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糖尿病與癌症:有何關聯?

醫學專業人士已逐漸認識到糖尿病與多種疾病有關,尤其是2型糖尿病。糖尿病引起的高血糖會損害血管和控制心臟及血管的神經,增加心臟病和腎臟疾病的患病幾率。然而,研究人員還發現糖尿病和癌症患病幾率之間存在關聯。直到最近,糖尿病和癌症之間的聯繫還是一個謎。 2019年,一個專門研究糖尿病和癌症關係的團隊發現,高血糖(即血液中葡萄糖含量過高)可能會導致DNA損傷,抑制DNA修復。高血糖是糖尿病的特徵,這就意味着,相較於正常、健康的血糖水平,糖尿病患者的DNA在高血糖時遭受了更多損傷,且修復頻率更低。正是這種對DNA的影響增加了糖尿病患者罹患癌症的風險。 儘管最近發現了糖尿病和癌症之間的聯繫,但醫學專業人士表示,糖尿病患者或有患糖尿病風險的群體仍能通過多種方法持續降低罹患癌症的風險。對於糖尿病確診患者而言,學會正確控制血糖水平和避免高血糖可降低破壞DNA的幾率,因此能夠改善他們的健康狀況。 糖尿病患者(或非糖尿病群體)也可以通過改變生活方式來降低癌症患病幾率。控制糖尿病和降低癌症風險最有效的方法之一就是保持健康均衡的飲食習慣。富含蔬菜、水果和全穀物的飲食,加上經常鍛煉,有助於控制血糖和體重,保持心血管系統健康。肥胖是幾種癌症的主要風險因素,而有效控制飲食可以降低風險。 同樣地,減少飲酒和吸煙也會對降低癌症和糖尿病風險起到很大的作用。研究表明,即使是適量的酒精和煙草也會增加罹患癌症的風險。此外,酒精對飲食也有負面影響。由於這些飲料通常富含空熱量,將直接影響平衡飲食和規律鍛煉帶來的好處。 最後,糖尿病患者應該意識到他們罹患癌症的風險更大,並積極主動進行篩查。糖尿病與肝癌、胰腺癌、子宮癌、結腸癌、乳癌和膀胱癌都有關聯。值得慶幸的是,上述每種癌症都能通過有效的篩查項目在早期階段識別出來。糖尿病患者應該向自己的醫生說明他們患癌症的風險,並制定相應的篩查計劃。 癌症研究的突破不斷帶來新的預防和早期檢測工具。AFCR提供了關於各種篩查的最新提示和信息,有助於在最容易治療的早期階段發現癌症。

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愛吃辣椒的有福了!4國57萬人數據綜合分析顯示,常吃辣椒與全因死亡風險、心血管和癌症死亡風險相對下降約25%有關

