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原文轉自奇點網 根據現行的癌症分期方法，癌症可以籠統地被分為早期、中期和晚期。 這個分類方法不僅很好的慨括了癌症的特點，而且還通俗易懂地向大眾傳遞了癌症的嚴重程度。 如果被確診的癌症是早期，腫瘤挺老實的待在原地，患者和家屬都會長吁一口氣，心裡默念“幸好發現的早”；如果確診時是晚期，那就是癌症已經擴散轉移了，醫生一般會選擇先和家屬談。 相比之下，由斯坦福大學醫學院的醫學和遺傳學助理教授Christina Curtis聯合其他4所研究機構，於近日發表在著名期刊《自然·遺傳學》上的研究[1]，就有些讓人不安了。 ▲ Christina Curtis本尊 （https://med.stanford.edu，Paul Sakuma攝） 他們分析了近3000名患者的基因數據，通過三維計算機模擬分析，發現高達80％的轉移性結直腸癌，可能在原始腫瘤長到罌粟種子大小（約0.01立方厘米，100萬個癌細胞，比芝麻粒還小）之前，就擴散到體內的其他地方了。而這個大小，目前在臨床上是檢測不到的。來自中國的三位青年才俊Hu Zheng，Ding Jie和Ma Zhicheng是論文的前三位作者。 “這一發現非常令人驚訝，”Christina Curtis博士說[2]。“這表明癌症在誕生之初就獲得了轉移能力。顯然，我們的結論與轉移發生在癌症晚期這個流行假設相反，會對患者分期、治療和早期檢測產生一定的影響 ▲三位中國青年才俊（左→右對應上一段的名字） 不過癌症轉移的時間，以及決定癌細胞轉移的關鍵分子機制在很大程度上還不清楚 [3，4]。而這兩點對於癌症的臨床診斷和治療，有重要價值。 進入21世紀，我們都認為癌症是一種基因病，癌細胞的產生和轉移，是體細胞逐漸積累基因突變導致的，因此主流觀點認為，當腫瘤發展到一定程度之後，會有一部分細胞獲得轉移的能力 [5，6]。 然而，近年來，已經有研究人員在早期乳腺腫瘤患者體內發現擴散出去的腫瘤細胞[7]，在早期乳腺癌[8]和胰腺癌[9]的小鼠模型中，研究人員也發現了播散出去的腫瘤細胞。 ▲ Christina Curtis實驗室的主頁，非常有科技感 這就讓一些研究人員對主流觀點產生了質疑。還有一些科學家被這些新發現吸引，他們想知道，如果癌細胞能在腫瘤形成的早期就開始擴散，那麼究竟有多早呢？觸發的機制又是什麼呢？ 同時在大量患者身上獲取兩處腫瘤組織有一定的難度，因此，目前還沒有研究能評估人類癌症的轉移時間。 因此，尋找合適且足夠的研究材料，成為這個問題的關鍵突破口。 ▲腸癌（mskcc.org） Christina Curtis博士團隊將寶壓在了腸癌上。 腸癌發病率和死亡率都比較高[10]，且研究的比較多，因此腸癌的驅動基因與疾病發展之間的關係也相對比較清楚 [5]。而且腸癌的主要轉移對象肝臟[11]，和罕見轉移對像大腦[12]，也能通過切除獲取轉移灶腫瘤組織。 雖然目前腸癌轉移的主流模型也是腫瘤經過一系列的克隆進化之後，到晚期才轉移[5]。但是也有數據證明，腸癌也是“天生的壞種”，在腫瘤誕生的早期就具備了轉移的能力 [13]。 如此看來，腸癌確實是個合適的模型。 ▲腸道（該圖片由LJNovaScotia在Pixabay上發布） 研究人員在多個研究隊列中，找到23例存在肝轉移或者腦轉移的腸癌患者。其中10例腦轉移患者有72份組織活檢樣本，13例肝轉移患者有46份組織活檢樣本。研究人員給這118個組織樣本做了全外顯子基因組測序分析，以便從中發現腸癌轉移的路徑和時間。 研究人員將原發灶與轉移灶的基因突變做了個比對，發現原發灶和轉移灶的癌症驅動基因之間保持了高度的一致性。KRAS，TP53，SMAD4等的突變在原發性和轉移性腫瘤也是一致的。此外，這兩處的腫瘤也可能共享SNV和小插入缺失。 ▲ 原發灶和轉移灶基因變異情況幾乎一樣啊 （豎虛線之間是一位患者的數據原發灶或者兩個轉移灶） 給每位患者的腫瘤發展歷程做了個進化樹 在可以分析的21名患者中，有17名患者的轉移灶是從一小撮癌細胞，甚至是一個癌細胞發育而來，而且從整個進化樹來看，這些形成轉移灶的細胞形成於腫瘤發展的早期。這就暗示，在腸癌誕生的初期，這些形成轉移灶的癌細胞就離家出走了。 ▲腸癌發家史 那這個早期到底是多早呢？ 對於這個問題，目前這個進化樹模型是難以回答的。不過這也難不倒在計算生物學方面受過專業訓練的Christina Curtis博士。 她帶領團隊開發了一個三維計算模型[13]，這個模型可以模擬在不同的參數條件下腫瘤的大小，及其與疾病進展和基因變異之間的關係。 有了這個模型，他們很快就算出了21名患者癌細胞轉移時的腫瘤大小。結果，那17名（83%）早期轉移的患者，轉移的真是非常早啊。在腸道腫瘤體積不足0.01立方厘米，也就是不到100萬個細胞的時候，一部分癌細胞就已經離家出走了。 甚至有4名患者，在腫瘤只有1萬個細胞，體積只有0.0001立方厘米的時候，就轉移了。。。這也太早了吧~ 從理論上講，體積小於0.01立方厘米的腫瘤，在臨床上是檢測不到的。這就意味著，對於那17位患者而言，幾乎是腫瘤一誕生，就是晚期。這些癌細胞那真是配得上“天生的壞種”這個稱呼。 ▲轉移時腫瘤的大小，紅框內是同一患者的兩組數據 可以看到腫瘤體積為0.0001立方厘米、10000個細胞時，發生轉移的4位患者 那這些“天生的壞種”有沒有什麼特點呢？ 研究人員又調用了MSK-Impact[14]和GENIE[15]研究中2751名腸癌患者的測序數據。這2751名患者診斷結果明確，有938名患者為IV期轉移性腸癌患者，另外的1813名患者為I-III期的早期腸癌患者；此外，這些患者的基因變異數據也比較完整。 將這些數據與上面的結果相結合，研究人員有了不小的發現。 “我們發現特定的突變組合可以預測轉移，”Christina Curtis博士說。例如，一個名為PTPRT的基因突變與經典結直腸癌驅動基因的突變相結合，幾乎只在轉移性癌症患者中出現。 ▲ 腸癌的進化轉移史 PTPRT功能的喪失會增加一個名為STAT3蛋白的活性，從而增強了細胞的存活能力 [16]，因此STAT3有可能是個不錯的抗癌靶點。 此外，PTPRT的基因突變或許還可以用於指導患者的治療。如果切下的早期腫瘤中發現這個基因變異，或許可以考慮全身輔助化療。當然，這個還需要臨床研究去驗證。 總的來說，Christina Curtis博士團隊的這個研究表明，腸癌的轉移可以發生在腫瘤形成的初期。現在看來，人類迫切需要一種能檢測這些難以發現惡性腫瘤的方法。希望研究液體活檢的科學家們繼續努力。 參考資料： [1].Zheng Hu, Jie Ding, Zhicheng Ma, et al. Quantitative evidence for early metastatic seeding in colorectal cancer[J]. Nature Genetics, 2019. [2].https://med.stanford.edu/news/all-news/2019/06/most-metastatic-colorectal-cancers-have-spread-before-diagnosis.html [3].Turajlic S, Swanton C. Metastasis as an evolutionary process[J]. Science,…

