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抗氧化劑可實在是個大明星。 抗氧化劑維生素E可不能亂吃，要是沒有相應的基因突變，癌症風險不降反升。 最近一個瑞典團隊的發現，再次給用於膳食補充的抗氧化劑：維生素E和N-乙酰半胱氨酸（NAC）一記重擊。他們證實，這些抗氧化劑能夠促進肺癌轉移，相關研究發表在頂級學術期刊《細胞》上[1]。論文的通訊作者是Martin O. Bergo，第一作者是Clotilde Wiel。 而另一個美國團隊也獨立做出了類似的結果，論文同樣發表在《細胞》上，通訊作者是Michele Pagano，第一作者是Luca Lignitto[2]。 左：Michele Pagano （霍華德·休斯醫學研究所） 右：Martin O. Bergo博士（卡洛琳斯卡醫學院） 抗氧化劑這些年之所以這麼火，在於人們對人體內活性氧的恐懼。 它們具有很強的氧化能力，能夠破壞細胞內的脂肪酸、蛋白質、DNA等物質。當然，一般情況下我們也不必過於擔心，因為細胞能利用過氧化物酶、還原性物質（如維生素E）等，清除這些活性氧。 但是當活性氧過多時，那情況就不太妙了，能引發細胞的衰老和死亡。 活性氧對細胞的殺傷力有多大？事實上我們生活中常用的殺毒劑，84消毒液、氯氣、高錳酸鉀，以及洗碗櫃裡的臭氧等，最終都是通過產生活性氧來殺死細菌的。 在人體中，活性氧的增多與很多疾病的發生有關，如動脈硬化、高血壓、白內障等。 活性氧的作用（vitotox.com ） 所以，乍一看，補充抗氧化劑（還原性物質）抵消掉可惡的活性氧似乎也在情理之中。 可是，活性氧既然是一把能殺菌、殺自身細胞的利劍，那它同樣也能殺癌細胞。實際上，活性氧是人體處決自身叛變分子——癌細胞的武器。 已有科學家發現，活性氧是能限制癌症的發展，而補充抗氧化劑則會幫癌症掃除這個障礙[3]。 並且，他們還在小鼠中證實，維生素E和NAC能促進原發肺癌的進展[3]。當然，前提是Kras2 基因發生了突變。 圖片來自drweil.com 抗氧化劑會促進癌症進展，那是否也會影響癌症轉移呢？目前還沒有人研究過。 Martin團隊的研究人員，在Kras2單突和Kras2 p53雙突的肺腺癌小鼠模型中進行了測試。 他們給肺腺癌小鼠餵食了一周的抗氧化劑（維生素E或NAC），發現這些吃抗氧化劑的腫瘤小鼠，淋巴結轉移的發生率是對照組小鼠的6-7倍！不僅如此，抗氧化劑還會促進肺腺癌的遠端轉移。 發現吃過抗氧化劑小鼠的癌細胞具有更強的侵襲性和轉移能力。 發現抗氧化劑組的癌細胞遠端轉移能力遠強於對照組，在肝臟、腎臟、心臟和胸腔都形成了大量的轉移灶，並且進入淋巴結。 mTC是對照組，mTN是抗氧化劑組 也就是說，抗氧化劑讓癌細胞變得更加可怕了。 研究人員趕快對它們進行了檢測。 原來，抗氧化劑會清除細胞內的活性氧，並且降低細胞內游離血紅素的水平，而這會使一個叫BACH1的蛋白的免於降解，增加其積累，而BACH1蛋白能夠增強糖酵解途徑 [ 4,5]。 作者提到，BACH1蛋白增強糖酵解途徑後，會增加乳酸的分泌，誘導周圍健康細胞的凋亡，並促進細胞外基質的降解，創造癌細胞轉移的有利條件；而糖酵解途徑中的副產物，如丙酮醛等，會增強上皮-間質轉化；此外，糖酵解產生的更多的ATP，還會為細胞骨架提供能量，增強癌細胞的運動能力。 抗氧化劑促進轉移的分子機制 BACH1蛋白早就被發現在肺腺癌患者中有高表達，並且與更差的預後有關。 這都說明，抗氧化劑可以通過增加BACH1蛋白的積累，促進癌症轉移。 而同期發表在《細胞》上的另一項研究，也證實BACH1蛋白會促進肺腺癌細胞的轉移。並且，他們還發現，在人類肺癌中出現頻率達到30%的Keap1或Nfe2l2突變，也會增強BACH1的水平，進而通過其下游的信號通路，促進肺癌轉移。 因此，這兩個研究實際上在BACH1蛋白上交匯了，都揭示了肺癌轉移的重要機制。 [1] Clotilde Wiel et al. BACH1 Stabilization by Antioxidants Stimulates Lung Cancer Metastasis. Cell, 2019, 178, 1–16. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.005 [2] Luca Lignitto et al. Nrf2 Activation Promotes Lung Cancer Metastasis by Inhibiting the Degradation of…

預防宮頸癌，查HPV還是TCT？ 哪個更靠譜？ 由於近兩年來HPV疫苗的上市，大家對宮頸癌也逐漸增加。 我們都知道宮頸癌篩查需要檢查HPV和TCT，但是拿到檢查報告時卻是滿臉問號，這些檢查報告到底怎麼看呢？ TCT和HPV是什麼？ TCT 即液基薄層細胞檢測，與傳統的宮頸刮片巴氏塗片檢查相比，明顯提高了標本的滿意度及宮頸異常細胞檢出率，目前已普遍應用於臨床。TCT宮頸防癌篩查對宮頸癌細胞的檢出率能達到90%以上，同時還能發現癌前病變，微生物感染如黴菌、滴蟲、衣原體等。 HPV 即人乳頭瘤病毒檢測，能引起人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖。表現為尋常疣、生殖器疣(尖銳濕疣)等症狀。臨床上發現人乳頭狀瘤病毒(HPV)是導致宮頸病變和宮頸癌的“元兇”。 TCT檢查報告怎麼看？ HPV檢查報告怎麼看？ 首先來看看HVP分型 大部分報告為HPV分型檢測，範圍包括： 14種高危型HPV 包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68 7種低危型HPV 包括HPV6、11、42、43、44、53、cp8304 ●兩種或兩種以上HPV亞型陽性者為HPV多重感染。 ●大家在復查時根據自己的情況和醫生溝通，可以只針對“高危型HPV”進行檢測。 HPV和TCT到底查哪個？ HPV是檢測有無可能導致宮頸病變和宮頸癌的高危病毒感染，TCT是檢查在致病因素的作用下，宮頸細胞是否發生了異常變化。 TCT TCT是對結果的檢查。 宮頸病變篩查的三部曲：TCT、陰道鏡和病理學診斷。TCT作為第一道關卡顯示出了明顯的優勢。 TCT，是目前國際上較先進的一種宮頸癌細胞學檢查技術，同時還能發現部分癌前病變，微生物感染如黴菌、滴蟲、病毒、衣原體等，是應用於婦女宮頸癌篩查的一項先進的技術。 但是單一的細胞學檢查還不足以評估女性罹患宮頸癌的風險。根據現行的篩查方案，宮頸細胞學篩查結果異常的女性需要進行陰道鏡檢查和宮頸組織學評價。 HPV HPV是對病因的檢查。 臨床上發現人乳頭狀瘤病毒(HPV)是導致宮頸病變和宮頸癌的“元兇”。目前上已發現120餘種HPV，大約有35種類型與生殖道感染息息相關。每5個女性當中就有4個在一生中的某個階段會感染HPV，目前已知有一百多種不同類型的HPV，其中大部分HPV類型被視為“低危型”，並不會引起宮頸癌。 HPV感染高峰在18~28歲和40~44歲兩個年齡段。鑑於HPV在體內可以潛伏10年甚至更長時間，把HPV檢測作為常規篩查的一部分很重要，這樣可以提高早期檢出率，最終預防宮頸癌的發生。 美國婦產科醫師學會推薦篩查流程 21～29歲 推薦每3年做一次TCT檢查（即脫落細胞學檢查），美國FDA認為對於25歲以上的女性也可以單獨做HPV檢查。 30～65歲 可以選擇每5年做TCT和HPV聯合檢查，或者選擇繼續每三年做一次單獨TCT檢查，總之不建議單獨做HPV檢查。 連續篩查未發現病變者，可考慮在65歲左右停止篩查，但要保證之前的三次TCT檢查或者兩次聯合檢查的結果是好的。 原文網址：https://kknews.cc/health/grg8aol.html