天氣越來越冷了,轉眼又到了白……不是,可以吃火鍋的季節,奇點糕已經看到不少群里在興致勃勃地拼團組局啦,不過這種時候奇點糕就經常被嫌棄了,原因也沒別的,就是不能吃辣啊。 都說吃辣是能練出來的,但奇點糕實習那年一次不小心吃到科室里的干辣椒零食,就鼻涕眼淚好幾個小時停不住,顯然訓練也別想了。至於吃辣椒的好處,就更是只能「身不能及,而心嚮往之」啦。 什麼,沒聽說過吃辣椒的好處?不會吧不會吧,不會真有人沒聽過吧?沒聽過的話,正好最近美國心臟協會(AHA)科學會議上,一項壁報研究報了這麼個數據: 常吃辣椒,與全因死亡風險、心血管和癌症死亡風險相對下降約25%有關! 這是一項由克利夫蘭醫學中心團隊進行的Meta分析,共納入了美國、意大利、伊朗、中國四項研究,共57萬參與者數據得到的結論[1]。不過先說明啊,這裏說的可是吃辣椒,不是簡單的「吃辣」。 去年底奇點糕們介紹過一項意大利的研究,說「每周吃辣椒四次以上對心血管好」,相信不少讀者都有印象。再往前數的話,2015年中國學者在中國慢性病前瞻性研究(China Kadoorie Biobank)中也發現,多吃辣與全因死亡風險下降有關[2]。 辣一辣十年少……? (圖片來源:Pixabay) 不過由於研究側重點的區別,吃辣椒在全因死亡、心血管風險、癌症等各個方面的好處,其實還不是很明確。所以在本次Meta分析中,克利夫蘭醫學中心的團隊又加了兩項來自伊朗和美國的研究[3-4],把樣本量擴大,人群也更加多樣化。 分析把研究納入的參與者分成了「常吃辣椒」和「不吃辣椒」兩類,這四項研究都提供了全因死亡風險方面的數據,就先來看這部分吧: 與不吃辣椒的人相比,常吃辣椒與參與者的全因死亡風險相對下降25%有關。 意大利和伊朗兩項研究共6.7萬名參與者的數據顯示,常吃辣椒與參與者的心血管死亡風險相對下降26%有關;而除美國研究之外的另外三項研究數據顯示,吃辣椒也與癌症死亡風險相對下降23%有關。 要說吃辣椒沒有體現保護作用的,就是腦血管死亡風險了,數據未達到統計學顯著性差異(RR=0.76, P=0.47),這些結論還是和去年底意大利單一研究有一定區別的,數據量大了果然不一樣。 當然因為是Meta分析的原因,結論還是有一些局限性的,研究作者之一Bo Xu就表示,「 能解釋上述發現的確切機制目前還不確定,因此還不能得出多吃辣可以延長壽命的結論,需要隨機對照研究確認這種相關性」。 另外值得注意的就是吃辣椒≠吃辣,但吃不了辣椒的也可以「量力而行」,不一定需要天天都吃。本次研究納入的中國慢性病前瞻性研究數據就顯示, 一周只吃1-2次辣醬、辣椒油等辣味食物也是有一定作用的(全因死亡風險,HR=0.85)。 參考資料: 1.Kaur M, et al. Impact of Chilli-pepper Intake on All-cause and Cardiovascular Mortality - A Systematic Review and Meta-analysis, AHA 2020 Scientific Session, Abstract P1036. 2. Lv J, Qi L, Yu C, et al. Consumption of spicy…

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肝癌臨床新療法2020年最新進展

肝細胞癌(HCC)是最常見的肝癌類型,在全球最常見的癌症中位列第六,目前尚無有效療法。在目前的治療方案(手術、肝移植、化療和放療)下,大多數患者無法存活超過一年。表觀遺傳因子是各種癌症形成的關鍵因素,這其中就包括肝細胞癌。 失調的表觀遺傳因子通過阻止細胞分化,擾亂細胞的正常功能,重組其正常的生理代謝途徑,並最終導致其無限生長。 AFCR科學家表觀遺傳因子專家丹尼爾·特恩教授(Daniel Tenen)正在開發適體(DNA和RNA分子短鏈),用於抑制在肝細胞癌中失調的表觀遺傳蛋白DNMTl和SALL4。DNMT1是一種酶,可通過基因修飾改變細胞中的DNA,SALL4則控制着我們體內腫瘤抑制基因的表達,而腫瘤抑制基因能夠影響細胞分裂,幫助預防癌症。在當前資助期內,特恩教授的團隊已確定一種SALL4特異性適體。SALL4通常在癌症中過度表達,導致癌細胞肆意生長,而這一適體能夠阻止SALL4的生成。目前,他們正在研究應如何提高抑制腫瘤生長的效率,並計劃進行體內研究。 利用適體靶向表觀遺傳複合物或將為臨床癌症研究領域帶來新的曙光。由於適體對正常細胞無毒,只對癌細胞有特異性作用,這一創新療法可以延長肝細胞癌患者的生命,改善他們的生活質量。此外,適體療法可能對幾乎所有類型的實體瘤和多種白血病都同樣有效。

