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隨著新療法的不斷湧現，乳腺癌患者的5年生存率越來越高了。 據統計，在2019年，僅美國就有380萬浸潤性乳腺癌倖存者[1]。如果從全球來看的話，這一數據恐怕在千萬以上。 今天，來自美國紐約大學醫學院的Kathryn J. Moore教授和她領銜的研究團隊，在著名醫學期刊《自然·醫學》上發表重要研究論文[2]。 這項研究成果給廣大的乳腺癌倖存者提了個醒：要照顧好自己的心臟，警惕心髒病發作。 Moore團隊回顧性分析了兩個大型前瞻性研究的數據，意外發現， 與確診乳腺癌之後沒有出現心髒病的患者相比，確診後發生心髒病的患者，乳腺癌復發風險增加59%，因乳腺癌死亡的風險增加60% 。 她們還在小鼠模型中研究了心髒病促進乳腺癌進展的可能機制： 心肌梗死（MI）會導致免疫細胞重編程，誘使一些免疫細胞變成免疫抑製表型，引發全身性免疫穩態失衡，加速乳腺癌的進展和轉移 。 “心髒病發作似乎通過鈍化免疫系統對癌細胞的攻擊，給腫瘤提供了一個有利的生長環境，”Moore說[3]。 ▲  論文截圖 一直以來，科學家們已經發現， 乳腺癌患者由於治療的毒性和生活習慣的改變，患心血管疾病的風險顯著增加  [4，5]。而且，隨著治療手段的改進升級，患者的存活時間越來越長，出現心血管並發症的風險也越來越高。 不過， 乳腺癌患者出現心髒病，對癌症的發展有何影響目前仍未可知 。 Moore是心髒病領域的專家，也是紐約大學醫學院心血管研究中心主任，幾年前她也注意到乳腺癌患者群體心髒病的發病率不低。“我想知道心髒病發作是否會影響她們的癌症，”Moore說[6]，“  讓我吃驚的是，竟然沒有人做過相關的研究。  ” ▲   Kathryn J. Moore教授 雖然我們常說癌症是一種基因病，但是癌症的發生和發展也不全是基因決定的，腫瘤微環境和患者自身的免疫能力，也是影響腫瘤發生和發展的重要因素[7]。 實際上，已經有研究發現， 心肌梗死導致的缺血性心肌損傷等，會在一定程度上影響外周循環和骨髓中的免疫細胞形態，尤其是單核細胞  [8]。 而單核細胞是腫瘤微環境的關鍵調控因子，外周循環中單核細胞水平升高又與多種癌症的不良臨床結局相關[9]。 基於以上信息，Moore教授推測心髒病對乳腺癌的發展應該是有一定的影響，有必要做深入的研究。 Moore和她的同事首先對早期乳腺癌的兩項前瞻性病例隊列研究進行了回顧性分析[10，11]，以評估新發的、診斷後的心血管事件（如心肌梗死或卒中）與癌症結果（復發和癌症特異性死亡）之間的關係。 研究人員排除了癌症診斷時已有心血管疾病或心血管危險因素的患者，並對剩餘1724名患者進行多重協變量調整。 在診斷後平均11.7年的隨訪時間裡， 與沒有出現心血管事件的患者相比，乳腺癌診斷後發生心血管事件與調整後的癌症復發風險增加59%，和乳腺癌特異性死亡率增加60 %相關。 Moore團隊得到的數據和之前心力衰竭與全癌種發病率增加相關的研究相吻合[12-14]。 ▲  乳腺癌患者復發和死亡曲線圖，以及相關數據…

世界衛生組織（WHO）曾宣布， 個人的健康和壽命60%取決於自己，15%取決於遺傳，10%取決於社會因素，8%取決於醫療條件，7%取決於氣候影響。  其實，癌症是可以預防的， 我們一起聊一聊關於癌症的那些誤區，今天這些防癌小妙招，你get到了嗎？ （視頻，點擊播放）知識要點： PET-CT： 目前沒有哪個國家的癌症篩查指南，將PET-CT列為普通人的癌症篩查手段。做一次PET-CT，受檢者所接受的輻射量在10-15mSV之間，相當於150次X光平片。PET-CT還有出現假陽性和假陰性的可能。因此，對健康人群的體檢來說並不適用。 怎麼樣，你學會了嗎？讓我們一起傳播靠譜的防癌知識吧！

