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原文轉自菠蘿因子 （一） “我爸爸肺癌晚期，化療耐藥後開始用PD-1抑制劑，都一個月了，腫瘤還沒有縮小，是不是無效啊？” 大家都知道，免疫治療是抗癌藥物的第三次革命（前兩次是化療和靶向治療）。它給很多患者，尤其是晚期癌症患者帶來了新的希望。 但免疫治療有很多特殊性，和化療或靶向藥比起來，無論是原理，臨床效果還是副作用都非常不一樣。科學家和醫生需要重新學習，而患者則要避免一些認知誤區。 大眾對免疫治療最大的誤區之一，就是以為免疫治療起效後，肯定很快腫瘤就會縮小。 在化療和靶向藥年代，最常見的評判腫瘤藥效果的指標之一，就是客觀響應率（ORR）。客觀響應率，簡單而言，就是用藥後腫瘤顯著縮小的患者比例。 化療也好，靶向藥也好，都是直接攻擊癌細胞，因此，如果真的很有效，腫瘤往往會縮小，而且通常是很快就縮小。因此，以往我們評價藥好不好，單純看客觀響應率就八九不離十。 比如，肺癌的一代靶向藥易瑞沙，在EGFR敏感突變患者的臨床試驗中，客觀響應率達到71%，而化療只有47%。而最新公佈資料顯示，三代靶向藥泰瑞沙，用於一線的客觀響應率更是達到了80%。 類似的，《我不是藥神》裡出現的靶向藥格列衛，用於費城染色體突變陽性白血病的時候，客觀響應率超過了85%。 所以對適用的患者，它們都是非常好的藥物。 回到開頭讀者的問題，如果在化療或靶向藥物時代，用藥後腫瘤不縮小，甚至變大，那確實就說明療效不是特別好。要考慮原發耐藥的可能，積極尋求別的治療手段。 但到了免疫治療時代，情況發生了很大的變化，答案就沒那麼簡單了。 如果把以前化療和靶向藥的經驗，生硬地套在免疫治療上，可能會導致錯誤的判斷和決定。 臨床研究發現，有些患者使用PD-1抑制劑後，雖然腫瘤短期內沒有縮小，甚至變大了，但長期跟蹤發現，免疫療法其實起效了，患者能實現長期生存！ 比如，2019年發表在《臨床癌症研究》上的一篇論文顯示，患者使用免疫藥後，一開始腫瘤沒有縮小的患者，即使用藥一段時間後停藥，依然有30%左右能存活超過5年。而且到後期生存曲線是平的，說明這些患者大概率會長期存活，甚至臨床治癒，成為“超級倖存者”。 這是怎麼回事呢？為什麼免疫藥物起效後，有時候腫瘤不縮小呢？ 一個重要的原因，是免疫藥物並不是直接殺死癌細胞，而是靠啟用免疫細胞來殺傷癌細胞。 啟用免疫細胞的一個重要過程，就是讓更多的免疫細胞進入腫瘤組織，就像把更多的士兵送到戰場！因此，免疫藥物成功的時候，通常腫瘤裡面的免疫細胞會大大增多，在區域性攻擊癌細胞。 這當然是很好的事情，但問題是，在CT這樣的影像學檢查中，根本分不清楚腫瘤裡面是好的免疫細胞，還是壞的癌細胞。表面上看，腫瘤或許紋絲未動，甚至可能還因為湧入了大量免疫細胞，變大了！ 這就是免疫治療中出現的一種特別現象，叫做“假性進展”。 看起來腫瘤長大了，治療失敗，但其實恰恰相反，這時候的免疫治療是有效的。 因此，單獨看客觀響應率，可能會低估從免疫治療中獲益的患者比例。 免疫治療真正厲害的，不在於短期是否縮小腫瘤，而在於長期給患者帶來的生存優勢。 事實上，化療也好，靶向藥也好，免疫藥也好，判斷抗癌藥效果的黃金標準，從來都不是客觀響應率，而是總生存期！ 讓癌症患者長期存活，甚至變成像高血壓，糖尿病那樣長期可控的慢性病，才是我們努力的最終方向。 但最近的一項研究發現，在2008-2012年間FDA批准的36個抗癌新藥中，高達18個（50%）其實都沒有能夠真正顯著延長患者壽命。