“自然通路總比藥物要好”。 不少自身免疫病的患者，本就因為疾病的折磨而焦慮難眠吧？如果能夠一箭雙雕，那前景著實不賴。當然失眠也是大事兒，讓大家安然入眠也很重要，畢竟有短睡基因的天選之子，翻遍全世界也沒幾個哇。

2020年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉，得主為Harvey J. Alter, Michael Houghton和Charles M. Rice，獲獎理由為“丙肝病毒的發現”。 Harvey J. Alter，85歲，美國醫學家，美國國立衛生研究院前感染性疾病主任，致力於感染性疾病的研究，於2000年獲得拉斯克臨床醫學研究獎。 Michael Houghton，加拿大阿爾伯塔大學教授，丙肝病毒的共同發現者，於2013年獲得加德納基金會國際獎，但拒絕接受該獎項。 Charles M. Rice，68歲，美國醫學家，洛克菲勒大學教授，開發丙肝病毒複製機理的研究系統，為丙肝治療藥物的研發奠定了基礎。

奇點網 很多醫學生和醫生都說，因為工作壓力大還要常熬夜，已經成了“靠咖啡活著的生物”。不過奇點糕怎麼覺得，現在好像很多人都是靠咖啡活著……  奇點糕 的基因檢測結果說對咖啡因特別敏感，這年頭大概算優勢吧。 所以前段時間，看到奇點糕們解讀《新英格蘭醫學雜誌》關於喝咖啡有好處的綜述，各位讀者有沒有喜上心頭呢？喝咖啡不僅提神醒腦，還能降低不少疾病的發病風險，那就更有理由喝啦。 而對一部分癌症患者，喝咖啡可能還有奇效。近期一項最新分析顯示： 在確診局部晚期或轉移性結直腸癌，接受一線標準治療的患者中，與不喝咖啡相比，每天飲用至少4杯咖啡與死亡風險相對下降36%有關 ！ 這項分析的數據來自著名的CALGB/SWOG 80405試驗， 不管試驗中晚期腸癌患者喝的咖啡有沒有咖啡因，咖啡飲用量都與患者的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）存在相關性  [1]。研究發表在JAMA Oncology上。 來一杯嗎親？續杯嗎親？ （圖片來源：Pixabay） 科學家們盯上咖啡和腸癌的關係，其實也挺好理解，畢竟咖啡因有著抗炎、抗氧化應激、抗血管生成等多重功效，也正是這些功效讓咖啡降低了心血管疾病、糖尿病和癌症的發病風險。 對於已經確診癌症的患者，咖啡因同樣也是有好處的。比如此前有研究顯示， 對於病情還處於早期，沒有進展到局部晚期或轉移性階段的腸癌患者，每天至少4杯咖啡就與患者死亡風險顯著下降有關  [2-3]。 不過此前研究分析的早期患者，基本都接受過手術治療，這和晚期患者以藥物治療為主不一樣。即使進入靶向和免疫治療時代，晚期結直腸癌的新藥新療法也不多，所以生存獲益對晚期患者的意義會更大。 如果奇點糕不說，誰能看出這是模擬腸癌的圖 （圖片來源：Pixabay） 說回本次分析的CALGB/SWOG 80405試驗，這項試驗對比了晚期腸癌一線治療中，化療聯合西妥昔單抗與貝伐珠單抗的療效差異，試驗數據在2014年就已公佈，但研究者此後又挖掘了不少的信息，比如健康飲食、運動對預後的影響等。 這些有用的信息，都來自試驗過程中，以調查問卷收集的患者飲食和生活方式情況，本次分析總共列入了1171名患者，超過四分之三的患者有每天喝咖啡的習慣，也算很符合北美患者的特徵了。 從研究的OS數據來看，每天多喝一杯咖啡，平均與患者死亡風險相對下降10%有關。 有63名患者每天至少喝4杯咖啡，這些患者的中位OS達到了39個月，明顯比試驗總人群的29-30個月更好，死亡風險相對下降了36%（HR 0.64） 。 