轉載盛諾一家 一項新的研究表明，使用藥物“重新編程”免疫細胞，可以使其“  叛變  ”——從保護癌症變為攻擊癌症。這類藥物可能成為治療一些晚期前列腺癌男性患者的有效新療法。 研究人員發現，進入前列腺癌腫瘤的巨噬細胞（一種免疫細胞）會促進其生長，那麼我們就可以以其作為靶標來攻擊疾病。 在針對患有前列腺癌的小鼠研究中，一種叫做CXCR2抑製劑的藥物可以阻斷巨噬細胞上的蛋白受體，通過將它們 從保護腫瘤轉為觸發抗腫瘤免疫應答來抑制腫瘤生長 。 該藥物名稱為AZD5069，目前還處於臨床試驗階段，由英國癌症研究院（ICR）及其合作醫院皇家馬斯登NHS基金會共同主導。 該試驗旨在研究AZD5069這種藥物對患有晚期前列腺癌男性患者治療的有效性。 這項新的研究發表在《細胞報告》（ Cell Reports ）期刊上，由歐洲研究人員小組展開進行，這些研究人員來自意大利米蘭的Istituto Clinico Humanitas、瑞士的腫瘤研究所以及英國的ICR和皇家馬斯登醫院。 重新編程免疫細胞來治療前列腺癌 癌細胞可以通過操縱環境躲避人體的免疫系統的識別來幫助它們生長，其中一種方式就是招來巨噬細胞。 巨噬細胞本質是白細胞，在免疫系統中扮演重要的角色來幫助保護人體，它們可以清除人體內的有害微生物和其他外來物，包括癌細胞。但是在前列腺癌和其他一些癌症中，它們可能會被誘導去保護腫瘤。 這項新的研究表明，在一些前列腺癌患者中，這些腫瘤相關的巨噬細胞會表達一種叫做CXCR2的蛋白，這種蛋白可以引起免疫反應來保護腫瘤，幫助腫瘤生長。 在對癌細胞的研究中，研究人員發現表達CXCR2的巨噬細胞會進入前列腺癌，並維持腫瘤生長。 癌症細胞中巨噬細胞水平越高，癌症越具有侵襲性，癌症患者的預後更差。 逆轉前列腺癌的生存機制 研究人員表示，與未經治療的小鼠相比，CXCR2拮抗劑AZD5069可減少前列腺腫瘤小鼠體內腫瘤的生長。該藥物可減少對癌症細胞有益的抗炎信號，使得免疫細胞促進炎症並引發細胞死亡， 逆轉 了前列腺癌的一種重要生存機制。 研究人員試驗中招募的是PTEN缺失的前列腺癌患者。PTEN是一種關鍵的腫瘤抑制基因， 幾乎半數前列腺癌男性患者會出現PTEN缺失或突變，CXCR2抑製劑可能成為這類人群未來的治療選擇。 該研究主要由歐洲研究理事會資助，還有包括Josef Steiner基金會在內的自助者提供支持。 ICR和皇家馬斯登醫院臨床試驗負責人Johann deBono教授表示，前列腺癌腫瘤可以吸收白細胞，而白細胞可以保護它們避開免疫系統識別，幫助它們生長。重新編程這些腫瘤相關巨噬細胞可以幫助治療侵襲性前列腺癌。 這項研究表明，首先，在前列腺癌患者中，白細胞上的CXCR2受體可使腫瘤相關巨噬細胞具有保護癌症特性；其次，阻斷該受體可以幫助逆轉小鼠體內的這個過程，使得巨噬細胞可以攻擊癌症。 目前，研究人員在做臨床試驗，研究CXCR2抑製劑治療晚期前列腺癌患者的效果。 來源： 本文編譯自英國癌症研究院2020年7月2日發表的《'Reprogramming'immune cells could switch defence into attack…

轉載盛諾一家根據美國癌症協會（ACS）的數據，到2020年底，美國將有大約100350個黑色素瘤新診斷病例。黑色素瘤造成的死亡人數比任何其他類型的皮膚癌都要多，ACS預計今年將有6850人死於黑色素瘤。相比標準化療，黑色素瘤在局部化療方面的新進展提供了更有效的術後治療方案，同時降低了毒性和副作用。然而，這些療法通常是以微針為基礎的，並且可能帶來痛苦，限制了耐受性。 目前，美國印第安納州普渡大學（Purdue University）的研究人員提出了一個新的解決方案，這項研究發表在ACS Nano雜誌上。 研究人員研發了一種貼片，可以對黑色素瘤進行無痛的局部治療。