原文轉自生物谷 當谷歌DeepMind的AlphaGo在2016年令人震驚地擊敗傳奇圍棋選手李世石(Lee Sedol)時，人工智能(AI)、機器學習和深度學習等術語被推入了技術主流。 人工智能通常被定義為電腦或機器展示或模擬智能行為的能力，比如特斯拉(Tesla)的自動駕駛汽車和蘋果(Apple)的數字助理Siri。這是一個蓬勃發展的領域，也是許多研究和投資的重點。機器學習是人工智能係統從原始數據中提取信息，並從新數據中學習預測的能力。深度學習將人工智能與機器學習相結合。它關注的算法靈感來自於大腦的結構和功能，稱為人工神經網絡。 圖片來源：https://cn.bing.com 最近，深度學習在消費者世界和整個醫學界都受到了廣泛關注。Alex Krizhevsky設計的神經網絡AlexNet獲得了2012年ImageNet大型視覺識別挑戰賽(ImageNet Large Scale Visual Recognition Challenge)的冠軍，這是一項年度圖像分類競賽。另一個相對較新的進展是使用圖形處理單元(graphical processing units, GPUs)來支持深度學習算法。GPUs擅長深度學習應用程序所需的計算(乘法和加法)，從而降低了應用程序的處理時間。 在薩斯喀徹溫大學的實驗室裡，研究人員正在進行與醫療保健應用相關的有趣的深度學習研究——作為一名電氣和計算機工程教授，Seokbum Ko教授領導著這個研究團隊。在醫療保健方面，使用人工智能或機器學習進行診斷是一項新技術，已經取得了令人興奮和充滿希望的進展。 提取眼睛裡的血管 視網膜血管異常是診斷糖尿病和心髒病的重要手段。為了提供可靠和有意義的醫學信息，醫生必須從視網膜圖像中提取視網膜血管進行可靠和有意義的解釋。雖然手工分割是可能的，但它是一項複雜、耗時、繁瑣的工作，需要較高的專業技能。這個研究團隊已經開發出一種系統，可以通過讀取原始視網膜圖像來分割視網膜血管。它是一種計算機輔助診斷系統，減少了眼科護理專家和眼科醫生的工作量，處理圖像的速度提高了10倍，同時保持了較高的準確性。 圖片來源：https://cn.bing.com 檢測肺癌 計算機斷層掃描(CT)被廣泛應用於肺癌的診斷。然而，由於CT掃描中良性(非癌性)和惡性(癌性)病變的視覺效果相似，因此CT掃描不能總是提供一個可靠的診斷。即使是有多年經驗的胸部放射科醫生也是如此。CT掃描分析的快速發展，迫切需要先進的計算工具來協助放射科醫生進行篩查。 圖片來源：https://cn.bing.com 為了提高放射科醫生的診斷能力，研究人員提出了一種深度學習的解決方案。根據他們的研究結果，他們的解決方案優於有經驗的放射科醫生。此外，使用基於深度學習的解決方案總體上提高了診斷性能，經驗較少的放射科醫生從系統中獲益最大。 局限和挑戰 儘管深度學習算法已經在放射學和醫學的各種任務中顯示出巨大的前景，但這些系統還遠遠不夠完美。獲取高質量的帶註釋的數據集仍然是深度學習培訓的一個挑戰。大多數計算機視覺研究是基於自然圖像的，但對於醫療保健應用程序，我們需要大型的帶註釋的醫療圖像數據集。 從臨床角度來看，另一個挑戰將是測試深度學習技術與人類放射科醫生相比表現如何。醫生和機器學習科學家之間需要更多的合作。人類生理的高度複雜性也將對機器學習技術帶來挑戰。 另一個挑戰是驗證用於臨床實施的深度學習系統的需求，這可能需要多機構協作和大型數據集。最後，需要一個高效的硬件平台來保證深度學習系統的快速處理。在復雜的醫療保健領域，人工智能工具可以支持人類從業者提供更快的服務和更準確的診斷，並分析數據，以識別可能導致某人患上某種特定疾病的趨勢或遺傳信息。 當節省時間就意味著挽救生命時，人工智能和機器學習可能會對醫療工作者和患者產生革命性的影響。 參考資料： 【1】Faster, more accurate diagnoses: Healthcare applications of AI research 【2】When Siri Met HAL 【3】Zhexin Jiang et al. Retinal blood vessel segmentation using fully convolutional network with transfer learning. Computerized Medical Imaging and Graphics. https://doi.org/10.1016/j.compmedimag.2018.04.005

原文轉自奇點網 哈佛大學和霍普金斯大學雙“爆料”：西蘭花的成分或許真能抗癌，還能防治精神分裂症。 西蘭花，相信是很多人小時候的噩夢，但隨著年齡的增長也逐漸接受並且愛上它。大概人到中年就是“保溫杯裡泡枸杞，餐桌常見西蘭花”吧。 科學家懷疑西蘭花能抗癌，且已掌握重要證據。 近日，兩篇關於西蘭花的研究備受矚目。首先是美國約翰斯•霍普金斯大學研究發現，西蘭花嫩芽中的蘿蔔硫素有助調節精神分裂症患者腦部出現的某些化學失衡。 另一項研究則來自於哈佛大學貝斯以色列女執事醫療中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）的研究人員在《科學》雜誌發表論文，指出了腫瘤細胞中PTEN活化降低的元兇之一——E3泛素連接酶（WWP1），同時他們發現，西蘭花中的吲哚-3-甲醇（I3C）竟然可以有效恢復PTEN活性，進而遏制癌症發生髮展！ 5月17日，西蘭花登上頂級期刊Science雜誌[1]。來自美國哈佛醫學院等機構的研究者們發現，利用來自西蘭花中的天然化合物靶向名為WWP1的基因，能夠抑制易患癌症的動物模型的腫瘤生長。 CAS號：700-06-1 分子式：C9H9NO 分子量：147.17 除了西蘭花，在許多十字花科的蔬菜中都能尋覓到吲哚-3-甲醇（I3C）分子的踪影，比如捲心菜和甘藍等。不過研究人員也指出，需要每天吃上2.7kg的西蘭花才能獲得足夠的抗癌分子。而I3C抗癌機制的發現，有望引導新一代抗腫瘤療法的研發。 圖片來源：Science PTEN：與癌症“勢不兩立”的重要抗癌因子 PTEN是維持正常細胞生存所必需的腫瘤抑制因子，具有磷酸酯酶活性。其基因功能減弱後，立馬就會讓細胞產生與癌症相關的表徵，因此PTEN作為抑癌的把門人具有重要意義。