相對而言試驗中患者的PFS，與咖啡飲用量的關係要稍弱一些，但每天至少喝四杯咖啡，仍然與患者疾病進展或死亡風險相對下降22%（HR 0.78）有關，換算一下的話，一杯咖啡對應的PFS風險相對下降大概是5%。 都達到統計學顯著差異了啊 咖啡因攝入總量也與OS和PFS的風險下降有關，但喝的咖啡是否含有咖啡因，似乎並不會影響效果。 每天至少飲用2杯無咖啡因咖啡的患者，與至少飲用4杯含咖啡因咖啡的患者，風險下降幅度基本相同 （OS HR=0.64/0.66）。 分析數據同樣提示，BMI低於25的患者，喝咖啡帶來的死亡風險下降相對更明顯，而女性患者相比男性在PFS方面的下降更多一些，但這還不足以提示哪些患者是飲用咖啡的“優勢人群”。 本次論文的通訊作者，哈佛大學丹娜-法伯癌症研究院助理教授Kimmie Ng表示，雖然分析只能證實喝咖啡與晚期腸癌患者死亡風險下降的相關性， 推薦患者把咖啡當藥喝還有點早 ，但可以認為喝咖啡至少是“有益無害”的。 奇點糕之前聽專家說過，如果試驗能做出HR值0.6左右的結果，對臨床實踐的指導價值就很大了。如果能夠通過進一步研究，找到咖啡中真正發揮功效的物質，患者就不用大杯大杯灌咖啡了，畢竟有人一杯咖啡下肚，可能就睡不好覺的。 至於某些奇點糕看到論文，開出的“咖啡灌腸”腦洞……咳咳，風有點大，沒聽清。…

奇點網 免疫治療是目前癌症治療的一個火爆領域，雖然已經有好幾款藥物上市，但這個領域可挖掘的還有非常多。 在前不久的《細胞》雜誌上[1]，德國癌症研究中心和柏林健康研究所的研究人員發表了新的研究成果，他們找到了 一個癌症免疫治療的新潛在靶點——IL4I1，IL4I1是一個代謝酶，由腫瘤產生，分解色氨酸得到的代謝物能夠激活芳烴受體（AHR），從而增強腫瘤的侵襲性，還抑制抗腫瘤免疫。因此，IL4I1抑制可能是一種新的免疫治療途徑。 芳烴受體最初被發現是因為介導了二噁英 （芳烴類化合物，工業生產和焚燒產生的有害物質） 的毒性作用，在近20年內，研究人員發現，AHR參與調解多個生理過程，包括血管生成、造血、藥物和脂質代謝、細胞運動和免疫調節。 激活芳烴受體的配體除了可以是來自環境、飲食的外源物質，微生物和細胞代謝的產物也是一大來源，例如色氨酸的代謝產物[2]，而人最主要的色氨酸代謝途徑就是吲哚胺-2，3-雙加氧酶1/2（IDO1/2）和色氨酸-2，3-雙加氧酶（TDO2）這兩種。 色氨酸（圖片來自wiki） 常常關注癌症領域的朋友們對IDO1和TDO2想必是很眼熟的，這兩種色氨酸代謝酶都在多種類型的腫瘤中有高表達，分解色氨酸產生犬尿氨酸，與芳烴受體結合，增強癌細胞的運動性，同時也誘導調節性T細胞抑制殺傷性T細胞的增殖和功能，誘導殺傷性T細胞上PD-1的表達，以及殺傷性T細胞的死亡。 因此，IDO1抑製劑就基於這些問題被研發出來了。然而，2019年，首個IDO1抑製劑的III期臨床試驗宣告失敗[3]，在失敗的經驗總結中，雖然研究人員認為有部分原因是沒有基於IDO1表達水平對患者進行分層，但也有觀點認為與目前對底層機制的認識不足有關。 因此，研究人員假設，芳烴受體可能有其他激活途徑，導致了對IDO1抑製劑的抵抗。為了驗證這個假設，他們進行了這次研究。 他們分析了來自TCGA數據庫的32種不同類型的腫瘤，大部分腫瘤中，IDO1或TDO2高表達的，芳烴受體也處於高水平。通過WGCNA分析 （加權基因共表達網絡分析，可以將具有相似共表達模式的基因分類到不同模塊中） ， 32種腫瘤中有23種，IDO1和TDO2與芳烴受體存在於同一模塊，而另外9種則不存在，說明有其他色氨酸代謝酶激活了芳烴受體。 