普渡大學生物醫學工程助理教授、該研究的高級作者Chi Hwan Lee表示：“我們開發了一種新型的可穿戴貼片，針頭完全微型化，藥物在皮膚上不顯眼，用於皮膚癌的治療。” 克服痛苦帶來的挑戰手術切除是治療皮膚癌的優選方法。然而，黑色素瘤可能具有侵襲性並且複發頻繁，經常需要反復進行常規化療和放療。當手術不再可行或癌症已經擴散時，化療是治療特別重要的一個部分。 這些療法對患者來說可能很難忍受，而且它們經常會引起毒性和其他副作用，所以研究人員正在將局部化療作為一種更耐受的方法，一種即使不是更有效，也可能是同樣有效的方法。 該研究的作者說，雖然局部化療顯示出希望，但聚合物微針引起的疼痛通常阻礙進展。用於局部化療的微針很小，但仍然大到足以引起疼痛。作者指出，這一點尤其成問題，例如在眼部黑色素瘤的治療中（考慮到角膜的敏感性）。 可穿戴的黑色素瘤貼片這種新型貼片是一種靈活的、薄的水溶性薄膜，在將特殊設計的矽納米針植入皮膚後，它會迅速溶解。這些納米針是生物相容的（對活體組織無害），並且它們在提供定時釋放藥物後，可以被人體吸收。 Lee教授解釋道：“特別的一點是，這種貼片可以被體液以可編程的方式完全溶解。在針進入皮膚後的1分鐘內，貼片基質就溶解了，隨後的幾個月內，矽針在組織內逐漸溶解。” 研究人員對微型納米針的設計使它們非常適合作為定時釋放藥物的載體。正如Lee教授指出的：“我們技術的獨特之處在於，我們使用了極小但耐用的矽納米針，其尖端鋒利，有棱角，易於以無痛和微創的方式滲入皮膚。 ” 這些微小的多孔針頭設計有很大的載藥能力，足以在藥物溶解前持續輸送藥物。它們的容量與目前用於局部化療的更大微針相當。Lee教授回憶說，在觀察到女兒接種疫苗時害怕打針後，他開始尋找更好的方法來進行局部化療。 Lee教授管理的普渡大學研究小組專注於“彌合工程和未滿足的臨床需求之間的關鍵差距”。他的團隊專門研髮用於藥物輸送的可穿戴設備，還研發了監控健康狀況的設備。 這種黑色素瘤貼片是由Lee教授的實驗室開發和測試的，普渡大學藥學院的Yoon Yeo教授和韓國首爾漢陽大學的Dong Rip Kim教授也參與了這項研究。 來源： 本文編譯自Medical News Today 2020年6月27日發表的《Researchers develop a wearable patchfor melanoma》，原文鏈接： https://www.medicalnewstoday.com/articles/researchers-develop-a-wearable-patch-for-melanoma

原文轉自菠蘿因子 文|孫凌霞美國註冊營養師（RD），曾任美國哈佛大學兒童營養研究助理，美國約翰霍普金斯醫院臨床營養師。 手術是癌症治療中的重要手段，術後大補更是傳統飲食文化中不可或缺的理念。所以我總會被問到，病人在手術之後，該吃點什麼補身體呢？ 事實上，重視術後營養固然重要，也有不少“大坑”要小心： 坑NO.1 術後才考慮營養 當我被問到手術營養問題的時候，病人的手術通常已經做完了。其實術前營養更為重要。要想康復效果好，術前沒做到位，術後再怎麼補也心有餘而力不足。 試想，手術前，如果身體就處於營養不良的狀況，養料供給不足，手後哪還有養料來修復身體呢？ 所以，術前矯正營養不良就是預康復，為術後的身體恢復奠定基礎。 大量的研究表明：術前營養不良是增加癌症手術術後並發症、延遲傷口癒合、增加術後感染的風險、增加住院時間、住院費用、以及病死率的獨立影響因素。 所以，不能只在術後才開始考慮營養，術前就要重視。 坑NO.2 術後盲目忌口 做手術後，很多患者耳邊都充斥著各種各樣發物的忌口經驗分享，禽肉、畜肉、魚蝦、蛋奶都被冠上“發物”的名號，通通是需要忌口的食物。 然而，這些“忌口”可不利於術後傷口的恢復。這些所謂的發物都是優質蛋白含量高的食物。