PTEN的失調即可導致抑癌功能減弱，作為PI3K/Akt通路的負調控因子，其缺失可導致PI3K/Akt通路過度活化，腫瘤自然不期而遇。PTEN基因的突變及異常表達不好控制，因此，激活/重激活、提高PTEN的活性，使其恢復正常水平就是相關癌症治療的關鍵。 PTEN蛋白的構象會特別地吸引到一種WW結構域泛素E3連接酶1（WWP1），最近十幾年的研究已經發現，許多癌症類型中WWP1都會過度表達。WWP1的高表達與PTEN活性是“互斥”的。同時，抑制WWP1可重新激活PTEN功能，使其重新拮抗抗PI3K/AKT信號通路。也就是說，WWP1正是抑制PTEN活化的元兇之一，也是解決PTEN活性受制的關鍵。 I 3 C：西蘭花等十字花科植物中常存的抗癌物質 3-吲哚甲醇（indole-3-carbinol，I3C）是一種研究較為透徹的吲哚類物質。早在十幾年前，就有科學家發現吲哚和異硫氰酸鹽可以抑制動物模型中的腫瘤生長過程，它們可以保護細胞不受DNA損傷，抵抗細菌和病毒感染以及抵抗炎症。在一系列針對歐美人的大數據分析中，經常食用西蘭花的歐美人群患前列腺癌的機率要比其他人低；一周食用5次西蘭花等十字花科蔬菜的人群患肺癌風險會下降。 但I3C究竟是怎麼起到抗癌作用的，這才是科學家一直想要調查清楚的。通過體內外測試，研究人員指出，I 3C可以解除WWP1對PTEN的泛素化修飾，讓PTEN回歸質膜並募集二聚化，進而發揮其抗癌功能。 當然，I 3C對抑制腫瘤生長有效並不代表西蘭花就能抵抗癌症，也就是說“食物含抗癌物質”並不等於“食物抗癌”。等量換算的話，每天要食用將近6斤十字花科的蔬菜才能達到潛在的抗癌效果，這對絕大部分人來說不大可能。這項研究最重要的作用，還是提供了一個新的抗癌靶點，這為新抗癌靶向藥的研發提供了新方向，也是為癌症患者提供了新希望。 PTEN是人類癌症中最常突變、缺失、下調或沉默的腫瘤抑制基因之一，其表達的蛋白質是一種磷酸酶。某些遺傳性PTEN突變會導致以癌症易感性（易患癌症）和發育缺陷為特徵的綜合徵。 由於腫瘤細胞的PTEN表達水平較低，因此，科學家們試圖了解，是否將癌症環境下的PTEN活性修復到正常水平就能夠釋放該基因的腫瘤抑制活性。 前列腺癌細胞通常有PTEN失活(圖片來源：Science) 為了找答案，哈佛醫學院的Pandolfi博士及其同事首先開始尋找能夠調節PTEN功能和激活的分子和化合物。研究小組在易患癌症的小鼠和人類細胞中進行了一系列實驗，最終發現，一種名為WWP1的基因會產生一種抑制PTEN抑癌活性的E3泛素連接酶。 WWP1 在多種癌症中經常過表達，包括前列腺癌、乳腺癌和肝癌。先前已有證據表明，該基因在癌症發展中發揮了作用。 那麼，如何使PTEN的“剋星”失去功能呢？通過分析酶的物理形狀，研究小組的化學家們意識到，一種名為吲哚-3-甲醇 (indole-3-carbinol，I3C )的小分子可能是抑制WWP1致癌作用的關鍵。而I3C 是西蘭花和其它十字花科蔬菜中的一種成分。當Pandolfi博士等用I3C處理易患癌症的實驗動物後，他們發現，這種在西蘭花中天然存在的成分使WWP1失去了活性，從而釋放出了PTEN的抑癌能力（重新激活PTEN導致了由PI3K-AKT通路驅動的對腫瘤發生的有效抑制）。 總結來說，這項研究為通過重新激活腫瘤抑制因子來治療癌症鋪平了道路。由於PTEN受損以及WWP1過表達在多種人類癌症中普遍存在，因此，相關療法可能具有廣泛的應用。 接下來，Pandolfi博士團隊計劃進一步研究WWP1介導的對PTEN的調控。目前，WWP1是如何與其它PTEN調控因子協調的仍不清楚。他們的最終目標是開發出更有效的WWP1抑製劑。科學家們認為，PTEN的重新激活可能為對抗腫瘤提供一種策略，而無論是通過CRISPR技術導致WWP1 基因失活，還是通過I3C造成WWP1的藥理學失活，都有望恢復PTEN的功能。 最後，需要強調的是，論文第一作者Yu-Ru Lee博士指出，現在還不要急著去菜場，因為，你必須每天生吃近6磅抱子甘藍（與西蘭花同屬十字花科蔬菜；小編不知道為什麼突然拿抱子甘藍舉例）才能獲得潛在的抗癌益處。 功效二：防治精神分裂症 據世界衛生組織數據，精神分裂症在全世界的影響約為2100萬人。精神分裂症的特徵是幻覺、妄想以及思維、感覺、行為、感知和說話紊亂。精神分裂症治療藥物並非對所有人都完全有效，它們可能導致各種不良副作用，包括代謝問題增加心血管風險、無意識運動、坐立不安、僵硬和“顫抖”等。因此，迫切需要更高效且低副作用的新藥解決以上問題。 《JAMA Psychiatry》雜誌上發表的一項研究對比了精神分裂症患者和健康對照組之間大腦代謝的差異。結果表明，與健康人相比，精神病患者的大腦前扣帶皮層區域的腦化學谷氨酸水平平均要低4%，大腦前扣帶皮層中的穀胱甘肽含量顯著降低了3%，丘腦中的穀胱甘肽含量顯著降低了8%。而穀胱甘肽由三個較小的分子組成，其中一個是谷氨酸。眾所周知，谷氨酸負責腦細胞間信息傳遞，且被認為與抑鬱症和精神分裂症有關，因此這項研究進一步表明谷氨酸水平在精神分裂症發病過程中發揮作用。 而《PNAS》雜誌上一項大鼠實驗則表明，如果抑制腦部的谷氨酸轉化為穀胱甘肽，大鼠腦細胞會呈現與精神分裂症患者大腦類似的活躍狀態。但利用蘿蔔硫素促進谷氨酸向穀胱甘肽轉化，大鼠腦細胞狀態又趨於正常。 由於蘿蔔硫素改變了大鼠大腦中的谷氨酸失衡，影響了信息在大鼠腦細胞間的傳遞方式。於是，研究人員想要測試蘿蔔硫素是否能改變健康人大腦中的穀胱甘肽水平，看看這最終是否能成為精神障礙患者的一種策略。結果對健康受試者的研究顯示，服用富含蘿蔔硫素的西蘭花嫩芽提取物7日後，受試者大腦中的穀胱甘肽平均水平升高30%。 不過研究人員表示，精神分裂症患者能否安全使用蘿蔔硫素以及最佳使用劑量等還需要進一步實驗確定。 看看西藍花能夠防治那些癌症 以下圖片轉自：生命時報 [1]Broccoli sprout compound may restore brain chemistry imbalance linked to schizophrenia [2]Natural compound found in broccoli reawakens the function of potent tumor suppressor [3]Reactivation of PTEN…