原文轉自奇點網 2017年的一天，法國科學家Claire Magnon和她的學生被一組數據嚇壞了。 她們發現，移植到模式小鼠身上的前列腺腫瘤生長一段時間之後，小鼠大腦腦室下區的神經乾細胞（或者神經祖細胞）數量突然減少了。 按照正常的邏輯推理，導致這個現象的原因可能有兩個。 一個比較容易接受，就是那些神經乾細胞死了；另一個仔細想想有那麼一絲絲驚悚，受腫瘤的影響，那些消失神經乾細胞走了，到其他地方去了。 那到底是死了，還是走了呢？ 前不久，Magnon經過多番嚴謹的驗證之後，終於將她的研究成果發表在《自然》雜誌上[1]。 結果是：那些消失的神經乾細胞走了，而且是順著血管遷移到前列腺腫瘤裡面去了…… ▲ 神經元，那個長長的軸突就是神經纖維 （該圖片由Clker-Free-Vector-Images在Pixabay上發布） 這件事兒，為什麼細思極恐呢？我先說兩個現象。 早在2008年，就有科學家在前列腺癌中發現新生神經纖維（神經元的軸突延伸）[2]。隨後，有科學家發現，腫瘤中新生的神經纖維與腫瘤的發生和進展有關 [3，4]。這是第一個。 第二個現像是，臨床研究發現癌症患者存在認知能力下降的現象，雖然有人指出，這可能與患者接受治療有關。但是Magnon的研究為另一種觀點提供了證據，癌症患者在接受治療之前就出現了認知障礙，因為大腦的神經乾細胞被腫瘤“召喚”走了。 怎麼樣，信息量是不是有點兒大？ 你可以在這裡稍微停一會兒，自己先咂摸咂摸；也可以接著往下看，讓奇點糕把這裡面的道理給你講清楚。 ▲ 神經乾細胞進入腫瘤流程圖[1] 神經是人體極其重要的組成部分，個體的發育，組織的修復和再生都離不開神經[5，6]。對於腫瘤而言也是如此，腫瘤的形成和發展，也離不開血管、淋巴管和神經 [5]。 很多研究都發現，在包括前列腺癌[3]、胃癌[7]、乳腺癌[8]、胰腺癌[9]、結腸癌[10]和皮膚癌[11]的腫瘤中，都能觀察到神經纖維的滲透和擴展。這個過程有點兒類似腫瘤組織旁的血管，往腫瘤裡面長毛細血管。而這些長進來的神經纖維，會釋放一些神經信號，促進腫瘤的生長和轉移[12]。 而切斷這些神經纖維，或者用藥物阻斷神經信號的傳遞，可以有效抑制腫瘤的生長，減少癌細胞的擴散轉移 [3，7，11]。 神經網絡對腫瘤生長和發展的重要性可見一斑。 ▲ 神經之間的連接 （該圖片由OpenClipart-Vectors在Pixabay上發布） 如果要僅僅是在腫瘤內發現周圍神經元把神經纖維伸進來了，其實這事兒也就完了。 不過偏偏有研究在前列腺腫瘤中發現了新的神經元 [2]。新生神經元可與神經元伸長自己的爪爪神經纖維不同。 為啥呢？（作為奇點糕的老讀者，其實不應該再問這個問題。） 看過我們之前文章的朋友們肯定都知道，關於腦神經究竟能不能再生這個問題，學術界近幾年簡直是吵翻了天。一會兒“ 死一個少一個 ”，一會兒“ 下到不會走，上到99都有腦神經再生 ”，甚至還有研究認為“ 阿爾茨海默病患者的大腦仍有神經再生 ”。（沒看過的，可以點超鏈接去看看） 不過，總的來說，還是能再生的證據佔了上風。而且比較一致的觀點是，腦神經的再生主要發生在腦室下區和海馬的齒狀回這兩個區域 [13]。 作為中樞神經的聚集地，大腦的神經再生問題都吵吵了那麼久，才稍有眉目。 那前列腺腫瘤裡面的新生神經是真的嗎？如果是真的，它們又是打哪裡來的呢？（肯定不會是癌細胞自己變的） 上面兩個問題深深紮根在Magnon教授心裡。 ▲  Magnon教授（CEA官網） Magnon教授做的第一件事兒，就是找到52名前列腺癌患者，深入研究了他們腫瘤的細胞類型。很順利地找到了表達雙皮質素（DCX）的細胞。 這個雙皮質素可不是一般的蛋白，它是神經乾細胞的傳統標誌物[14]，有它在基本就可以認為是神經乾細胞在場了。這基本就暗示，腫瘤裡確實有從中樞神經系統“溜達”過來的神經細胞。 緊接著，Magnon教授發現表達雙皮質素細胞的數量與患者疾病的嚴重程度呈顯著的正相關。“這一令人驚訝的發現表明，成人腦外存在表達雙皮質素的神經乾細胞，而且它們很好地參與了腫瘤中新神經元的形成，”Magnon教授表示。 ▲ 表達雙皮質素細胞的數量與患者疾病的嚴重程度之間的關係[1] 那這些神經乾細胞究竟是從哪裡來的呢？ 為了解決這個問題，Magnon教授團隊構建了模式小鼠。然後將前列腺腫瘤移植到小鼠身上，一段時間後，她們觀察到了文章開頭的現象：腦室下區的神經乾細胞減少了。 不過這顯然不足以證明腫瘤內的神經乾細胞就是腦室下區消失的那些。 解決這個問題的最好辦法就是親眼見到神經乾細胞的遷移。 於是她們給小鼠大腦中的神經乾細胞做了熒光標記。最終結果沒有讓Magnon失望，有熒光標記的神經乾細胞如約出現在距離大腦很遠的腫瘤中。 腫瘤中的神經乾細胞的的確確來自大腦，實錘了！ ▲ 不同階段神經乾細胞的特點[1] 後續分析發現，移植了腫瘤的小鼠腦室下區的血腦屏障通透性異常，變得有利於神經乾細胞通過，並進入血液（好像被放行了）。不過癌細胞究竟是如何遠距離操控血腦屏障，並成功“召喚”走神經乾細胞的，Magnon還不知道。 此外，他們也在小鼠體內證實，表達雙皮質素的神經乾細胞與腫瘤的發生和發展有關。當特異性消除這些神經細胞時，小鼠的腫瘤生長受阻。而且研究人員在腸癌、肝癌和肺癌等癌症模型上也觀察到類似的現象。 總的來說，這個研究為前列腺癌中神經新生提出了一個新機制，這可能有助於癌症的治療。不過臨床應用價值究竟如何，還需要進一步的研究。最關鍵的是，這背後的分子機制究竟究竟是什麼，需要盡快找出來。 不知道大家看完Magnon團隊的研究作何感想。反正奇點糕是被震驚的差點兒下巴都掉了。 想想這癌細胞也真是能耐，這次竟然打起了人體最高司令部的主意。而且一個“電話”就調出了最高智囊團隊，千里迢迢、風塵僕僕奔赴腫瘤，為腫瘤的發展壯大出謀劃策，而且腫瘤連個車都沒給安排。 相比之下，癌細胞策反腫瘤基質細胞和免疫細胞，那真是不值一提了。 參考資料： [1].Mauffrey P, Tchitchek N, Barroca V, et al. Progenitors from the central nervous system drive neurogenesis in cancer[J]. Nature, 2019: 1. [2].Ayala GE, Dai H, Powell M, et al. Cancer-related axonogenesis and neurogenesis in prostate cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2008, 14(23):…