手術過後，身體細胞組織損傷，蛋白質是構成身體細胞組織的磚塊，是傷口修復不可缺少的原料，磚塊不夠，修補身體這棟大樓也就無從談起。 另外，蛋白質還是身體對抗感染這場戰役中的士兵。術後感染風險升高，敵人變強了，不增援士兵，怎麼能打勝戰呢？ 再者，癌症疾病本身就會加速體內蛋白質的分解，降低合成。所以，內憂外患之時，更要增兵強將。 沒有任何臨床證據表明，盲目忌口發物可以幫助術後康復。相反，大量的事實證明盲目忌口只會讓患者營養不良，既不利於術後修復，也不利於癌症疾病本身的治療。 所以，盲目忌口不可取，所有需要“忌口”的食物，都應該是有理有據的。例如，患者對魚蝦過敏，攝入會導致全身濕疹，那麼術後忌口魚蝦，是有理有據的。 如果術前吃魚蝦並沒有啥問題，何必術後剋扣這個提供優質蛋白質的好食材呢？就不要去湊“忌口”的熱鬧了。 坑NO.3 術後只喝湯 在傳統飲食文化中，湯經過精心的熬製，包含了各種食材的精華，成了大補神器。常常可以看到家屬們給術後患者熬製各種湯，魚湯、雞湯、骨頭湯，輪番上陣，還特意囑咐，“湯一定要喝完，精華都在湯裡”。患者常常都喝得肚子飽飽。 事實卻是，這些湯裡的“精華”，並不是術後身體修復所需要的。那麼，術後身體需要的“精華”又是什麼呢？ 手術過後，身體要把切開的組織修復好，這個過程需要多種營養素的參與，就像蓋房子，鋼筋混泥土磚塊都得備齊。在多種營養素中，最不可或缺的就是蛋白質，維生素和礦物質。 然而湯裡的營養成分很有限，除了大量的水以外，就是一些脂肪，非常少量的氨基酸，基本沒有什麼維生素，礦物質也極少。無數的研究表明，缺乏蛋白質、維生素A、維生素C、以及鋅，傷口都是沒法很好癒合的。 並且，喝湯把肚子填飽了，反而吃不下富含蛋白質、維生素和礦物質的食物。修復傷口的原料都保障不了，傷口怎麼能長好呢？ 所以，術後只喝湯不吃肉是非常低效的“大補”手段，無法讓身體獲得必需的營養素，以及能幫助術後身體康復的有益營養素。這也就是為什麼，月子期間媽媽喝月子湯、爸爸吃肉，結果爸爸們都吃的體態圓潤，胖若兩人的緣故。 圖片來自網絡 坑NO.4 名貴補品，越貴的越好 各種名貴補品，例如人參、靈芝、冬蟲夏草，只要家裡買得起，都不能虧了患者。然而，貴的就是好的嗎？ 手術期間花大價錢買的這些名貴補品，並不能幫助術後康復。 這些補品價格昂貴，性價比低，如果一味吃這些補品，影響了正常飲食，反而加重營養不良。更重要的是，有的補品對手術順利進行還很可能有不利的影響。 比如人參、靈芝、冬蟲夏草都有一定程度的抗血凝的作用，手術前吃可能會增加手術失血的風險。尤其是人參，已經有明確的臨床建議是術前至少一周不要吃人參。 另外，人參和冬蟲夏草對血糖的控制有一定影響，手術期間隨意吃人參和冬蟲夏草，會增加低血糖的風險。低血糖對於手術是很危險的。 大家可能都聽說過，血糖高一點，只要不是酮酸中毒，是不會立即有生命危險的，但是，低血糖卻是立即可以要人命的。經歷手術，患者本身就像在闖關，為啥還要給身體增加這個打怪的難度呢？ 所以，千萬不要迷信名貴的補品，不要在幫助手術恢復的路上撿了芝麻丟了西瓜。好好吃飯，從日常的食物中獲取營養來滋養身體，這些營養才是保障身體機能的基礎，不但對手術友好，也對錢包友好。 坑NO.5 只要掛著營養針，不吃也沒關係 癌症治療期間，患者難免不想吃東西，再加上手術術後，醫生可能使用營養針/腸外營養，有些患者就想，既然打了營養針，營養就有保障了，也就不用再吃東西了。 這件事我們專門寫過，營養針是不得已的選擇，並不是首選。（擴展閱讀：治療期間吃不下飯，打營養針就夠了嗎？） 如果術後並發症無法吃東西且無法通過胃腸道給予營養才需要使用營養針。打營養針期間也需要定時評估，只要消化道功能有所恢復，就要盡可能的開始使用消化道，這樣才有助於整個身體功能的恢復。 記住，消化道也是“用進退廢“”，何況消化道還是人體最重要的免疫器官之一。 