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美味的西紅柿:抗癌特性和健康食譜

當人們爭論西紅柿是水果還是蔬菜這個古老的問題時,有一個無可爭議的事實:西紅柿是補充維生素A、C和E以及抗氧化劑番茄紅素的重要來源。 研究表明番茄紅素可能有助於預防前列腺癌、肺癌和胃癌。 強大的抗氧化劑還可以通過降低LDL膽固醇和降低血壓來幫助您降低罹患心血管疾病的風險。另外,有一些證據表明,增加番茄紅素的攝入量可以減少胰腺癌、結腸癌和直腸癌、食道癌、口腔癌、乳癌和子宮頸癌。   我應該吃什麼類型的番茄產品? 番茄紅素是一種脂溶性化合物,這意味著與脂肪(油)一起食用會增加其生物利用度。所以,你會從你的沙拉新鮮的西紅柿獲得較多的番茄紅素,當他們与全脂調味品搭配食用。 此外,我們的身體也能從番茄醬等加工的番茄產品中获取番茄紅素。因此,請保持番茄調味品在手,以助健康! 需要番茄的食譜建議嗎?嘗試以下美味菜肴。祝您好胃口! 香煎大比目魚配番茄和刺山柑  改編自精細烹飪 配料 1品脫櫻桃或葡萄番茄切成兩半 2湯匙刺山柑,洗淨切碎 1 1/2湯匙切碎的新鮮牛至 1 1/2茶匙香醋 粗鹽和現磨黑胡椒 1 1/2磅厚的去皮大比目魚片(或其他溫和的白魚,如鱈魚),切成4塊 1/3杯通用麵粉 2湯匙 特級初榨橄欖油 2瓣中等大小的大蒜,切成薄片 方向 將架子放在烤箱中央,然後將烤箱加熱到450°F。 在一個中等大小的碗中,混合1/2茶匙的西紅柿、酸豆、牛至、醋、鹽和1/4茶匙胡椒。 用3/4茶匙酱料、鹽和1/4茶匙胡椒粉,撒在麵粉中,抖掉多餘的麵粉。用中高火在12英寸(最好是不粘鍋)的鍋加熱油,直到閃閃發亮。加入均勻間隔的魚,並在不接觸的情況下煮至褐色並容易從鍋中放出(通過輕輕抬起其中一個角進行檢查),大約3分鐘。翻轉魚,在其周圍撒上大蒜,然後煮至大蒜在某些邊緣開始變成褐色,大約30秒。 將番茄混合物倒在魚周圍,然後將煎鍋轉移到烤箱中。烤3至6分鐘,直到將魚用撬刀撬開較厚的一塊,魚的觸感變得堅硬且不透明為止。 闷幾分鐘,然後在上面撒上西紅柿混合物即可食用。