原文轉自奇點網 根據現行的癌症分期方法，癌症可以籠統地被分為早期、中期和晚期。 這個分類方法不僅很好的慨括了癌症的特點，而且還通俗易懂地向大眾傳遞了癌症的嚴重程度。 如果被確診的癌症是早期，腫瘤挺老實的待在原地，患者和家屬都會長吁一口氣，心裡默念“幸好發現的早”；如果確診時是晚期，那就是癌症已經擴散轉移了，醫生一般會選擇先和家屬談。 相比之下，由斯坦福大學醫學院的醫學和遺傳學助理教授Christina Curtis聯合其他4所研究機構，於近日發表在著名期刊《自然·遺傳學》上的研究[1]，就有些讓人不安了。 ▲ Christina Curtis本尊 （https://med.stanford.edu，Paul Sakuma攝） 他們分析了近3000名患者的基因數據，通過三維計算機模擬分析，發現高達80％的轉移性結直腸癌，可能在原始腫瘤長到罌粟種子大小（約0.01立方厘米，100萬個癌細胞，比芝麻粒還小）之前，就擴散到體內的其他地方了。而這個大小，目前在臨床上是檢測不到的。來自中國的三位青年才俊Hu Zheng，Ding Jie和Ma Zhicheng是論文的前三位作者。 “這一發現非常令人驚訝，”Christina Curtis博士說[2]。“這表明癌症在誕生之初就獲得了轉移能力。顯然，我們的結論與轉移發生在癌症晚期這個流行假設相反，會對患者分期、治療和早期檢測產生一定的影響 ▲三位中國青年才俊（左→右對應上一段的名字） 不過癌症轉移的時間，以及決定癌細胞轉移的關鍵分子機制在很大程度上還不清楚 [3，4]。而這兩點對於癌症的臨床診斷和治療，有重要價值。 進入21世紀，我們都認為癌症是一種基因病，癌細胞的產生和轉移，是體細胞逐漸積累基因突變導致的，因此主流觀點認為，當腫瘤發展到一定程度之後，會有一部分細胞獲得轉移的能力 [5，6]。 然而，近年來，已經有研究人員在早期乳腺腫瘤患者體內發現擴散出去的腫瘤細胞[7]，在早期乳腺癌[8]和胰腺癌[9]的小鼠模型中，研究人員也發現了播散出去的腫瘤細胞。 ▲ Christina Curtis實驗室的主頁，非常有科技感 這就讓一些研究人員對主流觀點產生了質疑。還有一些科學家被這些新發現吸引，他們想知道，如果癌細胞能在腫瘤形成的早期就開始擴散，那麼究竟有多早呢？觸發的機制又是什麼呢？ 同時在大量患者身上獲取兩處腫瘤組織有一定的難度，因此，目前還沒有研究能評估人類癌症的轉移時間。 因此，尋找合適且足夠的研究材料，成為這個問題的關鍵突破口。 ▲腸癌（mskcc.org） Christina Curtis博士團隊將寶壓在了腸癌上。 腸癌發病率和死亡率都比較高[10]，且研究的比較多，因此腸癌的驅動基因與疾病發展之間的關係也相對比較清楚 [5]。而且腸癌的主要轉移對象肝臟[11]，和罕見轉移對像大腦[12]，也能通過切除獲取轉移灶腫瘤組織。 雖然目前腸癌轉移的主流模型也是腫瘤經過一系列的克隆進化之後，到晚期才轉移[5]。但是也有數據證明，腸癌也是“天生的壞種”，在腫瘤誕生的早期就具備了轉移的能力 [13]。 如此看來，腸癌確實是個合適的模型。 ▲腸道（該圖片由LJNovaScotia在Pixabay上發布） 研究人員在多個研究隊列中，找到23例存在肝轉移或者腦轉移的腸癌患者。其中10例腦轉移患者有72份組織活檢樣本，13例肝轉移患者有46份組織活檢樣本。研究人員給這118個組織樣本做了全外顯子基因組測序分析，以便從中發現腸癌轉移的路徑和時間。 研究人員將原發灶與轉移灶的基因突變做了個比對，發現原發灶和轉移灶的癌症驅動基因之間保持了高度的一致性。KRAS，TP53，SMAD4等的突變在原發性和轉移性腫瘤也是一致的。此外，這兩處的腫瘤也可能共享SNV和小插入缺失。 ▲ 原發灶和轉移灶基因變異情況幾乎一樣啊 （豎虛線之間是一位患者的數據原發灶或者兩個轉移灶） 給每位患者的腫瘤發展歷程做了個進化樹 在可以分析的21名患者中，有17名患者的轉移灶是從一小撮癌細胞，甚至是一個癌細胞發育而來，而且從整個進化樹來看，這些形成轉移灶的細胞形成於腫瘤發展的早期。這就暗示，在腸癌誕生的初期，這些形成轉移灶的癌細胞就離家出走了。 ▲腸癌發家史 那這個早期到底是多早呢？ 對於這個問題，目前這個進化樹模型是難以回答的。不過這也難不倒在計算生物學方面受過專業訓練的Christina Curtis博士。 她帶領團隊開發了一個三維計算模型[13]，這個模型可以模擬在不同的參數條件下腫瘤的大小，及其與疾病進展和基因變異之間的關係。 有了這個模型，他們很快就算出了21名患者癌細胞轉移時的腫瘤大小。結果，那17名（83%）早期轉移的患者，轉移的真是非常早啊。在腸道腫瘤體積不足0.01立方厘米，也就是不到100萬個細胞的時候，一部分癌細胞就已經離家出走了。 甚至有4名患者，在腫瘤只有1萬個細胞，體積只有0.0001立方厘米的時候，就轉移了。。。這也太早了吧~ 從理論上講，體積小於0.01立方厘米的腫瘤，在臨床上是檢測不到的。這就意味著，對於那17位患者而言，幾乎是腫瘤一誕生，就是晚期。這些癌細胞那真是配得上“天生的壞種”這個稱呼。 ▲轉移時腫瘤的大小，紅框內是同一患者的兩組數據 可以看到腫瘤體積為0.0001立方厘米、10000個細胞時，發生轉移的4位患者 那這些“天生的壞種”有沒有什麼特點呢？ 研究人員又調用了MSK-Impact[14]和GENIE[15]研究中2751名腸癌患者的測序數據。這2751名患者診斷結果明確，有938名患者為IV期轉移性腸癌患者，另外的1813名患者為I-III期的早期腸癌患者；此外，這些患者的基因變異數據也比較完整。 將這些數據與上面的結果相結合，研究人員有了不小的發現。 “我們發現特定的突變組合可以預測轉移，”Christina Curtis博士說。例如，一個名為PTPRT的基因突變與經典結直腸癌驅動基因的突變相結合，幾乎只在轉移性癌症患者中出現。 ▲ 腸癌的進化轉移史 PTPRT功能的喪失會增加一個名為STAT3蛋白的活性，從而增強了細胞的存活能力 [16]，因此STAT3有可能是個不錯的抗癌靶點。 此外，PTPRT的基因突變或許還可以用於指導患者的治療。如果切下的早期腫瘤中發現這個基因變異，或許可以考慮全身輔助化療。當然，這個還需要臨床研究去驗證。 總的來說，Christina Curtis博士團隊的這個研究表明，腸癌的轉移可以發生在腫瘤形成的初期。現在看來，人類迫切需要一種能檢測這些難以發現惡性腫瘤的方法。希望研究液體活檢的科學家們繼續努力。 參考資料： [1].Zheng Hu, Jie Ding, Zhicheng Ma, et al. Quantitative evidence for early metastatic seeding in colorectal cancer[J]. Nature Genetics, 2019. [2].https://med.stanford.edu/news/all-news/2019/06/most-metastatic-colorectal-cancers-have-spread-before-diagnosis.html [3].Turajlic S, Swanton C. Metastasis as an evolutionary process[J]. Science,…