所以，千萬不要以為掛著營養針就萬事大吉了，不斷努力恢復正常飲食才是我們的目標。 *本文旨在科普癌症背後的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。 參考文獻： Sungurtekin H, Sungurtekin U, Balci C, Zencir M, Erdem E: The influence of nutritional status on complications after major intraabdominal surgery. J Am Coll Nutr 2004;23:227-232. Kuzu MA, Terzioglu H, Gene V, Erkek AB, Ozban M, Sonyiirek P, Elhan AH,…

抗癌千萬條，預防頭一條。世界衛生組織（WHO）曾宣布，個人的健康和壽命60%取決於自己，15%取決於遺傳，10%取決於社會因素，8%取決於醫療條件，7%取決於氣候影響。 其實，癌症是可以預防的，我們一起聊一聊關於癌症的那些誤區，今天這些防癌小妙招，你get到了嗎？ （視頻，點擊播放）知識要點世衛組織專刊曾對加工肉製品做出評價，將它歸為“人類致癌物”（1類），專家研究證明，食用加工肉製品會在人類中引發結直腸癌。常見的加工肉食品都有啥？熱狗（熏肉腸）、火腿、香腸、咸牛肉和乾肉片或牛肉乾，以及肉類罐頭和肉類配料及調味汁等。專家得出結論：每天食用50克加工肉製品，患結腸直腸癌的風險將增加18%。怎麼樣，你學會了嗎？讓我們一起傳播靠譜的防癌知識吧！

原文转自奇點網 2020年的免疫治療，似乎拿出了一種打的就是精銳，啃的就是硬骨頭的氣勢，開始向肝癌、胃癌這樣的硬骨頭髮起衝擊。治療難度低一點的癌症突破了，就得努力攻堅，給更多盼星星盼月亮等新療法的患​​者希望嘛。 當然免疫治療現在的攻堅，也更講究方法了。就拿胃癌來說，PD-1/L1抑製劑們現在紛紛調轉方向，不再嘗試單藥強攻，而是選擇改用聯合治療的方法。 像前不久奇點糕們就介紹過，帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療的聯合方案，取得了HER2胃/食管腺癌上的大突破。而這次，帕博利珠單抗又得出鏡接受表揚了。 近期《柳葉刀·腫瘤學》上以論文形式，發表了臨床II期EPOC1706試驗的數據，這項日本試驗的結果顯示：帕博利珠單抗+崙伐替尼（lenvatinib）的免疫聯合抗血管方案，在胃癌一二線治療中的客觀緩解率，達到了驚人的69% [1]！ 在胃癌治療上，帕博利珠單抗其實栽過跟頭：二線治療的III期KEYNOTE-061試驗，它對比紫杉醇化療沒能體現優勢；一線治療的KEYNOTE-062試驗，帕博利珠單抗聯合化療反而不如單藥，單藥獲益也局限於PD-L1 CPS≥10的患者[2-3]。 雖然帕博利珠單抗也可以治療存在錯配修復缺陷（dMMR）或腫瘤突變負荷高（TMB-H）的胃癌患者，但這些患者並不佔多數，比如dMMR的胃癌患者佔比還不到10 %。想要讓更多患者從免疫治療中獲益，就得換用新的方案。 要挑搭檔的話，新型抗血管生成藥物崙伐替尼就不錯，它和帕博利珠單抗組成的搭檔，目前已經被FDA批准用於MSI-H/dMMR的子宮內膜癌治療，而且在肝癌、腎癌等癌症中獲得了突破性療法（Breakthrough Therapy）資格認定。 而抗血管生成藥物和PD-1/L1抑製劑聯合使用，能從各個不同角度擦出火花的增效機制，奇點糕也不止一次地提到過了，畢竟這是免疫聯合治療目前成果最顯著的方向。 看這張圖眼不眼熟？知識點複習一遍吧~ （圖片來源：Nature Reviews Immunology） 接下來就該說EPOC1706試驗本身了，這項II期試驗總共入組了29例復發或轉移性的胃癌患者，其中14名是一線治療，還有15名是二線治療。