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改善孩子健康的10種方法

從計劃安全健康的懷孕到確保孩子在乘車時係好安全帶,父母一直在關注著孩子的健康和福祉。儘管這並不總是一件容易的事,但以下提供的十種方法能改善兒童的健康。 禁止二手煙  二手煙  在嬰兒和兒童中引起 許多健康問題 ,包括更頻繁、更嚴重的哮喘發作,呼吸道感染,耳部感染和嬰兒猝死綜合症(SIDS)。 提供更多的水果和蔬菜 水果和蔬菜富含帮助 孩子增強免疫力的營養 。這些營養物質可以增加人體抵抗感染白細胞和乾擾素的產生,干擾素是一種覆蓋細胞表面的抗體,可以阻止病毒。研究表明,富含水果和蔬菜的飲食還可以預防成年後患癌症和心髒病等慢性疾病。 一家人運動 就像成年人一樣,運動可以使孩子在許多方面保持健康。在保持心血管系統健康的運動與增加自然殺傷細胞數量之間,保持孩子運動至關重要。但是,作為一個整體而不是單獨進行鍛煉,可以使孩子有機會養成終身習慣並學習如何進行各種鍛煉。家庭鍛煉課程可以包括遠足、騎自行車或參加運動。  設定早睡時間  睡眠不足會通過降低免疫系統攻擊微生物和癌細胞的能力,使兒童更容易患病。根據年齡,兒童每天需要10到16個小時的睡眠時間。  設置定時器 蛀牙是常見 的兒童慢性病 之一。未經治療的蛀牙會引起疼痛和感染,可能導致進食,說話,玩耍和學習方面的問題。實際上,根據疾病控制與預防中心的數據,與口腔健康狀況良好的兒童相比,口腔健康狀況較差的兒童經常失學較多,成績較低。應鼓勵兒童每天兩次刷牙兩次,以保持口腔健康。 洗手時唱歌 保持手部清潔很重要,在新冠疫情大流行期間它尤其重要。鼓勵兒童在用肥皂洗手的同時唱“生日快樂”歌曲,以幫助他們學習控制感染的基礎知識。  讓他們在廚房幫忙 為兒童提供健康食品不同於教導他們健康習慣。讓孩子參與進餐準備會教他們如何做健康的飯菜以及其他生活技能,例如測量和耐心。  教他們表達自己的感受 精神健康與身體健康同等重要,兒童應 從小 學習 。父母應通過基本的健康信息,管理日常壓力的實用工具和榜樣向孩子傳授有關身體、情感和社交健康的知識。對於孩子來說,重要的是要知道心理健康並不意味著一直保持幸福,而是意味著要知道自己的正常狀態也會感到悲傷,沮喪和憤怒。  生病時讓孩子在家 當孩子生病時,很多家長焦慮這將耽擱孩子的學習。但事實上,幾天充分的休息時間 大大提高 了孩子快速康復的機會。繼續上托兒所或學校的孩子可能會繼發感染,甚至將病毒傳播給另一個孩子。 成為他們可以仰望的人 教孩子做正確的事並不總是那麼容易。但是,孩子將始終以父母或撫養者為榜樣。父母為改善孩子的健康所能做的最好的事情就是健康、安全地生活。無論是每天塗抹防曬霜還是補充大量水果和蔬菜,父母都應始終記住,這些一言一行都將看在小孩的眼裡,對他們產生影響。

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《科學》子刊:壓力大睡不著免疫差,原來機制一樣的!科學家找到壓力誘發失眠和免疫變化的神經通路| 科學大發現