原文轉自奇點網 2017年的一天，法國科學家Claire Magnon和她的學生被一組數據嚇壞了。 她們發現，移植到模式小鼠身上的前列腺腫瘤生長一段時間之後，小鼠大腦腦室下區的神經乾細胞（或者神經祖細胞）數量突然減少了。 按照正常的邏輯推理，導致這個現象的原因可能有兩個。 一個比較容易接受，就是那些神經乾細胞死了；另一個仔細想想有那麼一絲絲驚悚，受腫瘤的影響，那些消失神經乾細胞走了，到其他地方去了。 那到底是死了，還是走了呢？ 前不久，Magnon經過多番嚴謹的驗證之後，終於將她的研究成果發表在《自然》雜誌上[1]。 結果是：那些消失的神經乾細胞走了，而且是順著血管遷移到前列腺腫瘤裡面去了…… ▲ 神經元，那個長長的軸突就是神經纖維 （該圖片由Clker-Free-Vector-Images在Pixabay上發布） 這件事兒，為什麼細思極恐呢？我先說兩個現象。 早在2008年，就有科學家在前列腺癌中發現新生神經纖維（神經元的軸突延伸）[2]。隨後，有科學家發現，腫瘤中新生的神經纖維與腫瘤的發生和進展有關 [3，4]。這是第一個。 第二個現像是，臨床研究發現癌症患者存在認知能力下降的現象，雖然有人指出，這可能與患者接受治療有關。但是Magnon的研究為另一種觀點提供了證據，癌症患者在接受治療之前就出現了認知障礙，因為大腦的神經乾細胞被腫瘤“召喚”走了。 怎麼樣，信息量是不是有點兒大？ 你可以在這裡稍微停一會兒，自己先咂摸咂摸；也可以接著往下看，讓奇點糕把這裡面的道理給你講清楚。 ▲ 神經乾細胞進入腫瘤流程圖[1] 神經是人體極其重要的組成部分，個體的發育，組織的修復和再生都離不開神經[5，6]。對於腫瘤而言也是如此，腫瘤的形成和發展，也離不開血管、淋巴管和神經 [5]。 很多研究都發現，在包括前列腺癌[3]、胃癌[7]、乳腺癌[8]、胰腺癌[9]、結腸癌[10]和皮膚癌[11]的腫瘤中，都能觀察到神經纖維的滲透和擴展。這個過程有點兒類似腫瘤組織旁的血管，往腫瘤裡面長毛細血管。而這些長進來的神經纖維，會釋放一些神經信號，促進腫瘤的生長和轉移[12]。 而切斷這些神經纖維，或者用藥物阻斷神經信號的傳遞，可以有效抑制腫瘤的生長，減少癌細胞的擴散轉移 [3，7，11]。 神經網絡對腫瘤生長和發展的重要性可見一斑。 ▲ 神經之間的連接 （該圖片由OpenClipart-Vectors在Pixabay上發布） 如果要僅僅是在腫瘤內發現周圍神經元把神經纖維伸進來了，其實這事兒也就完了。 不過偏偏有研究在前列腺腫瘤中發現了新的神經元 [2]。新生神經元可與神經元伸長自己的爪爪神經纖維不同。 為啥呢？（作為奇點糕的老讀者，其實不應該再問這個問題。） 看過我們之前文章的朋友們肯定都知道，關於腦神經究竟能不能再生這個問題，學術界近幾年簡直是吵翻了天。一會兒“ 死一個少一個 ”，一會兒“ 下到不會走，上到99都有腦神經再生 ”，甚至還有研究認為“ 阿爾茨海默病患者的大腦仍有神經再生 ”。（沒看過的，可以點超鏈接去看看） 不過，總的來說，還是能再生的證據佔了上風。而且比較一致的觀點是，腦神經的再生主要發生在腦室下區和海馬的齒狀回這兩個區域 [13]。 作為中樞神經的聚集地，大腦的神經再生問題都吵吵了那麼久，才稍有眉目。 那前列腺腫瘤裡面的新生神經是真的嗎？如果是真的，它們又是打哪裡來的呢？（肯定不會是癌細胞自己變的） 上面兩個問題深深紮根在Magnon教授心裡。 ▲  Magnon教授（CEA官網） Magnon教授做的第一件事兒，就是找到52名前列腺癌患者，深入研究了他們腫瘤的細胞類型。很順利地找到了表達雙皮質素（DCX）的細胞。 這個雙皮質素可不是一般的蛋白，它是神經乾細胞的傳統標誌物[14]，有它在基本就可以認為是神經乾細胞在場了。這基本就暗示，腫瘤裡確實有從中樞神經系統“溜達”過來的神經細胞。 緊接著，Magnon教授發現表達雙皮質素細胞的數量與患者疾病的嚴重程度呈顯著的正相關。“這一令人驚訝的發現表明，成人腦外存在表達雙皮質素的神經乾細胞，而且它們很好地參與了腫瘤中新神經元的形成，”Magnon教授表示。 ▲ 表達雙皮質素細胞的數量與患者疾病的嚴重程度之間的關係[1] 那這些神經乾細胞究竟是從哪裡來的呢？ 為了解決這個問題，Magnon教授團隊構建了模式小鼠。然後將前列腺腫瘤移植到小鼠身上，一段時間後，她們觀察到了文章開頭的現象：腦室下區的神經乾細胞減少了。 不過這顯然不足以證明腫瘤內的神經乾細胞就是腦室下區消失的那些。 解決這個問題的最好辦法就是親眼見到神經乾細胞的遷移。 於是她們給小鼠大腦中的神經乾細胞做了熒光標記。最終結果沒有讓Magnon失望，有熒光標記的神經乾細胞如約出現在距離大腦很遠的腫瘤中。 腫瘤中的神經乾細胞的的確確來自大腦，實錘了！ ▲ 不同階段神經乾細胞的特點[1] 後續分析發現，移植了腫瘤的小鼠腦室下區的血腦屏障通透性異常，變得有利於神經乾細胞通過，並進入血液（好像被放行了）。不過癌細胞究竟是如何遠距離操控血腦屏障，並成功“召喚”走神經乾細胞的，Magnon還不知道。 此外，他們也在小鼠體內證實，表達雙皮質素的神經乾細胞與腫瘤的發生和發展有關。當特異性消除這些神經細胞時，小鼠的腫瘤生長受阻。而且研究人員在腸癌、肝癌和肺癌等癌症模型上也觀察到類似的現象。 總的來說，這個研究為前列腺癌中神經新生提出了一個新機制，這可能有助於癌症的治療。不過臨床應用價值究竟如何，還需要進一步的研究。最關鍵的是，這背後的分子機制究竟究竟是什麼，需要盡快找出來。 不知道大家看完Magnon團隊的研究作何感想。反正奇點糕是被震驚的差點兒下巴都掉了。 想想這癌細胞也真是能耐，這次竟然打起了人體最高司令部的主意。而且一個“電話”就調出了最高智囊團隊，千里迢迢、風塵僕僕奔赴腫瘤，為腫瘤的發展壯大出謀劃策，而且腫瘤連個車都沒給安排。 相比之下，癌細胞策反腫瘤基質細胞和免疫細胞，那真是不值一提了。 參考資料： [1].Mauffrey P, Tchitchek N, Barroca V, et al. Progenitors from the central nervous system drive neurogenesis in cancer[J]. Nature, 2019: 1. [2].Ayala GE, Dai H, Powell M, et al. Cancer-related axonogenesis and neurogenesis in prostate cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2008, 14(23):…