原文轉自奇點網 作為人體的守衛者，免疫系統要時刻面對來自各個方面的挑戰。除了大家熟悉的PD-L1能抑制它外，不久前還發現高鉀、高膽固醇環境也有免疫抑製作用。最近，科學家又發現，大家非常熟悉的，看起來人畜無害的乳酸，竟然也能抑制免疫系統！維克森林大學的Hui-Kuan Lin教授領導的團隊證實，經葡萄糖代謝產生的乳酸，能直接靶向抑制1型乾擾素的產生，降低機體抵禦病毒的能力。 當然，既然發現作惡分子的身份和手段，科學家也找到了反制的方法，並在小鼠中得到不錯的效果。相關研究發表在頂級學術期刊《細胞》上，第一作者是國家生物醫學分析中心的Weina Zhang博士[1] 。 之前人們已經在埃博拉病毒和禽流感病毒感染者體內，觀察到了乳酸水平升高的現象 [2,3]；並且由於 1型乾擾素在癌症免疫中發揮著重要作用 [4]，有理由相信乳酸可能也是病毒或腫瘤抑制人體免疫系統的重要工具。因此，這個研究的發現，可能對癌症和病毒的治療產生重要影響。 大家都知道，提供能量的代謝系統和抵禦敵人的免疫系統之間，存在著緊密的聯繫。 免疫系統會影響代謝系統。例如，很多人患病後，尤其是患感冒等感染性疾病後，都會感到很虛弱。一個重要的原因在於，我們的身體要調集大量代謝系統產生的能量，供給免疫系統 [5]。 而代謝系統也會反作用於免疫系統。科學家在腫瘤中就發現，腫瘤微環境中代謝環境的變化，會壓制免疫系統，促進腫瘤的生長[6]。 不過一直以來，人們卻對這兩大系統之間相互影響的方式，缺乏基本的了解，甚至不知道它們之間是通過什麼來交流的。 代謝與免疫（圖片：frontiersin.org）很多類型的細胞都能產生1型乾擾素。當細胞表面或內部的受體（如RLRs等）受到刺激時，便能激活1型乾擾素的產生，啟動免疫反應[4]。而葡萄糖作為細胞能量的最主要來源，其代謝過程中產生的各種代謝產物，也會參與到1型乾擾素的免疫反應中[7]。 為了探索葡萄糖代謝對1型乾擾素反應的影響，Lin教授團隊先是誘導293細胞系產生1型乾擾素，然後對這些細胞進行了代謝組分析。 他們發現，在1型乾擾素產生的過程中，葡萄糖的代謝被明顯下調。而這可能也暗示，葡萄糖代謝上調會抑制干擾素的產生。 那葡萄糖代謝到底會不會影響1型乾擾素的產生呢？ 他們做了一個有意思的實驗，給一組小鼠禁食，降低其血糖水平；然後給另一組小鼠餵高糖食物，提高其血糖。然後分別給兩組小鼠感染病毒，發現低血糖組的小鼠，1型乾擾素水平更高，病毒數量更少；而高血糖組的小鼠，1型乾擾素水平更低，病毒數量更多。 並且，他們還發現，抑制葡萄糖代謝通路，能顯著增強干擾素反應。這些都說明，葡萄糖代謝的增強，有可能抑制1型乾擾素的產生，抑制免疫反應。 有多少人背過糖酵解途徑？（圖源：researchgate.net）不過，葡萄糖代謝分兩種，一種是有氧代謝，也叫氧化磷酸化代謝；另一種是無氧代謝。到底是哪種代謝途徑抑制1型乾擾素產生呢？ 研究人員在293細胞系中發現，只有葡萄糖的無氧代謝才會抑制1型乾擾素的產生。而且，伴隨著1型乾擾素的產生被抑制，無氧代謝的產物——乳酸，水平也會升高。 於是，他們推測，乳酸可能會影響干擾素的產生。 他們先在細胞中，將合成乳酸的關鍵酶——乳酸脫氫酶抑製或突變掉，發現能提高1型乾擾素的產生。在小鼠體內也發現，抑製或突變乳酸脫氫酶，可以促進1型乾擾素的產生，清除感染小鼠體內的病毒。 隨後，他們在細胞和小鼠體內都證實，乳酸可以直接抑制1型乾擾素的產生，降低小鼠免疫力，提升感染小鼠體內病毒的數量。 上圖：血糖影響干擾素產量 下圖：抑制乳酸降低病毒數量這些實驗都說明，乳酸可能直接抑制1型乾擾素的產生！後面，研究人員更進一步揭示了乳酸抑制1型乾擾素產生的作用機制。 他們發現，原來，細胞內有一種叫MAVS的抗病毒蛋白，多個MAVS蛋白能組成寡聚體，並定位在線粒體外膜上形成信號小體，可以作為細胞內信號傳遞的“驛站”，激活1型乾擾素和炎性因子的產生[8 ]。 而乳酸能直接與MAVS結合結合，阻止其形成寡聚體，並且阻止其定位到線粒體上，這樣激活1型乾擾素表達的信號通路就被阻斷了，而1型乾擾素也就無法產生了。 乳酸抑制干擾素產生的機制之前，科學家曾在H7N9禽流感病毒和埃博拉病毒感染者體內，觀察到乳酸脫氫酶水平或乳酸水平升高的現象，並且這與感染者更差的預後有關[2,3]。因此，這個研究的發現在人體中可能也成立。而且這還表明，靶向乳酸合成有關的乳酸脫氫酶，可以是治療病毒感染的潛力理想靶點。此外，大多數癌細胞都非常依賴於被稱為“瓦博格效應”的有氧糖酵解途徑，這種糖酵解途徑也會產生大量的乳酸，在腫瘤微環境中積累，營造一種酸性環境[6]。腫瘤的這種“ 酸性體質 ”已被發現會抑制免疫細胞，促進腫瘤生長。 而由於1型乾擾素還能促進多種免疫細胞的免疫功能（如下圖所示），在腫瘤免疫中發揮著重要作用[4]。 1型乾擾素的作用 因此，這個研究的發現對於病毒感染和腫瘤的治療，都可能有重要意義。 同時，這個研究揭示的免疫系統與能量代謝系統之間的關係，尤其是乳酸和MAVS蛋白的作用，可能開闢一條新的研究方向。 參考資料：[1]  Weina Zhang et al. Lactate Is a Natural Suppressor of RLR Signaling by Targeting MAVS. Cell, 2019, 178, 1–14.  Doi.org/10.1016/j.cell.2019.05.003 [2] Chen Y, Liang W, Yang S, et al. Human infections with the emerging avian influenza A H7N9 virus from…