原文轉自:奇點網 Deadline或者大考來臨前,睡意全無輾轉反側,相信是不少人有過的經歷。奇點糕一直都記得學醫那會兒,宿舍對面的KFC在期末前徹夜亮燈,睡覺?失眠?別想了,起來背書吧同學。 不過等到熬過壓力,不少人就會覺得各種不適,學生時代睡一覺吃頓好的,可能很快就滿血復活。但年紀稍微一大,說不定是輕則頭疼腦熱,重則大病一場,這樣的例子可不少見。壓力、失眠和健康,似乎被一條線串了起來。 近期一項最新研究,就找到了人體內的這條暗線:斯坦福大學的研究團隊發現, 下丘腦神經元分泌的“壓力激素”皮質醇,在導致失眠的同時,會影響外周血中免疫細胞數量和活性,導致外周免疫被抑制 [1]。研究發表在Science Advances上。      神經元的圖總是這麼奇幻美   (頭圖來源:冷泉港實驗室Jeremy Boringer) 壓力和失眠的相關研究,可以說是不計其數了,皮質醇這個“壓力激素”的作用也很明確。而奇點糕們曾經介紹過,從而促癌,說明壓力對免疫系統的影響同樣不容小覷。 但斯坦福大學的科學家們卻好奇一個問題:既然壓力、失眠和免疫狀態的改變往往同時出現,會不會共享的是一條調節通路呢?如果是這樣的話,就可以一箭雙雕,讓針對性治療同時解決兩種問題了。 大膽假設之後,就是小心求證,研究團隊在小鼠模型上開始尋找分泌壓力激素,影響失眠的具體神經元和通路。而研究團隊採用的給小鼠施加壓力的方式……如下圖所述,有點兒狠啊[2]。      沒錯,就是把小鼠關在裡面了……   (圖片來源:Frontiers in Behavioral Neuroscience) 被關在管子中15分鐘後,小鼠的下丘腦室旁核(PVN)和外側下丘腦(LN)內,快反應基因cFos的表達就明顯升高,提示小鼠已經感受到了壓力,而且PVN區域絕大多數響應的神經元,還同時表達了促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)。 神經元釋放的CRH,就會促使腎上腺釋放皮質醇這個壓力激素。而在LN腦區表達cFos基因的神經元,則以與睡眠-覺醒相關的食慾素能神經元為主,而且多數與PVN區域釋放CRH的神經元直接相連,意味著壓力可以直接調節睡眠-覺醒。 進一步實驗顯示,在沒有壓力的正常狀態下,壓力調節睡眠-覺醒通路並沒有明顯作用, 但不同種類的壓力和外界刺激,例如高脂飲食、惡臭異味、雌性小鼠等等,都會對釋放CRH神經元的活躍度產生明顯影響,從而影響小鼠的睡眠狀態 。      各種不同的壓力和刺激,仔細看還挺有趣的 用研究者們的話說,這條通路實在是一個“非常敏感的開關”,稍一受到壓力和刺激,就會顯著影響小鼠的睡眠-覺醒狀況,讓小鼠清醒到失眠。但如果採用光遺傳學手段,影響神經元的作用,就能讓小鼠在壓力之下仍然安穩睡個好覺。 而壓力影響的顯然不只有失眠,研究團隊對小鼠外周血免疫細胞進行的分析顯示, NK細胞、樹突細胞、單核細胞、B細胞、CD4+T細胞等一系列免疫細胞的數量,也都會受到壓力的影響,變化的模式類似免疫抑制狀態 。      不同免疫細胞的數量和通路變化 在數量改變的同時, 壓力激活下丘腦釋放CRH的神經元,還會直接影響這些免疫細胞的NF-kB、MAPK、JAK等多個關鍵信號通路,起到類似糖皮質激素的免疫抑製作用 。 論文作者之一,斯坦福大學的Jeremy Borniger表示,如果能藉助CRH神經元這條通路,在改善失眠的同時調節免疫應答,或許可以對許多自身免疫疾病起到治療效果,而且“自然通路總比藥物要好”。 不少自身免疫病的患者,本就因為疾病的折磨而焦慮難眠吧?如果能夠一箭雙雕,那前景著實不賴。當然失眠也是大事兒,讓大家安然入眠也很重要,畢竟有短睡基因的天選之子,翻遍全世界也沒幾個哇。

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重磅!2020年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉,「丙肝病毒的發現」摘得桂冠

2020年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉,得主為Harvey J. Alter, Michael Houghton和Charles M. Rice,獲獎理由為“丙肝病毒的發現”。 Harvey J. Alter,85歲,美國醫學家,美國國立衛生研究院前感染性疾病主任,致力於感染性疾病的研究,於2000年獲得拉斯克臨床醫學研究獎。 Michael Houghton,加拿大阿爾伯塔大學教授,丙肝病毒的共同發現者,於2013年獲得加德納基金會國際獎,但拒絕接受該獎項。 Charles M. Rice,68歲,美國醫學家,洛克菲勒大學教授,開發丙肝病毒複製機理的研究系統,為丙肝治療藥物的研發奠定了基礎。