原文轉自奇點網 作為人體的守衛者，免疫系統要時刻面對來自各個方面的挑戰。除了大家熟悉的PD-L1能抑制它外，不久前還發現高鉀、高膽固醇環境也有免疫抑製作用。最近，科學家又發現，大家非常熟悉的，看起來人畜無害的乳酸，竟然也能抑制免疫系統！維克森林大學的Hui-Kuan Lin教授領導的團隊證實，經葡萄糖代謝產生的乳酸，能直接靶向抑制1型乾擾素的產生，降低機體抵禦病毒的能力。 當然，既然發現作惡分子的身份和手段，科學家也找到了反制的方法，並在小鼠中得到不錯的效果。相關研究發表在頂級學術期刊《細胞》上，第一作者是國家生物醫學分析中心的Weina Zhang博士[1] 。 之前人們已經在埃博拉病毒和禽流感病毒感染者體內，觀察到了乳酸水平升高的現象 [2,3]；並且由於 1型乾擾素在癌症免疫中發揮著重要作用 [4]，有理由相信乳酸可能也是病毒或腫瘤抑制人體免疫系統的重要工具。因此，這個研究的發現，可能對癌症和病毒的治療產生重要影響。 大家都知道，提供能量的代謝系統和抵禦敵人的免疫系統之間，存在著緊密的聯繫。 免疫系統會影響代謝系統。例如，很多人患病後，尤其是患感冒等感染性疾病後，都會感到很虛弱。一個重要的原因在於，我們的身體要調集大量代謝系統產生的能量，供給免疫系統 [5]。 而代謝系統也會反作用於免疫系統。科學家在腫瘤中就發現，腫瘤微環境中代謝環境的變化，會壓制免疫系統，促進腫瘤的生長[6]。 不過一直以來，人們卻對這兩大系統之間相互影響的方式，缺乏基本的了解，甚至不知道它們之間是通過什麼來交流的。 代謝與免疫（圖片：frontiersin.org）很多類型的細胞都能產生1型乾擾素。當細胞表面或內部的受體（如RLRs等）受到刺激時，便能激活1型乾擾素的產生，啟動免疫反應[4]。而葡萄糖作為細胞能量的最主要來源，其代謝過程中產生的各種代謝產物，也會參與到1型乾擾素的免疫反應中[7]。 為了探索葡萄糖代謝對1型乾擾素反應的影響，Lin教授團隊先是誘導293細胞系產生1型乾擾素，然後對這些細胞進行了代謝組分析。 他們發現，在1型乾擾素產生的過程中，葡萄糖的代謝被明顯下調。而這可能也暗示，葡萄糖代謝上調會抑制干擾素的產生。 那葡萄糖代謝到底會不會影響1型乾擾素的產生呢？ 他們做了一個有意思的實驗，給一組小鼠禁食，降低其血糖水平；然後給另一組小鼠餵高糖食物，提高其血糖。然後分別給兩組小鼠感染病毒，發現低血糖組的小鼠，1型乾擾素水平更高，病毒數量更少；而高血糖組的小鼠，1型乾擾素水平更低，病毒數量更多。 並且，他們還發現，抑制葡萄糖代謝通路，能顯著增強干擾素反應。這些都說明，葡萄糖代謝的增強，有可能抑制1型乾擾素的產生，抑制免疫反應。 有多少人背過糖酵解途徑？（圖源：researchgate.net）不過，葡萄糖代謝分兩種，一種是有氧代謝，也叫氧化磷酸化代謝；另一種是無氧代謝。到底是哪種代謝途徑抑制1型乾擾素產生呢？ 研究人員在293細胞系中發現，只有葡萄糖的無氧代謝才會抑制1型乾擾素的產生。而且，伴隨著1型乾擾素的產生被抑制，無氧代謝的產物——乳酸，水平也會升高。 於是，他們推測，乳酸可能會影響干擾素的產生。 他們先在細胞中，將合成乳酸的關鍵酶——乳酸脫氫酶抑製或突變掉，發現能提高1型乾擾素的產生。在小鼠體內也發現，抑製或突變乳酸脫氫酶，可以促進1型乾擾素的產生，清除感染小鼠體內的病毒。 隨後，他們在細胞和小鼠體內都證實，乳酸可以直接抑制1型乾擾素的產生，降低小鼠免疫力，提升感染小鼠體內病毒的數量。 上圖：血糖影響干擾素產量 下圖：抑制乳酸降低病毒數量這些實驗都說明，乳酸可能直接抑制1型乾擾素的產生！後面，研究人員更進一步揭示了乳酸抑制1型乾擾素產生的作用機制。 他們發現，原來，細胞內有一種叫MAVS的抗病毒蛋白，多個MAVS蛋白能組成寡聚體，並定位在線粒體外膜上形成信號小體，可以作為細胞內信號傳遞的“驛站”，激活1型乾擾素和炎性因子的產生[8 ]。 而乳酸能直接與MAVS結合結合，阻止其形成寡聚體，並且阻止其定位到線粒體上，這樣激活1型乾擾素表達的信號通路就被阻斷了，而1型乾擾素也就無法產生了。 乳酸抑制干擾素產生的機制之前，科學家曾在H7N9禽流感病毒和埃博拉病毒感染者體內，觀察到乳酸脫氫酶水平或乳酸水平升高的現象，並且這與感染者更差的預後有關[2,3]。因此，這個研究的發現在人體中可能也成立。而且這還表明，靶向乳酸合成有關的乳酸脫氫酶，可以是治療病毒感染的潛力理想靶點。此外，大多數癌細胞都非常依賴於被稱為“瓦博格效應”的有氧糖酵解途徑，這種糖酵解途徑也會產生大量的乳酸，在腫瘤微環境中積累，營造一種酸性環境[6]。腫瘤的這種“ 酸性體質 ”已被發現會抑制免疫細胞，促進腫瘤生長。 而由於1型乾擾素還能促進多種免疫細胞的免疫功能（如下圖所示），在腫瘤免疫中發揮著重要作用[4]。 1型乾擾素的作用 因此，這個研究的發現對於病毒感染和腫瘤的治療，都可能有重要意義。 同時，這個研究揭示的免疫系統與能量代謝系統之間的關係，尤其是乳酸和MAVS蛋白的作用，可能開闢一條新的研究方向。 參考資料：[1]  Weina Zhang et al. Lactate Is a Natural Suppressor of RLR Signaling by Targeting MAVS. Cell, 2019, 178, 1–14.  Doi.org/10.1016/j.cell.2019.05.003 [2] Chen Y, Liang W, Yang S, et al. Human infections with the emerging avian influenza A H7N9 virus from…

近年來，人體微生物相關的研究不斷刷新著人們對人體的認知。人體腸道內生活著數以萬億計的細菌、真菌、病毒、古菌等微生物。這些微生物作為人類的“第二基因組”其組成，含量和狀態均與人體相互影響和決定著我們的身心健康。炎症性腸病、肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌症以及自閉症、帕金森等諸多疾病都與腸道菌群關係密切。 與微生物研究同樣火熱的腫瘤免疫療法，也讓人們向征服癌症的目標又邁進了一步。然而，發展火熱的兩個領域竟不知不覺的碰撞在了一起，腫瘤免疫療法的時常失靈竟然會受到腸道微生物的影響。腫瘤免疫療法究竟靈不靈，還得看腸道微生物的“臉色”嗎？ 抗癌第三大革命：腫瘤的免疫療法 腫瘤的免疫療法不同於原來的化療和放療，被認為是抗癌的第三大革命。這種免疫療法是通過激活人體自身的免疫系統來攻擊癌細胞。腫瘤細胞跟人體的正常細胞是不一樣的，它們的表面存在可被免疫T 細胞識別的抗原。正常情況下，人體的免疫系統是能夠識別並殺死腫瘤細胞的，然而，腫瘤細胞不會坐以待斃，它們為了生存和生長，會採用各種伎倆來躲避免疫系統的識別和殺傷。 腫瘤免疫療法就是把腫瘤細胞的這種伎倆給識別並破壞掉，人人體恢復正常的抗腫瘤免疫反應從而可以控制和消除多種腫瘤。目前，在全球範圍內，已有近10款PD-1/PD-L1腫瘤免疫療法獲批上市，這些藥物可以用於十多種不同類型的腫瘤治療。 2018年，也就是免疫藥物O藥和K藥在中國正式上市的同一年，因為闡明了腫瘤免疫學的相關機制，為了表彰兩位科學家的出色貢獻，美國德克薩斯大學的免疫學家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本日本京都大學的免疫學家本庶佑（Tasuku Honjo）獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。 2018 年諾貝爾醫學及生理學獎獲獎者：詹姆斯·艾利森（左）和本庶佑（右） 他們的研究提供了一種通過刺激免疫系統來對抗腫瘤細胞的癌症治療方法，並且基於這些研究也開發出了相應的藥物，人類在治療腫瘤上已經取得了非常重要的突破。然而，由於腫瘤致病機理複雜、患者個體的差異性也很大，再加上環境因素的影響，最終的治療效果仍然達不到人們的滿意。 