近年來，人體微生物相關的研究不斷刷新著人們對人體的認知。人體腸道內生活著數以萬億計的細菌、真菌、病毒、古菌等微生物。這些微生物作為人類的“第二基因組”其組成，含量和狀態均與人體相互影響和決定著我們的身心健康。炎症性腸病、肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌症以及自閉症、帕金森等諸多疾病都與腸道菌群關係密切。 與微生物研究同樣火熱的腫瘤免疫療法，也讓人們向征服癌症的目標又邁進了一步。然而，發展火熱的兩個領域竟不知不覺的碰撞在了一起，腫瘤免疫療法的時常失靈竟然會受到腸道微生物的影響。腫瘤免疫療法究竟靈不靈，還得看腸道微生物的“臉色”嗎？ 抗癌第三大革命：腫瘤的免疫療法 腫瘤的免疫療法不同於原來的化療和放療，被認為是抗癌的第三大革命。這種免疫療法是通過激活人體自身的免疫系統來攻擊癌細胞。腫瘤細胞跟人體的正常細胞是不一樣的，它們的表面存在可被免疫T 細胞識別的抗原。正常情況下，人體的免疫系統是能夠識別並殺死腫瘤細胞的，然而，腫瘤細胞不會坐以待斃，它們為了生存和生長，會採用各種伎倆來躲避免疫系統的識別和殺傷。 腫瘤免疫療法就是把腫瘤細胞的這種伎倆給識別並破壞掉，人人體恢復正常的抗腫瘤免疫反應從而可以控制和消除多種腫瘤。目前，在全球範圍內，已有近10款PD-1/PD-L1腫瘤免疫療法獲批上市，這些藥物可以用於十多種不同類型的腫瘤治療。 2018年，也就是免疫藥物O藥和K藥在中國正式上市的同一年，因為闡明了腫瘤免疫學的相關機制，為了表彰兩位科學家的出色貢獻，美國德克薩斯大學的免疫學家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本日本京都大學的免疫學家本庶佑（Tasuku Honjo）獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。 2018 年諾貝爾醫學及生理學獎獲獎者：詹姆斯·艾利森（左）和本庶佑（右） 他們的研究提供了一種通過刺激免疫系統來對抗腫瘤細胞的癌症治療方法，並且基於這些研究也開發出了相應的藥物，人類在治療腫瘤上已經取得了非常重要的突破。然而，由於腫瘤致病機理複雜、患者個體的差異性也很大，再加上環境因素的影響，最終的治療效果仍然達不到人們的滿意。 有研究統計發現，現有的免疫檢查點抑製劑（PD-1/CTLA4）只能對大約25%的患者起效，剩下的人即便使用了上述昂貴的抗腫瘤藥物，仍然是無效的。這時，一個新的影響癌症治療的因素進入人們的視野，目前越來越多的證據表明，腸道微生物也是影響癌症免疫治療效果的重要因素之一。 微生物影響癌症治療 早在2013年，美國的研究人員就發現，如果在進行癌症治療前使用大劑量的抗生素處理患癌老鼠，把老鼠的腸道微生物殺死後，免疫治療或化療藥物的效果就明顯變差。當使用完全無菌的患癌小鼠做研究時，效果也是明顯變差。同年，法國的研究團隊把長期接受化療的患癌老鼠的腸道微生物破壞後，癌症治療效果也出現了明顯降低。 這些研究提醒人們，腸道微生物可能參與了腫瘤治療，腸道微生物可能影響免疫系統抵禦癌症的能力，而抗癌藥物只有在腸道微生物正常時才能更有效地發揮作用。 2015年，法國的研究團隊發現，用抗生素殺死微生物後或者完全無菌的小鼠是無法對CTLA-4抑製劑有反應的，但是當給它們口服多形擬桿菌、脆弱擬桿菌等腸道微生物時，這些小鼠對於CTLA-4抑製劑的治療效果可以恢復。 芝加哥大學的研究也發現黑色素瘤模型小鼠腸道定植的菌群不同會導致腫瘤生長情況的不同，並且發現小鼠腸道中的短雙歧桿菌、長雙歧桿菌和青春雙歧桿菌等細菌可以通過免疫系統增強PDL1抗體的抗癌效果。 抗生素使用影響癌症治療效果。圖片轉自：《科學》（Gut microbiomemodulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients（doi:10.1126/science.aan4236）） 也許是看到動物實驗的出奇效果，2017年，《科學》雜誌公佈了三項重磅研究，這次的研究對像不是單純的小鼠了，而是癌症患者。 通過對接受過PD-1抑製劑治療的不同癌症患者，如肺癌、腎癌、膀胱癌等進行分析，再次證明了腸道微生物在免疫治療中起著非常重要的作用，在治療前或治理中使用過廣譜抗生素的人會造成的腸道菌群的紊亂，最終導致PD-1抑製劑的藥效極大降低。 美國MD安德森癌症中心的研究人員分析了112名接受抗PD-1免疫療法的患者的口腔與腸道菌群。發現對PD-1藥物有效的人（免疫療法應答者）與那些對藥物無效的人（不應答者），他們的腸道菌群的多樣性和組成存在明顯不同。應答者腸道細菌的合成代謝通路更為豐富，系統免疫力與抗腫瘤免疫力也更強。 芝加哥大學的研究團隊對比了轉移性黑色素瘤患者接受免疫療法前後的腸道菌群變化，結果發現體內有幾種菌發生了明顯變化，對免疫療法有反應的患者體內長雙歧桿菌，產氣柯林斯菌和屎腸球菌更多。他們再把這些細菌分離出來然後移植給小鼠時，小鼠的T細胞反應更強，免疫療法的效果也更好。 來自法國的團隊發現當肺癌和腎癌患者使用過抗生素後，抗PD-1免疫療法的效果就變得很差。那些療效變差的人，實際上是體內缺乏一種叫做Akkermansia muciniphila的細菌（簡稱Akk菌）。於是，他們用糞便移植（FMT）的方法，把“免疫療法有反應”和“免疫療法無反應”的患者的菌群分別移植給用抗生素處理過的小鼠。不出所料，只有對免疫療法有反應的患者的菌群恢復了小鼠對免疫療法的應答，倘若讓沒有應當的小鼠再單純的口服Akkermansia muciniphila，則又能讓免疫療法發揮作用。 這些研究都明確表明了腸道菌群對於免疫療法的決定性作用。 移植了不同腸道微生物的小鼠，對腫瘤免疫療法的反應不同。圖片來源：《科學》 （Gutmicrobiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapyagainst epithelial tumors（DOI: 10.1126/science.aan3706）） 癌症的微生物療法 既然移植微生物在動物體內呈現了這麼好的結果，那是不是給那些採用腫瘤免疫療法效果不理想的人進行糞菌移植也可以幫助他們提高療效呢？隨後，有不同的團隊確實這樣做了。 來自以色列的團隊收集了兩個接受PD-1 藥物治療後痊癒的癌症患者的糞便樣本，他們猜測這些糞便中一定存在對治療癌症有好處的細菌，然後，團隊這些糞便樣本通過腸鏡移植給了三個罹患同樣病症但療效並不好的病人，發現接受了糞便移植的三位病人的腸道微生物組成都變得更接近於捐贈者，其中兩位病人似乎對PD-1 的藥物作用更加敏感，一位病人的腫瘤縮小了，儘管兩個月後腫瘤又再次復發。而另一位病人的腫瘤一直在漸漸消失，7 個月後也沒有復發。 