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JAMA子刊:咖啡有益腸癌患者!臨床試驗數據分析顯示,確診晚期腸癌後每天喝至少4杯咖啡,與患者死亡風險下降36%有關

奇點網 很多醫學生和醫生都說,因為工作壓力大還要常熬夜,已經成了“靠咖啡活著的生物”。不過奇點糕怎麼覺得,現在好像很多人都是靠咖啡活著……  奇點糕 的基因檢測結果說對咖啡因特別敏感,這年頭大概算優勢吧。 所以前段時間,看到奇點糕們解讀《新英格蘭醫學雜誌》關於喝咖啡有好處的綜述,各位讀者有沒有喜上心頭呢?喝咖啡不僅提神醒腦,還能降低不少疾病的發病風險,那就更有理由喝啦。 而對一部分癌症患者,喝咖啡可能還有奇效。近期一項最新分析顯示: 在確診局部晚期或轉移性結直腸癌,接受一線標準治療的患者中,與不喝咖啡相比,每天飲用至少4杯咖啡與死亡風險相對下降36%有關 ! 這項分析的數據來自著名的CALGB/SWOG 80405試驗, 不管試驗中晚期腸癌患者喝的咖啡有沒有咖啡因,咖啡飲用量都與患者的總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)存在相關性  [1]。研究發表在JAMA Oncology上。 來一杯嗎親?續杯嗎親? (圖片來源:Pixabay) 科學家們盯上咖啡和腸癌的關係,其實也挺好理解,畢竟咖啡因有著抗炎、抗氧化應激、抗血管生成等多重功效,也正是這些功效讓咖啡降低了心血管疾病、糖尿病和癌症的發病風險。 對於已經確診癌症的患者,咖啡因同樣也是有好處的。比如此前有研究顯示, 對於病情還處於早期,沒有進展到局部晚期或轉移性階段的腸癌患者,每天至少4杯咖啡就與患者死亡風險顯著下降有關  [2-3]。 不過此前研究分析的早期患者,基本都接受過手術治療,這和晚期患者以藥物治療為主不一樣。即使進入靶向和免疫治療時代,晚期結直腸癌的新藥新療法也不多,所以生存獲益對晚期患者的意義會更大。 如果奇點糕不說,誰能看出這是模擬腸癌的圖 (圖片來源:Pixabay) 說回本次分析的CALGB/SWOG 80405試驗,這項試驗對比了晚期腸癌一線治療中,化療聯合西妥昔單抗與貝伐珠單抗的療效差異,試驗數據在2014年就已公佈,但研究者此後又挖掘了不少的信息,比如健康飲食、運動對預後的影響等。 這些有用的信息,都來自試驗過程中,以調查問卷收集的患者飲食和生活方式情況,本次分析總共列入了1171名患者,超過四分之三的患者有每天喝咖啡的習慣,也算很符合北美患者的特徵了。 從研究的OS數據來看,每天多喝一杯咖啡,平均與患者死亡風險相對下降10%有關。 有63名患者每天至少喝4杯咖啡,這些患者的中位OS達到了39個月,明顯比試驗總人群的29-30個月更好,死亡風險相對下降了36%(HR 0.64) 。 相對而言試驗中患者的PFS,與咖啡飲用量的關係要稍弱一些,但每天至少喝四杯咖啡,仍然與患者疾病進展或死亡風險相對下降22%(HR 0.78)有關,換算一下的話,一杯咖啡對應的PFS風險相對下降大概是5%。 都達到統計學顯著差異了啊 咖啡因攝入總量也與OS和PFS的風險下降有關,但喝的咖啡是否含有咖啡因,似乎並不會影響效果。 每天至少飲用2杯無咖啡因咖啡的患者,與至少飲用4杯含咖啡因咖啡的患者,風險下降幅度基本相同 (OS HR=0.64/0.66)。 分析數據同樣提示,BMI低於25的患者,喝咖啡帶來的死亡風險下降相對更明顯,而女性患者相比男性在PFS方面的下降更多一些,但這還不足以提示哪些患者是飲用咖啡的“優勢人群”。 本次論文的通訊作者,哈佛大學丹娜-法伯癌症研究院助理教授Kimmie Ng表示,雖然分析只能證實喝咖啡與晚期腸癌患者死亡風險下降的相關性, 推薦患者把咖啡當藥喝還有點早 ,但可以認為喝咖啡至少是“有益無害”的。 奇點糕之前聽專家說過,如果試驗能做出HR值0.6左右的結果,對臨床實踐的指導價值就很大了。如果能夠通過進一步研究,找到咖啡中真正發揮功效的物質,患者就不用大杯大杯灌咖啡了,畢竟有人一杯咖啡下肚,可能就睡不好覺的。 至於某些奇點糕看到論文,開出的“咖啡灌腸”腦洞……咳咳,風有點大,沒聽清。…