有研究統計發現，現有的免疫檢查點抑製劑（PD-1/CTLA4）只能對大約25%的患者起效，剩下的人即便使用了上述昂貴的抗腫瘤藥物，仍然是無效的。這時，一個新的影響癌症治療的因素進入人們的視野，目前越來越多的證據表明，腸道微生物也是影響癌症免疫治療效果的重要因素之一。 微生物影響癌症治療 早在2013年，美國的研究人員就發現，如果在進行癌症治療前使用大劑量的抗生素處理患癌老鼠，把老鼠的腸道微生物殺死後，免疫治療或化療藥物的效果就明顯變差。當使用完全無菌的患癌小鼠做研究時，效果也是明顯變差。同年，法國的研究團隊把長期接受化療的患癌老鼠的腸道微生物破壞後，癌症治療效果也出現了明顯降低。 這些研究提醒人們，腸道微生物可能參與了腫瘤治療，腸道微生物可能影響免疫系統抵禦癌症的能力，而抗癌藥物只有在腸道微生物正常時才能更有效地發揮作用。 2015年，法國的研究團隊發現，用抗生素殺死微生物後或者完全無菌的小鼠是無法對CTLA-4抑製劑有反應的，但是當給它們口服多形擬桿菌、脆弱擬桿菌等腸道微生物時，這些小鼠對於CTLA-4抑製劑的治療效果可以恢復。 芝加哥大學的研究也發現黑色素瘤模型小鼠腸道定植的菌群不同會導致腫瘤生長情況的不同，並且發現小鼠腸道中的短雙歧桿菌、長雙歧桿菌和青春雙歧桿菌等細菌可以通過免疫系統增強PDL1抗體的抗癌效果。 抗生素使用影響癌症治療效果。圖片轉自：《科學》（Gut microbiomemodulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients（doi:10.1126/science.aan4236）） 也許是看到動物實驗的出奇效果，2017年，《科學》雜誌公佈了三項重磅研究，這次的研究對像不是單純的小鼠了，而是癌症患者。 通過對接受過PD-1抑製劑治療的不同癌症患者，如肺癌、腎癌、膀胱癌等進行分析，再次證明了腸道微生物在免疫治療中起著非常重要的作用，在治療前或治理中使用過廣譜抗生素的人會造成的腸道菌群的紊亂，最終導致PD-1抑製劑的藥效極大降低。 美國MD安德森癌症中心的研究人員分析了112名接受抗PD-1免疫療法的患者的口腔與腸道菌群。發現對PD-1藥物有效的人（免疫療法應答者）與那些對藥物無效的人（不應答者），他們的腸道菌群的多樣性和組成存在明顯不同。應答者腸道細菌的合成代謝通路更為豐富，系統免疫力與抗腫瘤免疫力也更強。 芝加哥大學的研究團隊對比了轉移性黑色素瘤患者接受免疫療法前後的腸道菌群變化，結果發現體內有幾種菌發生了明顯變化，對免疫療法有反應的患者體內長雙歧桿菌，產氣柯林斯菌和屎腸球菌更多。他們再把這些細菌分離出來然後移植給小鼠時，小鼠的T細胞反應更強，免疫療法的效果也更好。 來自法國的團隊發現當肺癌和腎癌患者使用過抗生素後，抗PD-1免疫療法的效果就變得很差。那些療效變差的人，實際上是體內缺乏一種叫做Akkermansia muciniphila的細菌（簡稱Akk菌）。於是，他們用糞便移植（FMT）的方法，把“免疫療法有反應”和“免疫療法無反應”的患者的菌群分別移植給用抗生素處理過的小鼠。不出所料，只有對免疫療法有反應的患者的菌群恢復了小鼠對免疫療法的應答，倘若讓沒有應當的小鼠再單純的口服Akkermansia muciniphila，則又能讓免疫療法發揮作用。 這些研究都明確表明了腸道菌群對於免疫療法的決定性作用。 移植了不同腸道微生物的小鼠，對腫瘤免疫療法的反應不同。圖片來源：《科學》 （Gutmicrobiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapyagainst epithelial tumors（DOI: 10.1126/science.aan3706）） 癌症的微生物療法 既然移植微生物在動物體內呈現了這麼好的結果，那是不是給那些採用腫瘤免疫療法效果不理想的人進行糞菌移植也可以幫助他們提高療效呢？隨後，有不同的團隊確實這樣做了。 來自以色列的團隊收集了兩個接受PD-1 藥物治療後痊癒的癌症患者的糞便樣本，他們猜測這些糞便中一定存在對治療癌症有好處的細菌，然後，團隊這些糞便樣本通過腸鏡移植給了三個罹患同樣病症但療效並不好的病人，發現接受了糞便移植的三位病人的腸道微生物組成都變得更接近於捐贈者，其中兩位病人似乎對PD-1 的藥物作用更加敏感，一位病人的腫瘤縮小了，儘管兩個月後腫瘤又再次復發。而另一位病人的腫瘤一直在漸漸消失，7 個月後也沒有復發。 近年來的研究也發現，移植腸道微生物給需要的病人可以治療或改善多種疾病。比如採用FMT可改善小鼠高脂飲食引起的肝臟損傷和脂代謝。臨床研究也發現，FMT可以恢復晚期肝硬化患者抗生素誘導的微生物失調，提高認知能力，改善生活質量。 FMT也可能對治療癌症有幫助。 有研究發現，胰腺導管腺癌患者FMT可以加速無菌小鼠的腫瘤進程，表明以微生物為靶點來治療胰腺癌具有非常重要的意義。 另外，FMT對放射治療癌症的胃腸道副作用，FMT可顯著緩解輻照小鼠胃腸道綜合徵，提高存活率。因此，FMT可作為一種腫瘤放射治療的放射防護劑可以改善預後。 對於白血病治療來說，移植後異體供者移植物中的T淋巴細胞攻擊宿主健康組織導致的移植物抗宿主病（GVHD），是造血幹細胞移植（HSCT）相關死亡的主要原因。而通過FMT可以顯著改善GVHD的發生。 FMT作為一種新興的治療方法，不僅可以改善腸道微生物組成、緩解癌症症狀，還具有提高腫瘤免疫治療效果的作用。相信隨著腸道微生物學的快速發展，FMT將成為一種頗有前景的癌症治療方法。 糞菌移植治療癌症的可能機制。圖片來源《InternationalJournal of Cancer》 （Fecalmicrobiota transplantation in cancer management: Current status and perspectives） 研究到這個階段，不得不讓人思考，是不是存在可以治療癌症的微生物？ 今年年初，日本理化學研究所（RIKEN）的本田賢也（Kenya…

原文轉自健康時報 適量飲酒有益健康?這恐怕是個誤解！ 近日，世界頂級醫學期刊《柳葉刀》(The Lancet)在線發表的一篇研究指出，喝酒損害健康，平均每日飲酒量每增加40克，腦卒中風險上升35%；而這已經是第二次《柳葉刀》刊文表達類似的觀點了，在2018年8月，《柳葉刀》就曾刊登研究指出，喝酒每年造成全球280萬人死亡，最安全的飲酒量是零！ 《柳葉刀》2018年8月研究截圖 無論在現代醫學研究中，還是中醫，或者營養專家眼裡，喝酒都不是一件對健康絕對有益的事！ 現代醫學研究：喝酒跟太多病有關“小酌怡情、大酌傷身！”“適量飲酒有益健康”等說法由來已久，似乎給公眾的印象就是，喝酒只要是少量的就沒問題，甚至認為喝酒有益健康。 然而，這隻是一種想當然，喝酒就沒有所謂的“安全閾值”！ 這次《柳葉刀》在線發表的研究，專門對中國 大陸 51萬成年人進行了10年的隨訪研究，得出的結論是：適量飲酒對腦卒中並無保護作用，而且還會增加腦卒中的風險。 