近年來的研究也發現，移植腸道微生物給需要的病人可以治療或改善多種疾病。比如採用FMT可改善小鼠高脂飲食引起的肝臟損傷和脂代謝。臨床研究也發現，FMT可以恢復晚期肝硬化患者抗生素誘導的微生物失調，提高認知能力，改善生活質量。 FMT也可能對治療癌症有幫助。 有研究發現，胰腺導管腺癌患者FMT可以加速無菌小鼠的腫瘤進程，表明以微生物為靶點來治療胰腺癌具有非常重要的意義。 另外，FMT對放射治療癌症的胃腸道副作用，FMT可顯著緩解輻照小鼠胃腸道綜合徵，提高存活率。因此，FMT可作為一種腫瘤放射治療的放射防護劑可以改善預後。 對於白血病治療來說，移植後異體供者移植物中的T淋巴細胞攻擊宿主健康組織導致的移植物抗宿主病（GVHD），是造血幹細胞移植（HSCT）相關死亡的主要原因。而通過FMT可以顯著改善GVHD的發生。 FMT作為一種新興的治療方法，不僅可以改善腸道微生物組成、緩解癌症症狀，還具有提高腫瘤免疫治療效果的作用。相信隨著腸道微生物學的快速發展，FMT將成為一種頗有前景的癌症治療方法。 糞菌移植治療癌症的可能機制。圖片來源《InternationalJournal of Cancer》 （Fecalmicrobiota transplantation in cancer management: Current status and perspectives） 研究到這個階段，不得不讓人思考，是不是存在可以治療癌症的微生物？ 今年年初，日本理化學研究所（RIKEN）的本田賢也（Kenya…

原文轉自健康時報 適量飲酒有益健康?這恐怕是個誤解！ 近日，世界頂級醫學期刊《柳葉刀》(The Lancet)在線發表的一篇研究指出，喝酒損害健康，平均每日飲酒量每增加40克，腦卒中風險上升35%；而這已經是第二次《柳葉刀》刊文表達類似的觀點了，在2018年8月，《柳葉刀》就曾刊登研究指出，喝酒每年造成全球280萬人死亡，最安全的飲酒量是零！ 《柳葉刀》2018年8月研究截圖 無論在現代醫學研究中，還是中醫，或者營養專家眼裡，喝酒都不是一件對健康絕對有益的事！ 現代醫學研究：喝酒跟太多病有關“小酌怡情、大酌傷身！”“適量飲酒有益健康”等說法由來已久，似乎給公眾的印象就是，喝酒只要是少量的就沒問題，甚至認為喝酒有益健康。 然而，這隻是一種想當然，喝酒就沒有所謂的“安全閾值”！ 這次《柳葉刀》在線發表的研究，專門對中國 大陸 51萬成年人進行了10年的隨訪研究，得出的結論是：適量飲酒對腦卒中並無保護作用，而且還會增加腦卒中的風險。 《柳葉刀》中國51萬人研究截圖 如果平均每天增加四個單位(每個飲酒單位約半兩白酒，或一小聽啤酒，或1~2兩白酒)的飲酒量，則罹患腦卒中的風險將平均增加三分之一；輕度或適量(如每日1~2杯)飲酒使腦卒中的風險增加10%~12%。 據估算，對於中國男性而言，飲酒會誘發8%的缺血性腦卒中(由血栓引起)和16%的出血性腦卒中(由腦出血引起)的風險。 本研究通訊作者之一、北京大學公共衛生學院李立明教授表示，該研究的人群，主要以飲用白酒為主，其它酒的證據還有待進一步研究。 除了增加腦卒中的風險，飲酒還會增加癌症的發病風險。美國癌症協會(American Cancer Society，ACS)有文章顯示，酒精攝入與7種癌症的發病風險升高有關，其中包括口腔癌、咽癌、喉癌、食管癌、肝癌、結直腸癌、乳腺癌等。 酒本身不致癌，但是酒進入人體后產生的代謝產物乙醛是被世界衛生組織列入證據最確鑿的I類致癌物。 飲酒的危害遠不僅此。 2016年9月《美國心臟協會》(American Heart Association，AHA)雜誌上的一項研究表明，即使是適度飲酒，也可能增加心臟左心房的大小，而這或許可以解釋飲酒與房顫之間的相關性。 2017年6月，發表在《英國醫學期刊》(BMJ)上的一項研究發現，長期輕中度(大約每周7到10瓶啤酒或者1到2瓶紅酒)的飲酒也會對大腦功能造成一些損傷，比如認知、記憶等。 2018年的相關研究則更多，1月，《自然》(Nature)上一項動物研究表明，酒精會對幹細胞造成不可逆的遺傳損傷。 4月，《柳葉刀》雜誌的一項涉及人群近60萬人，涵蓋全球19個國家的83項研究表明，酒精攝入會導致中風、心肌梗死之外的冠心病、心衰、致命性主動脈瘤、致命性高血壓等疾病風險的增加，而且，在這些疾病上，喝酒是沒有所謂的“安全閾值”的，只要喝，疾病風險就高於不喝酒的。 同年8月，《柳葉刀》雜誌當前最大樣本量2016版全球疾病負擔研究(GBD)中2800萬人的數據，又向酒精砸了重重一錘。分析顯示，在全球每年死因中，喝酒是第七大致死和致殘因素。 喝多少酒對健康的威脅最低?結果同樣是零。 而在10月，發表在《酒精中毒：臨床與實驗研究》(Alcoholism: Clinical& Experimental Research)針對40人(18～85歲)的研究發現，與每周喝酒少於三次相比，每天喝一到兩杯酒、每周四至五次(健康指南認為的健康飲酒量)會使早逝風險增加20%。也就是說，即使是最輕度飲酒者，也會增加死亡風險。 如此多權威研究都在告訴我們一件事：從健康角度來說，不喝酒是最好的。 中醫專家：酒，在中醫里也是“葯”的角色對於這些研究，很多人據自己所了解的知識，表示了疑問，“不是說，酒能活血嗎?”“為什麼中醫里還用藥酒，或者用酒入葯呢?” 北京中醫藥大學東方醫院治未病中心副主任彭玉清介紹說，“中醫把酒當成‘葯’，既然是‘葯’，如果用對了，那就一定是有功效的。不過，也正因為是‘葯’，‘是葯三分毒’，就跟喝葯一樣，沒啥毛病就不要喝。” 《皇帝內經》中提及“酒氣釀生陽熱之邪，如酒熱熏灼，腠理疏鬆，汗出，更可外感風邪；酒性悍疾，易使氣機逆亂。” 彭玉清介紹，酒辛溫，最大的作用就是溫通，能通血脈、舒暢筋骨、振奮陽氣、疏散風寒之氣。對於體內有寒氣癥狀的患者，比如胃痛、痛經等，可以喝點熱酒去寒氣，讓血脈暢通。但這也是有適應體質作為前提的，如果是陰虛燥熱體質，就不宜喝酒，如果喝酒，陽氣和火氣變得更亢奮，身體裡邊的陰液就會被消耗。 另外，很多人喜歡泡藥酒，道理也是借助酒的發散性可以幫助藥力外達于表，更好地發揮理氣行血藥物的作用；同時，一些中藥的多種成分能溶解于酒精中，讓這些成分析出來以發揮作用，再加上酒精有防腐作用，更容易保存。 無論怎麼看，“酒”在中醫里都不是人人適宜的保健品，而是一種“葯”的角色，而且有著嚴格的適應體質，需要在醫生的指導下辨證施治，同樣不建議日常飲用。 世界中醫藥學會聯合會消化病專業委員會會長、第1~2屆中華中醫藥學會脾胃病分會主任委員、北京中醫醫院消化科主任張聲生介紹，酒中的乙醇首先會刺激胃黏膜，長期過量飲酒很傷胃，尤其是原本就有消化道疾病的人群，更易因飲酒而導致疾病發作。 