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《細胞》:代謝免疫檢查點誕生!科學家發現了可增強腫瘤侵襲性,抑制免疫的色氨酸代謝酶,或是新免疫治療靶點丨科學大發現

奇點網 免疫治療是目前癌症治療的一個火爆領域,雖然已經有好幾款藥物上市,但這個領域可挖掘的還有非常多。 在前不久的《細胞》雜誌上[1],德國癌症研究中心和柏林健康研究所的研究人員發表了新的研究成果,他們找到了 一個癌症免疫治療的新潛在靶點——IL4I1,IL4I1是一個代謝酶,由腫瘤產生,分解色氨酸得到的代謝物能夠激活芳烴受體(AHR),從而增強腫瘤的侵襲性,還抑制抗腫瘤免疫。因此,IL4I1抑制可能是一種新的免疫治療途徑。 芳烴受體最初被發現是因為介導了二噁英 (芳烴類化合物,工業生產和焚燒產生的有害物質) 的毒性作用,在近20年內,研究人員發現,AHR參與調解多個生理過程,包括血管生成、造血、藥物和脂質代謝、細胞運動和免疫調節。 激活芳烴受體的配體除了可以是來自環境、飲食的外源物質,微生物和細胞代謝的產物也是一大來源,例如色氨酸的代謝產物[2],而人最主要的色氨酸代謝途徑就是吲哚胺-2,3-雙加氧酶1/2(IDO1/2)和色氨酸-2,3-雙加氧酶(TDO2)這兩種。 色氨酸(圖片來自wiki) 常常關注癌症領域的朋友們對IDO1和TDO2想必是很眼熟的,這兩種色氨酸代謝酶都在多種類型的腫瘤中有高表達,分解色氨酸產生犬尿氨酸,與芳烴受體結合,增強癌細胞的運動性,同時也誘導調節性T細胞抑制殺傷性T細胞的增殖和功能,誘導殺傷性T細胞上PD-1的表達,以及殺傷性T細胞的死亡。 因此,IDO1抑製劑就基於這些問題被研發出來了。然而,2019年,首個IDO1抑製劑的III期臨床試驗宣告失敗[3],在失敗的經驗總結中,雖然研究人員認為有部分原因是沒有基於IDO1表達水平對患者進行分層,但也有觀點認為與目前對底層機制的認識不足有關。 因此,研究人員假設,芳烴受體可能有其他激活途徑,導致了對IDO1抑製劑的抵抗。為了驗證這個假設,他們進行了這次研究。 他們分析了來自TCGA數據庫的32種不同類型的腫瘤,大部分腫瘤中,IDO1或TDO2高表達的,芳烴受體也處於高水平。通過WGCNA分析 (加權基因共表達網絡分析,可以將具有相似共表達模式的基因分類到不同模塊中) , 32種腫瘤中有23種,IDO1和TDO2與芳烴受體存在於同一模塊,而另外9種則不存在,說明有其他色氨酸代謝酶激活了芳烴受體。 為了搞清楚這個隱藏的“大佬”,研究人員對7種色氨酸代謝酶進行了重複分析,發現 IL4I1居然是芳烴受體相關模塊中出現率最高的一個 ,甚至比IDO1和TDO2都要高,也就是說,在多種人類腫瘤中,與芳烴受體活性相關性最強的,是IL4I1。 