《柳葉刀》中國51萬人研究截圖 如果平均每天增加四個單位(每個飲酒單位約半兩白酒，或一小聽啤酒，或1~2兩白酒)的飲酒量，則罹患腦卒中的風險將平均增加三分之一；輕度或適量(如每日1~2杯)飲酒使腦卒中的風險增加10%~12%。 據估算，對於中國男性而言，飲酒會誘發8%的缺血性腦卒中(由血栓引起)和16%的出血性腦卒中(由腦出血引起)的風險。 本研究通訊作者之一、北京大學公共衛生學院李立明教授表示，該研究的人群，主要以飲用白酒為主，其它酒的證據還有待進一步研究。 除了增加腦卒中的風險，飲酒還會增加癌症的發病風險。美國癌症協會(American Cancer Society，ACS)有文章顯示，酒精攝入與7種癌症的發病風險升高有關，其中包括口腔癌、咽癌、喉癌、食管癌、肝癌、結直腸癌、乳腺癌等。 酒本身不致癌，但是酒進入人體后產生的代謝產物乙醛是被世界衛生組織列入證據最確鑿的I類致癌物。 飲酒的危害遠不僅此。 2016年9月《美國心臟協會》(American Heart Association，AHA)雜誌上的一項研究表明，即使是適度飲酒，也可能增加心臟左心房的大小，而這或許可以解釋飲酒與房顫之間的相關性。 2017年6月，發表在《英國醫學期刊》(BMJ)上的一項研究發現，長期輕中度(大約每周7到10瓶啤酒或者1到2瓶紅酒)的飲酒也會對大腦功能造成一些損傷，比如認知、記憶等。 2018年的相關研究則更多，1月，《自然》(Nature)上一項動物研究表明，酒精會對幹細胞造成不可逆的遺傳損傷。 4月，《柳葉刀》雜誌的一項涉及人群近60萬人，涵蓋全球19個國家的83項研究表明，酒精攝入會導致中風、心肌梗死之外的冠心病、心衰、致命性主動脈瘤、致命性高血壓等疾病風險的增加，而且，在這些疾病上，喝酒是沒有所謂的“安全閾值”的，只要喝，疾病風險就高於不喝酒的。 同年8月，《柳葉刀》雜誌當前最大樣本量2016版全球疾病負擔研究(GBD)中2800萬人的數據，又向酒精砸了重重一錘。分析顯示，在全球每年死因中，喝酒是第七大致死和致殘因素。 喝多少酒對健康的威脅最低?結果同樣是零。 而在10月，發表在《酒精中毒：臨床與實驗研究》(Alcoholism: Clinical& Experimental Research)針對40人(18～85歲)的研究發現，與每周喝酒少於三次相比，每天喝一到兩杯酒、每周四至五次(健康指南認為的健康飲酒量)會使早逝風險增加20%。也就是說，即使是最輕度飲酒者，也會增加死亡風險。 如此多權威研究都在告訴我們一件事：從健康角度來說，不喝酒是最好的。 中醫專家：酒，在中醫里也是“葯”的角色對於這些研究，很多人據自己所了解的知識，表示了疑問，“不是說，酒能活血嗎?”“為什麼中醫里還用藥酒，或者用酒入葯呢?” 北京中醫藥大學東方醫院治未病中心副主任彭玉清介紹說，“中醫把酒當成‘葯’，既然是‘葯’，如果用對了，那就一定是有功效的。不過，也正因為是‘葯’，‘是葯三分毒’，就跟喝葯一樣，沒啥毛病就不要喝。” 《皇帝內經》中提及“酒氣釀生陽熱之邪，如酒熱熏灼，腠理疏鬆，汗出，更可外感風邪；酒性悍疾，易使氣機逆亂。” 彭玉清介紹，酒辛溫，最大的作用就是溫通，能通血脈、舒暢筋骨、振奮陽氣、疏散風寒之氣。對於體內有寒氣癥狀的患者，比如胃痛、痛經等，可以喝點熱酒去寒氣，讓血脈暢通。但這也是有適應體質作為前提的，如果是陰虛燥熱體質，就不宜喝酒，如果喝酒，陽氣和火氣變得更亢奮，身體裡邊的陰液就會被消耗。 另外，很多人喜歡泡藥酒，道理也是借助酒的發散性可以幫助藥力外達于表，更好地發揮理氣行血藥物的作用；同時，一些中藥的多種成分能溶解于酒精中，讓這些成分析出來以發揮作用，再加上酒精有防腐作用，更容易保存。 無論怎麼看，“酒”在中醫里都不是人人適宜的保健品，而是一種“葯”的角色，而且有著嚴格的適應體質，需要在醫生的指導下辨證施治，同樣不建議日常飲用。 世界中醫藥學會聯合會消化病專業委員會會長、第1~2屆中華中醫藥學會脾胃病分會主任委員、北京中醫醫院消化科主任張聲生介紹，酒中的乙醇首先會刺激胃黏膜，長期過量飲酒很傷胃，尤其是原本就有消化道疾病的人群，更易因飲酒而導致疾病發作。 長期過量飲酒不僅對胃不好，對人體肝臟也會造成損傷，酒需經肝臟解毒。2017年，張聲生主任組織制定的《非酒精性脂肪性肝病中醫診療專家共識意見》，在預防調護方面第一條也建議“戒酒”。 營養專家：不飲酒才是最好的！營養專家也早已意識到了飲酒與健康的關係。《中國居民膳食指南(2016)》核心推薦第五條強調了“限酒”。 兒童少年、孕婦、乳母不應飲酒，成人如果飲酒，一天飲酒的酒精量，男性不超過25克(相當於750毫升啤酒或250毫升葡萄酒，或75毫升38%酒精度白酒)，女性不超過15克(相當於450毫升啤酒或150毫升葡萄酒，或50毫升38%酒精度白酒)。 《中國居民膳食指南(2016)》修訂專家委員會成員、中國營養學會榮譽理事翟鳳英組織起草了“限酒”部分，她表示，把酒精量的上限設置為“25克”和“15克”，是參考了2015年前的國內外文獻，同時結合了中國居民飲酒狀況，最終經膳食指南專家組討論定稿的。 作為膳食指南修訂專家委員會成員之一的北京協和醫院臨床營養科于康教授也作了進一步解釋，膳食指南中作出每日酒精量的上限規定，就是根據研究證據和國人的實際生活作的一個健康建議。膳食指南中的用詞是“不超過”。實際是不鼓勵飲酒。如果非飲不可，不建議超過酒精量的上限值。當然，最理想的還是滴酒不沾。 翟鳳英教授也表示“不鼓勵飲酒，最好不飲，若飲酒，酒精量不超過這個數量。” 于康教授也指出，一直以來“適量飲酒有益健康”的說法都沒有足夠的科學 依據，營養學界也倡導對健康最佳的選擇就是不喝酒。 25克和15克酒精量是非喝不可的飲酒最高限，最好不喝，這和《柳葉刀》幾次的研究建議都是一樣的！ 同樣，中山大學公共衛生學院(深圳)馮翔副教授也表示，從營養角度來看，不管是紅酒、白酒或者其他酒類，其所含酒精所帶來的危害或風險遠大於所謂的“益處”。 簡而言之，如果偶爾需要、非喝不可，那麼應該限酒，把飲用酒精量控制不超過“25克”或“15克”；如果本身不需要，就不要去飲酒。 美國對飲酒的態度也一樣，《2015~2020美國居民膳食指南》明確：“不推薦以任何理由開始飲酒或增加飲酒量，酒精並不是美國農業部(USDA)飲食模式中的組成部分。” 參考文獻：①Conventional and genetic evidence on alcohol and vascular disease aetiology: a prospective study of500000 men and women in China，The Lancet，4 April，2019 ②American Cancer Society：Alcohol Use and Cancer，https://www.cancer.org/cancer/cancer-causes/diet-physical-activity/alcohol-use-and-cancer.html ③Nature：Alcohol and endogenous aldehydes damage…