長期過量飲酒不僅對胃不好，對人體肝臟也會造成損傷，酒需經肝臟解毒。2017年，張聲生主任組織制定的《非酒精性脂肪性肝病中醫診療專家共識意見》，在預防調護方面第一條也建議“戒酒”。 營養專家：不飲酒才是最好的！營養專家也早已意識到了飲酒與健康的關係。《中國居民膳食指南(2016)》核心推薦第五條強調了“限酒”。 兒童少年、孕婦、乳母不應飲酒，成人如果飲酒，一天飲酒的酒精量，男性不超過25克(相當於750毫升啤酒或250毫升葡萄酒，或75毫升38%酒精度白酒)，女性不超過15克(相當於450毫升啤酒或150毫升葡萄酒，或50毫升38%酒精度白酒)。 《中國居民膳食指南(2016)》修訂專家委員會成員、中國營養學會榮譽理事翟鳳英組織起草了“限酒”部分，她表示，把酒精量的上限設置為“25克”和“15克”，是參考了2015年前的國內外文獻，同時結合了中國居民飲酒狀況，最終經膳食指南專家組討論定稿的。 作為膳食指南修訂專家委員會成員之一的北京協和醫院臨床營養科于康教授也作了進一步解釋，膳食指南中作出每日酒精量的上限規定，就是根據研究證據和國人的實際生活作的一個健康建議。膳食指南中的用詞是“不超過”。實際是不鼓勵飲酒。如果非飲不可，不建議超過酒精量的上限值。當然，最理想的還是滴酒不沾。 翟鳳英教授也表示“不鼓勵飲酒，最好不飲，若飲酒，酒精量不超過這個數量。” 于康教授也指出，一直以來“適量飲酒有益健康”的說法都沒有足夠的科學 依據，營養學界也倡導對健康最佳的選擇就是不喝酒。 25克和15克酒精量是非喝不可的飲酒最高限，最好不喝，這和《柳葉刀》幾次的研究建議都是一樣的！ 同樣，中山大學公共衛生學院(深圳)馮翔副教授也表示，從營養角度來看，不管是紅酒、白酒或者其他酒類，其所含酒精所帶來的危害或風險遠大於所謂的“益處”。 簡而言之，如果偶爾需要、非喝不可，那麼應該限酒，把飲用酒精量控制不超過“25克”或“15克”；如果本身不需要，就不要去飲酒。 美國對飲酒的態度也一樣，《2015~2020美國居民膳食指南》明確：“不推薦以任何理由開始飲酒或增加飲酒量，酒精並不是美國農業部(USDA)飲食模式中的組成部分。” 參考文獻：①Conventional and genetic evidence on alcohol and vascular disease aetiology: a prospective study of500000 men and women in China，The Lancet，4 April，2019 ②American Cancer Society：Alcohol Use and Cancer，https://www.cancer.org/cancer/cancer-causes/diet-physical-activity/alcohol-use-and-cancer.html ③Nature：Alcohol and endogenous aldehydes damage…

原文轉自菠蘿因子 這兩天，一年一度的學術盛會：美國臨床腫瘤學會（  ASCO  ）年會正在舉行。很多重要的抗癌研究領域進展都會在這裡被第一次公開。在6月2日的大會上，大家看到了一個重磅結果： PARP  靶向藥奧拉帕利（  Olaparib  ）針對胰腺癌的  3  期臨床試驗取得了成功！ 在代號為“  POLO”  的試驗中，奧拉帕利被用於攜帶遺傳性  BRCA  基因突變的胰腺癌患者的一線含鉑化療的維持治療，結果 把中位無進展生存期幾乎延長了一倍 ！從對照組的  3.8  個月，提高到了  7.4  個月。 這是第一個在胰腺癌中被  3  期臨床試驗證明療效的  PARP  抑製劑。 從上面的無進展生存曲線看得更清楚：從  4  個月開始，兩個曲線就顯著分開了。一年的時候，  34%  使用奧拉帕利的患者沒有進展，對照組只有  15%  。 兩年的時候，依然有  22%  奧拉帕利的患者沒有進展，對照組只剩下  10%  。 在多個時間點，奧拉帕利組疾病無進展患者比例都超過了對照組的兩倍。這個結果毫無疑問是重大突破，文章也同步發表在了《新英格蘭醫學雜誌上》。 胰腺癌一直被稱為“癌中之王”，屬於最危險的腫瘤類型之一，即使在歐美，目前整體  5  年生存率依然不到…

原文轉自病理柳葉刀 如今，結直腸癌在美國依然是癌症發生率和死亡的主要來源，據美國癌症協會數據顯示，2019年美國將會有14.56萬 新髮結直腸癌病例，而且會有5.102萬人因此而死亡，這就使得結直腸癌成為了美國第四大被診斷的癌症類型，同時也是第二大因癌症死亡的主要原因。 從20世紀80年代中期以來，結直腸癌的總體發病率和死亡率一直在下降，這主要是由於人群進行預防性篩查的增加、以及更為有效的診斷和治療策略，同時還包括人們對風險因素和疾病症狀的認識等。然而很不幸的是，結直腸癌的發病在年輕人群體中或許並非如此，在過去30年里，50歲以下結直腸癌患者的發病率和死亡率一直在增加。 2017年研究者RebeccaSiegel及其同事通過研究指出，盡管年輕人群體中結直腸癌患者僅占癌症患者總數的一小部分，但在該群體中結直腸癌的發生率正在以驚人的速度上升；而這恰恰與結直腸癌老年患者發病率的狀況形成了鮮明的對比，而相關的研究發現也使得年輕人成為了關注的焦點，同時這也提高了對當前現狀的認識。 篩查實際上是一種治療方法 通過篩查就能夠輕鬆檢測到患者機體中的息肉及早期癌症的跡象，同時還能使得這些症狀在惡化之前對其進行移除；因此篩查如今已經成為了早期發現和預防結直腸癌必不可少的策略，如今研究人員能夠使用多種結直腸癌篩查手段，包括結腸鏡檢查、柔性乙狀結腸靜檢查、成像及基於多種糞便的檢測技術等。 圖片來源：commons.wikimedia.org 美國預防服務工作組日前建議，對於一般人群而言，應該從50歲開始就進行篩查，而且大約90%的結直腸癌患者都為50歲及以上的人群，目前研究人員通過觀察發現，這一類人群正在經歷結直腸癌的發病率和死亡率下降的過程。然而，研究人員通常並不建議50歲以下的人群進行篩查，這些人群及年輕人通常對結直腸癌及其症狀普遍缺乏認識，因此這就延長了有症狀患者的確診時間，如果難以治療的話，較晚的診斷通常會延誤患者的病情。 為了解決這一問題，最近美國癌症協會建議將篩查年齡降低至45歲，以便抓住可能存在疾病風險的大部分年輕人。雖然這項建議是基於對結直腸癌篩查有效性和成本的詳細分析，但美國預防服務工作組和疾病預防控制中心等健康專業組織目前並未採用這種建議。 令人困惑的醫學之謎 那麼引發年輕人群結直腸癌患病率上升的原因是什麼呢？