而在其它條件上試驗要求非常寬泛，沒有HER2陰性、PD-L1表達水平陽性等限定。 入組患者每日口服20毫克崙伐替尼，還要每三週注射一次200毫克的帕博利珠單抗。既然是評價抗腫瘤效果的II期試驗，客觀緩解率（ORR）就是試驗的主要終點，基於此前胃癌試驗的數據，研究團隊把聯合治療的ORR目標值定在了30%。 事實證明，這顯然低估了帕博利珠單抗+崙伐替尼的實力。試驗第一階段入組的前10名患者中，就有6名達到了客觀緩解，這讓研究團隊備受鼓舞，繼續完成了第二階段19名患者的入組。 EPOC1706試驗的初步數據，在今年的ASCO胃腸道腫瘤研討會（ASCO GI）上公佈：患者整體的客觀緩解率達到69%，疾病控制率更是高達100%！截至數據統計時，29名患者的中位無進展生存期（PFS）為7.1個月。 就連病情穩定的9例患者，有8例也是腫瘤縮小的，只是沒達到部分緩解標準 而且值得注意的是，這29名患者中只有兩名屬於理論上更適合免疫治療的dMMR患者。就算排除掉這兩名患者，帕博利珠單抗+崙伐替尼的聯合治療在其他患者身上的療效也絲毫不差，PFS和ORR分別是7.0個月和70%。 目前患者整體的中位生存期（OS）尚未達到，但治療12個月時超過70%的生存率，也已經優於此前的各種臨床試驗數據。畢竟達到緩解=長效獲益的特點，就是免疫治療和化療最大的不同嘛。 看看仍在治療的幾名患者，有多少能夠維持獲益不動搖吧 此外試驗還對PD-L1表達水平、腫瘤突變負荷（TMB）等生化標記物的作用進行了分析，聯合治療在PD-L1表達陽性（CPS≥1），尤其是CPS≥10的患者中ORR和PFS明顯更高，但TMB水平與PFS沒有明顯關聯。 而在安全性方面，3級以上治療相關不良事件的發生率為48%，最常見的是高血壓（11例，38%），但基本都可以通過劑量調整、對症用藥等方式解決，可見聯合治療的安全性也是有保障的。 總而言之，帕博利珠單抗+崙伐替尼聯合治療，在胃癌治療上的潛力確實是很不錯的。雖然研究團隊在論文中表示，日本等東亞地區患者的免疫治療效果，本來就要優於歐美，但中日韓三國本來就是全球胃癌高發區，那療效好一點豈不美哉？ 1.Kawazoe A, Fukuoka S, Nakamura Y, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer in the first-line or second-line setting (EPOC1706): an open-label, single-arm, phase 2 trial [ J]. The Lancet Oncology, 2020. 2.Shitara…

原文转自奇點網 十多年前，科學家們發現了一種名為白細胞介素-18（IL-18）的細胞因子，它在實驗中增強了T細胞和NK細胞的免疫功能，被視為腫瘤免疫治療的一匹黑馬。 靠人體的免疫系統戰勝癌症，是無數人前赴後繼的追求，於是IL-18抗擊癌症的臨床試驗很快就開始了。然而IL-18的II期試驗，卻扑街得格外慘烈。 不管把IL-18的使用量增大多少，60多名黑色素瘤患者中，也只有1名達到了部分緩解[1]。藥物研發很快因此擱淺了，但這卻讓耶魯大學的免疫學家Aaron King陷入了思考：別的重組人白介素藥物都能應用到臨床，為什麼IL-18不行？ 十年後，Aaron King帶領的團隊終於解開了這個謎題，他們發表在《自然》上的最新論文指出： IL-18沒能起到抗腫瘤作用，是因為它進入體內後，癌細胞會大量分泌競爭性結合IL-18的受體IL-18BP，搶走了IL-18本該發揮的促免疫作用 ！ 換句話說， 癌細胞釋放的“誘餌”，讓IL-18BP成為了腫瘤微環境中的一個“分泌型免疫檢查點”。 