IL4I1、IDO1和TDO2均是可激活芳烴受體的色氨酸代謝酶(圖片來自Luis F. Somarribas Patterson) 這讓研究人員挺吃驚的,因為在此之前,IL4I1主要被發現是可以催化苯丙氨酸氧化脫氨為苯丙酮酸,還沒有發現過它能夠在芳烴受體信號通路中發揮作用。於是他們對IL4I1進行了更深入的研究。 在腦膠質瘤細胞模型中,IL4I1的增加提高了芳烴受體的活性和靶基因,包括IDO1和TDO2的轉錄,反之,IL4I1減少,降低了芳烴受體活性和靶基因的轉錄。那麼IL4I1是通過誰來激活芳烴受體的呢? 和以前的研究一致,在培養過程中,IL4I1會消耗苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸,分別產生苯丙酮酸、羥基苯丙酮酸和吲哚-3-丙酮酸,用它們三個去誘導芳烴受體,研究人員確定了,是 吲哚-3-丙酮酸激活了芳烴受體,和犬尿氨酸 (就是前面說過的被IDO1和TDO2分解後產生激活芳烴受體的那個) 相比,吲哚-3-丙酮酸能夠以更低的濃度完成任務。 還是腦膠質瘤細胞模型, 吲哚-3-丙酮酸以芳烴受體依賴性的方式,增強了細胞的運動性。激活了殺傷性T細胞中的芳烴受體,並且減少了它們的增殖。 在腦膠質瘤和低度惡性淋巴瘤患者的腫瘤樣本中,都檢測到了IL4I1的表達, 高水平的IL4I1與兩種患者的存活率降低均有關。與低水平相比,高水平患者的死亡風險分別增加了2.3倍和3.3倍。 IL4I1低水平(藍)和高水平(紅)的腦膠質瘤(左)和低度惡性淋巴瘤(右)患者生存率對比 除了以上兩種腫瘤,在大多數實體瘤患者中,與正常組織相比,腫瘤組織中IL4I1的表達都明顯更高,瀰漫性大B細胞淋巴瘤是最高的。不但如此,IL4I1的表達基本都要高於IDO1和TDO2,也就是說,IL4I1也是腫瘤中的一個主要的色氨酸代謝酶。 高表達IL4I1的腫瘤表現出一些免疫細胞,如骨髓來源的抑制細胞(MDSC)和調節性T細胞的富集,多組學因素分析表明, IL4I1與多藥耐藥幹細胞和調節性T細胞的存在密切相關。 恰巧,MDSC和調節性T細胞的富集也是慢性淋巴細胞白血病的特徵,在復發性患者中,IL4I1的表達也與芳烴受體的激活有關。 因此,研究人員在慢性淋巴細胞白血病小鼠模型中進行了實驗,再次驗證了IL4I1與癌細胞的運動性增加和免疫抑制有關,而 抑制IL4I1則改善了殺傷性T細胞的細胞功能。 這意味著,IL4I1是一個新的腫瘤代謝檢查點。 IL4I1激活芳烴受體後的芳烴受體相關模塊的特徵,最重要的3點:免疫調節、外部壓力響應和細胞運動鞋 另外,在一項PD-1單抗nivolumab治療的晚期黑色素瘤患者試驗中,研究人員觀察到了IDO1和IL4I1的增加,這個隊列中有一部分患者先前接受過ipilimumab治療,而對於其他未接受過ipilimumab但接受了nivolumab治療的患者,IL4I1的水平也有顯著增加。…

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