目前研究人員並不確定，但他們進行了大量研究旨在解決這一問題，而有研究表明，年輕人的疾病在病理學、遺傳學及反應上相比老年人而言並不相同，而且諸如超重和肥胖等生活方式、缺乏鍛煉及改變飲食習慣或許在年輕人患結直腸癌上均扮演著關鍵的角色。 最近有研究表明，肥胖與女性早期結直腸癌患病風險增加直接相關，雖然肥胖可能與結直腸癌發生有關，但很多研究人員卻發現，許多年輕的結直腸癌患者看起來很瘦、而且身體強壯，這就說明其身體里還發生著其它變化。那麼可能性的原因是什麼呢？有研究證據指出，早年生活的特徵會引發個體後期出現一系列的不良健康影響，其中就包括嬰兒的出生方式（順產還是剖腹產）、飲食與營養、抗生素使用、嬰兒餵養方式、壓力等。 圖片來源：commons.wikimedia.org 多種因素的健康效應與機體肥胖、免疫障礙、過敏、哮喘症和肥胖等病症有關，機體中數以億萬計的微生物在出生到3-4歲之間經歷著許多變化，而且其很容易受到上述多種因素的影響。這些微生物或許就是連接個體早期階段暴露於晚期健康程度之間的關鍵，目前研究人員正在分析，年輕人結直腸癌發生率的增加是否是早年間（出生後的最初幾年）環境暴露的結果，比如，研究者最近對小鼠進行研究後發現，抗生素療法會剔除小鼠機體的微生物菌群，從而增加小鼠出現癌前腫瘤的風險。 排除成年人結直腸癌的原因，更深層次地揭示疾病的本質或許需要研究人員花費時間進行研究，目前相關研究正在進行之中，年齡人、其家人應該意識到，並且也應該關注家族史、生活方式和症狀，盡早地採取措施來有效預防結直腸癌風險的增加。結直腸癌是任何年齡段都會出現的一種難以治療的情緒疾病，對於年輕人尤其如此；了解結直腸癌的症狀和體征，並積極參與篩查或許未來有望幫助有效降低人群中結直腸癌的發病率。 參考資料： 【1】Cancer Facts & Figures 2019 【2】SwatiG.Patel，DennisJ.Ahnen.ColorectalCancerintheYoung，CurrentGastroenterologyReports，28March2018，doi：10.1007/s11894-018-0618-9 【3】RebeccaL.Siegel，StaceyA.Fedewa，WilliamF.Anderson，etal.ColorectalCancerIncidencePatternsintheUnitedStates，1974–2013，JNCI，August2017，doi：10.1093/jnci/djw322 【4】Colorectal cancer rates rising dramatically in young adults 【5】FinalRecommendationStatementColorectalCancer：Screening 【6】AnandVenugopal，ElenaM.Stoffel.ColorectalCancerinYoungAdults，CurrentTreatmentOptionsinGastroenterology，02February2019，doi：10.1007/s11938-019-00219-4 【7】WhyAreMoreYoungAmericansGettingColonCancer？ 【8】Po-HongLiu，MD，MPH1；KanaWu，MD，MPH，PhD2；KimmieNg，MD，MPH3；etal，AssociationofObesityWithRiskofEarly-OnsetColorectalCancerAmongWomen，JAMAOncol.2019；5(1)：37-44.doi：10.1001/jamaoncol.2018.4280 【9】Influence of Early Life， Diet， and the Environment on the Microbiome 【10】Colorectalcancerincreaseinyoungeradults：Whatcouldbethecause？ Franklin G. Berger， March 26， 2019 9.39pm AEDT

原文轉自奇點網 如果要票選人體中最討厭的物質，我想膽固醇一定名列前茅。作為人體必需的物質，我們無法離開它，可是它卻總喜歡在人體中搞破壞，容易引發致命的心血管疾病不說，還會促進肝癌等癌症的發展。最近，休斯頓衛理研究所的華人科學家團隊揭露了高膽固醇的又一罪證。他們發現，高膽固醇會促進T細胞免疫檢查點的表達，使得T細胞更容易被抑制，而失去抗腫瘤功能。值得慶賀的是，該團隊也揭示了高膽固醇抑制T細胞的機制，並找到了拯救T細胞和促進免疫治療的潛在靶點。此外，他們還發現，他汀類藥物可以降低腫瘤中的膽固醇含量，減輕腫瘤對T細胞的抑制，促進免疫治療。相關研究發表在著名學術期刊《細胞代謝》上，論文的通訊作者是Qing Yi教授，第一作者是Xingzhe Ma和Enguang Bi兩位博士[1]。Qing Yi教授（圖源：houstonmethodist.org）其實在2016年時，科學家就發現膽固醇代謝會影響T細胞的抗腫瘤活性，相關文章發表在《自然》上[2]。2017年時，又有人發現膽固醇會作用於免疫細胞，促進乳腺癌的轉移和復發，相關論文發表在《自然通訊》上[3]。而到了2018年，Qing Yi教授團隊發現，膽固醇含量低的T細胞抗癌能力更強，而膽固醇含量高的T細胞抗癌能力更弱，相關研究發表在《實驗醫學雜誌》上[4]。這也讓Li教授開始對膽固醇在免疫細胞中的作用感興趣。於是，他的團隊繼續進行深入的調查。他們對腫瘤小鼠進行檢測發現，腫瘤組織中膽固醇含量要高於其他免疫器官。並且，免疫細胞的膽固醇含量越高，PD-1、LAG-3、TIM-3、2B4等免疫檢查點[5]的表達量就越高，細胞更容易凋亡，而細胞殺傷毒性和增殖能力則越低。這些證據表明，膽固醇可能具有免疫抑制的能力。 膽固醇含量與免疫檢查點的關係 研究人員設計實驗對這個猜想進行了驗證。他們發現，當膽固醇在T細胞中的積累時，會促進免疫檢查點基因的表達，也即增加T細胞上剎車的數量。而當將這些T細胞注射進入小鼠腫瘤後，就會受到明顯的免疫抑制。 隨後，他們又證實，小鼠腫瘤組織中的膽固醇含量要明顯高於其他組織，而且腫瘤組織中的膽固醇含量，足以促進免疫檢查點的表達，使得T細胞更容易被抑制。此外，研究人員還發現，人類結腸癌和骨髓瘤組織中，膽固醇的含量要高於正常組織。 以上實驗都證實，高膽固醇確實具有免疫抑制的能力。不過，高膽固醇為什麼會促進免疫檢查點的表達呢？ 