研究團隊從IL-18的2.5億種變體中，篩選出了一個不會和誘餌結合的特殊型DR-18，用它配合PD-1抑製劑治療，在實驗中取得了良好的療效  [2 ]。 IL-18向左走就跑偏了，向右走才是上道了 其實IL-18面對的這種情況，和大家再熟悉不過的PD-1/L1，是有些相似之處的。在腫瘤微環境當中，癌細胞、T細胞、巨噬細胞乃至樹突狀細胞都會表達PD-L1，但各自的意義顯然並不相同。 比如最近就有研究顯示，抑制掉樹突細胞的PD-L1，作用可能遠大於巨噬細胞的PD-L1[3]。現在對PD-L1的表達做檢測，也有腫瘤細胞陽性分數（TPS）、免疫細胞陽性分數（ICS）、聯合陽性分數（CPS）這些不同的分法。 而IL-18進到腫瘤微環境當中，也有敵我兩種受體要區分 ，友軍當然是T細胞和NK細胞表面的正常受體IL-18R，而敵軍就是癌細胞釋放的誘餌IL-18BP。 不過在正常情況下，IL-18BP對IL-18的親和力要遠高於IL-18R 。 來增援免疫系統的友軍，竟然都被拉到敵軍一邊去了，這仗還怎麼打？研究團隊分析了癌症基因組圖譜計劃（TCGA）的數據庫，發現雖然IL-18R在免疫細胞中廣泛表達，但各種實體瘤當中IL-18BP的分佈更廣泛。 要想讓IL-18這個強效促免疫的分子發揮作用，就得想辦法繞開癌細胞釋放的誘餌，從而突破掉IL-18BP這個免疫檢查點的限制。 研究團隊希望能找到一個只結合IL-18R，不結合誘餌IL-18BP的分子，為此採用了定向進化（Directed Evolution）的方法，從超過2.5億種IL-18的變體中，篩選出了一種名為DR-18，與IL-18R親和力強的IL-18變體 ，進行下一步實驗。 關於定向進化的知識，大家可以查查2018年諾貝爾化學獎的相關信息~ 在黑色素瘤和結直腸癌小鼠模型上進行的實驗顯示， 這個DR-18果然了不得，單獨使用時的療效就已經絲毫不遜色於PD-1抑製劑。如果和PD-1抑製劑聯合使用，更是能幹掉絕大多數小鼠身上的腫瘤 ！ DR-18和老祖宗IL-18的效果差的可不是一點半點 進一步的分析則顯示， DR-18的出色抗腫瘤效果，來自於它對CD8+T細胞、NK細胞、腫瘤內部幹細胞樣T細胞等多種免疫細胞的充分調動。同時DR-18還改變了免疫微環境狀態，狠狠打壓了免疫抑制性的細胞 。 論文作者之一，耶魯大學的Marcus Bosenberg表示，DR-18能夠激活NK細胞、腫瘤內部幹細胞樣T細胞的特點，是現有的免疫檢查點抑製劑難以實現的，因此對於“冷腫瘤”的治療價值巨大[4]。 業內專家也對本次研究高度評價，認為有著轉化到臨床的良好前景。領導本次研究的Aaron King則宣布將成立新的生物技術公司，爭取在明年把這種療法推進到臨床試驗階段，在實戰當中檢驗療效[5]。 癌細胞啊癌細胞，你們真是總能弄出點新花樣。不過奇點糕就不信了，我358團……抱歉，串場了。大半個地球的科學家都被調動起來了，遲早收拾了你們，哼哼。 參考資料： 1.Tarhini AA, Millward…

原文转自奇點網 肺癌是發病率最高的癌症之一，而且容易發生轉移，據統計，有10%-36%的肺癌患者都會發生腦轉移，而且這個數字可能還是被低估了[1]。 發生腦轉移後，患者的中位生存期通常不超過6個，主要是因為腦部結構複雜且特殊，藥物遞送難，手術風險大，雖然新型放療近年來被發現可以幫助控制腦轉移灶，但效果還是不算很好，而且放療同時還會殺死正常的神經細胞，對患者的生活造成影響。 因此，找到腦轉移的原因並預防它，是很多研究人員努力的一個方向。 在最近的《實驗醫學雜誌》上[2]，維克森林大學浸信會醫學中心研究人員的研究成果表明， 吸煙是促進肺癌轉移到腦的一個原因！ 圖片來自pexel.com 他們的實驗發現， 香煙煙霧中的尼古丁能夠穿過血腦屏障到達大腦，促使大腦中的巨噬細胞——小膠質細胞改變表型，增加促生長因子和趨化因子的分泌，促進了轉移灶的形成和發展。