為了搞清楚這個隱藏的“大佬”，研究人員對7種色氨酸代謝酶進行了重複分析，發現 IL4I1居然是芳烴受體相關模塊中出現率最高的一個 ，甚至比IDO1和TDO2都要高，也就是說，在多種人類腫瘤中，與芳烴受體活性相關性最強的，是IL4I1。 IL4I1、IDO1和TDO2均是可激活芳烴受體的色氨酸代謝酶（圖片來自Luis F. Somarribas Patterson） 這讓研究人員挺吃驚的，因為在此之前，IL4I1主要被發現是可以催化苯丙氨酸氧化脫氨為苯丙酮酸，還沒有發現過它能夠在芳烴受體信號通路中發揮作用。於是他們對IL4I1進行了更深入的研究。 在腦膠質瘤細胞模型中，IL4I1的增加提高了芳烴受體的活性和靶基因，包括IDO1和TDO2的轉錄，反之，IL4I1減少，降低了芳烴受體活性和靶基因的轉錄。那麼IL4I1是通過誰來激活芳烴受體的呢？ 和以前的研究一致，在培養過程中，IL4I1會消耗苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸，分別產生苯丙酮酸、羥基苯丙酮酸和吲哚-3-丙酮酸，用它們三個去誘導芳烴受體，研究人員確定了，是 吲哚-3-丙酮酸激活了芳烴受體，和犬尿氨酸 （就是前面說過的被IDO1和TDO2分解後產生激活芳烴受體的那個） 相比，吲哚-3-丙酮酸能夠以更低的濃度完成任務。 還是腦膠質瘤細胞模型， 吲哚-3-丙酮酸以芳烴受體依賴性的方式，增強了細胞的運動性。激活了殺傷性T細胞中的芳烴受體，並且減少了它們的增殖。 在腦膠質瘤和低度惡性淋巴瘤患者的腫瘤樣本中，都檢測到了IL4I1的表達， 高水平的IL4I1與兩種患者的存活率降低均有關。與低水平相比，高水平患者的死亡風險分別增加了2.3倍和3.3倍。 IL4I1低水平（藍）和高水平（紅）的腦膠質瘤（左）和低度惡性淋巴瘤（右）患者生存率對比 除了以上兩種腫瘤，在大多數實體瘤患者中，與正常組織相比，腫瘤組織中IL4I1的表達都明顯更高，瀰漫性大B細胞淋巴瘤是最高的。不但如此，IL4I1的表達基本都要高於IDO1和TDO2，也就是說，IL4I1也是腫瘤中的一個主要的色氨酸代謝酶。 高表達IL4I1的腫瘤表現出一些免疫細胞，如骨髓來源的抑制細胞（MDSC）和調節性T細胞的富集，多組學因素分析表明， IL4I1與多藥耐藥幹細胞和調節性T細胞的存在密切相關。 恰巧，MDSC和調節性T細胞的富集也是慢性淋巴細胞白血病的特徵，在復發性患者中，IL4I1的表達也與芳烴受體的激活有關。 因此，研究人員在慢性淋巴細胞白血病小鼠模型中進行了實驗，再次驗證了IL4I1與癌細胞的運動性增加和免疫抑制有關，而 抑制IL4I1則改善了殺傷性T細胞的細胞功能。 這意味著，IL4I1是一個新的腫瘤代謝檢查點。 IL4I1激活芳烴受體後的芳烴受體相關模塊的特徵，最重要的3點：免疫調節、外部壓力響應和細胞運動鞋 另外，在一項PD-1單抗nivolumab治療的晚期黑色素瘤患者試驗中，研究人員觀察到了IDO1和IL4I1的增加，這個隊列中有一部分患者先前接受過ipilimumab治療，而對於其他未接受過ipilimumab但接受了nivolumab治療的患者，IL4I1的水平也有顯著增加。…