研究人員用不同濃度的膽固醇對T細胞進行處理，然後用基因芯片進行分析，發現高膽固醇會破壞脂質代謝網絡，這樣就給細胞造成了很大壓力，於是細胞的內質網做出脅迫響應，上調了一個內質網脅迫感受器——XBP1的表達。而這個XBP1感受器則會促進免疫檢查點的表達，使T細胞受到抑制[6]。 高膽固醇促進免疫抑制的機制 簡單來說，就是當T細胞感受到細胞內部有脅迫時，就會發出指令，關閉自身的免疫功能。而腫瘤正是利用T細胞的這種應激機制，通過高膽固醇在T細胞內製造脅迫，迫使其應付內亂，而無暇禦敵。 既然發現了內質網脅迫—XBP1通路會介導免疫抑制，那將這條通路阻斷，是否有助於解除免疫抑制呢？ 於是，研究人員將內質網脅迫—XBP1通阻斷，發現能逆轉高膽固醇誘導的T細胞抑制。同時這也說明，抑制這條通路，具有增強免疫治療的潛力。 他們將小鼠腫瘤組織中的腫瘤浸潤T細胞提取出來，進行過繼性T細胞治療，並與XBP1抑製劑（STF）進行聯用，在肺癌小鼠中進行治療。實驗結果顯示，與對照組相比，聯用組的治療效果最好。與此相反，在T細胞中過表達XBP1，則會使其完全失去抗腫瘤能力。 XBP1抑製劑（STF）可以促進過繼性T細胞治療 黑點為腫瘤 阻斷內質網脅迫—XBP1通路可以促進免疫治療，那減少腫瘤中膽固醇含量是否有同樣的效果呢？ 答案是肯定的。研究人員下調了癌細胞的膽固醇合成後，再用過繼性T細胞進行治療，發現進入腫瘤的T細胞PD-1等免疫檢查點的表達量更低，受到的抑制更下，而治療效果也更好。 不僅如此，當用辛伐他汀處理腫瘤小鼠後，再進行過繼性T細胞治療，發現與對照組相比，處理組小鼠腫瘤內的膽固醇含量更低，而T細胞的免疫檢查點表達也更低。這說明他汀可能具有促進免疫治療的作用。 他汀處理的小鼠中，T細胞剎車數量更少 這項研究證實了腫瘤能通過膽固醇抑制T細胞，並揭示內質網脅迫在其中發揮的重要作用，指出了一個可能促進免疫治療的作用靶點。 並且，本研究還證實，下調腫瘤微環境中的膽固醇水平，有助於解除T細胞的免疫抑制。這表明，他汀類藥物具有增強免疫治療效果的潛力。而這也進一步解釋了為什麼胖子抗癌能力差，免疫治療效果好的現象。 之前我們已經報導過他汀具有抗多種癌症的作用，而今，這個發現有可能進一步拓展了它在癌症治療領域的應用，造福於更多的患者。 參考文獻： [1] Xingzhe Ma et al. Cholesterol Induces CD8+ T Cell Exhaustion in the Tumor Microenvironment. Cell Metabolism, 2019, 30, 1–14. Doi.org/10.1016/j.cmet.2019.04.002 [2 ] Baek AE, Yu YA, He S, et al. The cholesterol metabolite 27 hydroxycholesterol facilitates breast…

原文轉自生物谷 內布拉斯加州大學林肯分校(University of Nebraska-Lincoln)、威斯塔研究所(Wistar Institute)和其他研究機構合作的一項最新研究表明，鎖定一扇允許能源物質進入免疫抑制細胞的生化大門，可以減緩 腫瘤 的進展，並有助於治療多種癌症。 這項於近日發表在《Nature》雜誌上的研究發現，在一種已知能夠抑制免疫反應、阻礙癌症治療的細胞中，脂肪酸轉運蛋白2 (FATP2)水平升高。在從人類和小鼠身上分離出 腫瘤 細胞後，研究人員還發現，FATP2幫助產生並運輸進入細胞的能量供給脂質的數量顯著增加。 圖片來源：Nature  總的來說，這項研究的結果表明，FATP2參與了對人體最常見的白細胞進行惡意重組的過程，導致這些白細胞無法在對抗感染時就會扮演第一反應者的角色。 當研究人員剔除了與FATP2相關的基因後，他們發現幾種癌症--淋巴瘤、肺癌、結腸癌和胰腺癌--在小鼠體內的生長速度明顯變慢。此前，內布拉斯加州的Concetta DiRusso發現了一種抑制FATP2的化合物--Lipofermata，在與一種破壞細胞複製的藥物配藥時，這種化合物同樣有助於減緩甚至抑制 腫瘤 生長。 研究表明，在免疫抑制細胞中靶向FATP2可以阻止脂質積聚，減輕 腫瘤 進展，而不會產生明顯的副作用。 "我認為特殊的地方在於這不是針對一種特定的癌症，這也是讓我們興奮的地方。" DiRusso是這項研究的合作者之一，也是喬治霍姆斯大學的生物化學教授。"能夠針對不同癌症的一些常見細胞是一件非常令人期待的事情。 "它不能完全清除(腫瘤)，但它能發揮一定的抑制效果。我們現在對聯合治療更感興趣。它不是只針對一個目標，而是以多種方式靶向腫瘤，因為腫瘤很聰明。 腫瘤 找到了一種繞過我們最好的藥物的方法，這就是為什麼這些藥物組合如此強大，我們希望，更有效。"  Wistar研究所的Dmitry Gabrilovich和他的同事們在幾年前首次注意到實體 腫瘤 中FATP2的增加。他們的觀察促使Gabrilovich聯繫了內布拉斯加州的生物化學家Paul Black，他研究了脂肪分子如何穿過細胞膜的基本原理。 Black的實驗室對 酵母 的早期研究發現了一個基因片段和相關蛋白，它能激活並攜帶脂肪酸進入細胞，在細胞中脂肪酸代謝為能量或嵌入細胞膜。這個蛋白質正是FATP2。 Charles Bessey教授兼生物化學系主任Black說："如果細胞膜上有一個控制進入體內的脂肪量的閘門，然後你開始控制這個閘門，它會影響下游的物質。如果一個癌細胞需要被餵以脂質才能發生轉移，成為一種嚴重的疾病，那它就必須上調這種蛋白質的含量。所以這個門在所有這些代謝系統中扮演著非常關鍵的角色。"  Black之前的研究也幫助確定了FATP2有兩種基因變體：一種是用於代謝的主要脂肪酸，另一種是用於跨細胞膜運輸它們。這一重要區別為DiRusso實驗室的研究提供了依據。該實驗室篩選了超過10萬種可能有助於對抗肥胖和2型 糖尿病 的抗FATP2化合物。 最有效的候選藥物Lipofermata基本上消除了組織培養中的脂肪積累，並將小鼠對脂類的吸收降低了60%以上，這使得DiRusso獲得了該藥物用於治療代謝疾病的專利。所以當Gabrilovich聯繫Black時，他很快就和DiRusso取得了聯繫。這兩個人最終為Gabrilovich提供了進行他的團隊實驗所需的生化觀點、樣本和Lipofermata。 Black說："無論是癌症生物學還是 糖尿病 ，還是你在這個生物醫學世界裡追求的任何東西，你都不能再自己做了。"他說："我們可以坐起來，做自己的事，就像一個小豎井一樣，這樣的日子已經一去不復返了。我們早期的一些機械工作就是這樣做的，但是現在的工作太複雜了。它只是大量的信息。…