不但如此，尼古丁還會抑制小膠質細胞的吞噬能力，阻止它們去處理腫瘤細胞。 不過，研究人員鑑定出了一種從小白菊中提取的化合物 小白菊內酯，可以阻止尼古丁改變小膠質細胞的表型，從而抑制腦轉移。 吸煙已經被很多研究證明是肺癌發生的主要風險因素之一了，而之前的相關性研究發現，吸煙與肺癌腦轉移的迅速發展有關[3]。 這次，研究人員也對281名晚期肺癌患者腦轉移與吸煙的關係做了分析，與沒有吸煙習慣的和已經戒菸的患者相比， 一直有吸煙習慣的患者腦轉移的發生率明顯更高，吸煙與更低的無腦轉移進展生存率和總生存率有關。 A：不吸煙、戒菸和一直吸煙患者的腦轉移發生率（黑）對比 B、C：吸煙者（紅）和非吸煙者（藍）無進展生存期和總生存期對比 在吸煙患者的腦轉移灶中，小膠質細胞的數量顯著增加，而且大多數都是M2型。鑑於幾年前就有研究指出，小膠質細胞的活化和腦部腫瘤的進展有關[4]，而且，香煙煙霧主要成分之一的尼古丁能夠與菸鹼型乙酰膽鹼（nAch）受體結合，這個受體在小膠質細胞上也有廣泛的表達[5]。 因此研究人員猜測，吸煙的肺癌患者更容易發生腦轉移說不定就是尼古丁和小膠質細胞的問題。 小膠質細胞激活後有兩個類型，一個是經典型（M1），一個是替代型（M2）。M1型小膠質細胞能分泌腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-1β等促炎因子，啟動炎症反應，引起細胞凋亡，而M2型則主要分泌血管內皮生長因子和轉化生長因子-β等，促進血管生成和炎症修復。正常情況下，兩類小膠質細胞是保持動態平衡的。 但目前看來，尼古丁的存在似乎打破了它們的平衡。 研究人員發現，小膠質細胞表達高水平的nAch受體α4β2，這是大腦中尼古丁最敏感的受體。在兩種肺癌小鼠模型中，研究人員給它們注射 尼古丁，兩種肺癌小鼠的腦轉移發生率都明顯增加，轉移灶生長也更快，而同樣是肺癌易發生的骨轉移在實驗中則沒有明顯差別。 對照組（左）和尼古丁組（右）小鼠腦轉移和骨轉移的情況 免疫組化分析表明， 尼古丁組小鼠的轉移灶中有高水平的被激活的小膠質細胞，而且大多是M2型，相比之下，M1型少了很多。 研究人員給小鼠大腦注射了CSF1受體抑製劑PLX3397，它可以消除大約99%的大腦小膠質細胞，果然肺癌小鼠的腦轉移被明顯抑制，無腦轉移生存期也顯著延長。 測序結果發現， 尼古丁增加了精氨酸酶1、精氨酸酶2和CD204基因的表達，以及JAK/STAT3信號通路的活性，這些都是小膠質細胞向M2型極化的特徵。 極化後的M2型小膠質細胞誘導了腦轉移的腫瘤細胞的SOX2和NANOG基因表達增加，這兩個基因是乾細胞中的重要基因，維持幹細胞高自我更新能力和分化能力的“乾性” 。而且， M2增加了胰島素樣生長因子1（IGF1）和趨化因子CCL20的分泌 ，一個促生長，一個促聚集，因此，過多的M2就導致了腦轉移灶的快速形成。 不但如此， 尼古丁還抑制了小膠質細胞的吞噬能力，同時增加了腫瘤細胞上CD47的表達 。CD47是腫瘤細胞的“免死金牌”，它們通過模仿正常細胞表達CD47，向免疫細胞傳遞“不要吃我”的信號，偽裝成正常細胞逃避免疫細胞的製裁。 圖片來自pexel.com 所以說，尼古丁不但作用於小膠質細胞，抑制吞噬能力，​​讓它們向促生長的表型方向激活，還作用於腫瘤細胞，幫助它們躲避免疫細胞。 基於這些結果，研究人員想，避免小膠質細胞向M2型極化，或許是阻斷肺癌腦轉移的潛在療法。他們在天然化合物庫中進行了篩選，從已知的103種可以穿過血腦屏障的化合物中找到了3種，可以以1μM的低濃度有效抑制尼古丁誘導的M2型小膠質細胞相關基因啟動子的激活。其中抑制能力最強的就是小白菊內酯，啟動子活性降低超過20倍。 小白菊內酯是從一種小白菊 （ Tanacetum parthenium ）…