奇點網 神藥不是萬能藥，這一點要牢記的。 　　雖然奇點糕們經常會說到二甲雙胍、阿司匹林這些常青樹的神奇功效，但它們也不是真的干啥都靈。就說二甲雙胍的本職工作——降糖，糖尿病患者單獨服用它，血糖控制仍然不達標，需要加用其它藥物，這再正常不過了。 　　一種藥物控不住糖，可以上一堆藥嘛，沒啥的 　　而作為預防心血管疾病的常用藥，阿司匹林也有過失敗的臨床試驗。比如2018年發佈在《新英格蘭醫學雜誌》上的ASPREE試驗就顯示： 服用阿司匹林，與健康老年人的死亡風險上升有關，而主要原因可能是因癌死亡率的上升  [1]。 　　這項試驗的發現可以說相當有顛覆性，當時就把奇點糕驚到了。可為什麼阿司匹林會導致因癌死亡增多呢？ 　　近期在《美國國家癌症研究所雜誌》（JNCI）上，ASPREE試驗的研究者們發表了對試驗數據的進一步分析： 服用阿司匹林可能促進了癌症的進展和轉移，從而使更多的老年人確診存在遠處轉移的IV期癌症 ！ 　　數據顯示，服用阿司匹林雖然不會增加患癌風險， 卻與老年人確診IV期癌症的風險上升19%有關。而且服用阿司匹林，還與癌症患者的因癌死亡風險上升（III期患者死亡風險上升111%，IV期患者死亡風險上升31%）有關  [2]。 　　就這些數據來看，以後給老年人開阿司匹林之前，醫生還得建議老人們做個全身體檢，找找有沒有潛在的癌症啊。促進癌症轉移的風險，實在夠嚇人的。 　　 　　各種檢查安排上，快 　　（圖片來源：Pixabay） 　　阿司匹林和癌症的問題，這麼多年來一直是爭議不休。奇點糕隨手一搜，就能找到兩篇結論完全相反的基礎研究，一篇認為阿司匹林可以抑制乳腺癌轉移，一篇認為阿司匹林會促轉移[3-4]。【好想把兩群科學家湊一起，然後看戲…… 　　而在阿司匹林防癌的問題上，也有不少研究提示阿司匹林有效，尤其是對結直腸癌等消化道癌症有一定的預防效果[5]。所以2018年ASPREE試驗的數據，才顯得“顛覆認知”，就連研究者們都在論文中表示“要謹慎解讀數據，再次分析”。 　　那麼本次的進一步分析，都提供了哪些信息呢？ 　　首先回顧一下ASPREE試驗，這項試驗在美國和澳大利亞入組了近2萬名70歲以上、身體健康無基礎心血管疾病的老年人，按1:1分組每日服用100毫克阿司匹林或者安慰劑。早前的論文數據顯示，阿司匹林組的因癌死亡風險上升了31%。 　　 　　圖片來源：NEJM 　　這次分析則補上了癌症發病、確診時分期和是否存在遠處轉移，以及不同分期患者的死亡風險。從發病率來看， 普通人群中發病率較多的前列腺癌、黑色素瘤、肺癌、結直腸癌、乳腺癌，在兩組間的發病差異並未受服用阿司匹林的影響 。 但是在確診轉移性癌症方面，服用阿司匹林組有6.1%的受試者被確診，比對照組絕對值高出了1%，相當於多了40例患者；不管是確診時即存在遠處轉移，還是此前有癌症的患者進展到遠處轉移，阿司匹林都與遠處轉移風險有關 。 　　 　　兩組受試者的癌症發病情況 　　阿司匹林組確診時分期處於III期的患者有23例死亡，是對照組的一倍還多，因此才有了111%的死亡風險上升相關性；而在IV期癌症患者中，兩組分別有172和133例死亡，相當於全部受試者的3.9%和3.0%，差異也比較明顯。 　　對於本次分析的發現，研究團隊認為 服用阿司匹林，可能抑制了老年人本就相對較弱的抗腫瘤免疫應答，從而使癌細胞增殖和轉移，尤其是已經處於局部進展期的癌症 。而其它試驗入組的受試者相對年輕，阿司匹林的作用可能還不明顯。 　　不過研究團隊也指出， 此前也有10-20年的長期隨訪結果顯示，阿司匹林的防癌作用可能是一種“延遲保護”  [5]。而ASPREE研究的隨訪期還相對短暫，不足以體現類似效應，所以隨訪也會繼續做下去。 　　但奇點糕就想問了，試驗入組的都已經是70歲以上的老年人，有多少人能堅持到10-20年隨訪和服藥啊……為了減少風險，也為了減輕老人的負擔，如果不是心血管高危，這阿司匹林還是別急著吃了吧。 　　參考資料： 　　1.McNeil JJ, Nelson…