很多抗癌藥能縮小腫瘤，但卻並沒有讓患者活得更久。 這樣的藥顯然不夠好！ 免疫藥物的出現，第一次讓我們看到了把晚期癌症變成慢性病的希望。 最早的CTLA4抑制劑Yervoy，讓20%左右最晚期的黑色素瘤患者成了“超級倖存者”，10多年來戰勝癌症，重拾健康。 CTLA4抑制劑治療黑色素瘤患者生存期圖 PD-1抑制劑看起來也是如此。 目前免疫治療晚期非小細胞肺癌的最長時間的跟蹤來自納武利尤單抗（俗稱O藥）。 在代號為CA209-003的研究發現，使用Nivolumab的晚期非小細胞肺癌患者，預計5年總生存率達16%，而歷史上，這個數字僅僅是5%左右。免疫治療把長期存活患者提高了幾倍！ 更值得一提的是，這些5年存活者中，多數在免疫治療完成後沒有再接受任何其它治療，證明了免疫治療起效後具有持續性，和靶向藥物通常很快出現耐藥非常不同。 這些患者是否被徹底治癒？現在不好說，因為跟蹤時間還不夠久。但我相信，隨著隨訪時間越來越長，這其中會出現不少“超級生存者”。 總而言之，開發新型抗癌藥，我們不應該只簡單關注腫瘤縮小。無論帶不帶瘤，讓患者的長期生存，把癌症變成慢性病，才是我們的終極目標！ 致敬生命！ 參考文獻： 1：吉非替尼或卡鉑 - 紫杉醇肺腺癌。N Engl J Med 2009; 361：947-957 2：Osimertinib治療EGFR突變的晚期非小細胞肺癌。N Engl J Med 2018; 378：113-125 3：伊馬替尼與乾擾素和低劑量阿糖胞苷相比，用於新診斷的慢性期慢性粒細胞白血病。N Engl J Med 2003; 348：994-1004 4：臨床試驗中有關藥物活性的終點。腫瘤學家。2008; 13 Suppl 2：19-21。 5：基於替代終點和隨後的總體生存來批准的癌症藥物：美國食品和藥物管理局批准的5年分析。JAMAIntern Med。2015; 175（12）：1992- 1994年。 圖6：患者在治療中止時對抗PD-1 / PD-L1治療和疾病結果的長期存活率。Clin Cancer Res.2019 Feb 1; 25（3）：946-956 *本文旨在科普癌症新藥背後的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。

原文轉自健康時報 相比10年前、20年前，人們現在直觀的感覺似乎是：親戚或朋友中有人得癌症已經不再是什麼稀奇的事。原先多見於老年人的癌症，如今出現在青壯年身上也很常見了。 事實上，數據也證明了這一點！ 先來看一個我國的數據，下圖是國家癌症中心在癌症領域權威期刊CA Cancer上公佈的2015年全國癌症統計數據①。可以看到，不管男性還是女性，癌症的發病率、死亡率都在上升： 就在我們為癌症苦惱時，美國人的癌症發病率、死亡率卻在下降，美國從上世紀90年代癌症發病率、死亡率開始下降。 以下是今年美國癌症協會發布的2019美國癌症統計報告②： 1975-2015年美國癌症發病率 1975-2016年美國癌症死亡率 這些雖然是美國的數據，但可以反映出他們在防癌、抗癌方面的優秀成績。美國癌症研究協會曾經在1999年公佈了世界第一份“國際防癌守則15條”,如今再結合美國癌症發病率、死亡率逐漸降低的事實看來，確實值得我們藉鑑。③ 國際防癌守則15條 1. 食物以植物食品為主，多樣攝取。 2. 保持適當體重。 3. 經常適度運動。 4. 多吃蔬菜及水果。 5. 穀類、豆類、根菜類食物每天至少攝取600～800克。 6. 牛、羊、豬肉每天攝取80克以下，多吃魚、雞肉。 7. 最好不喝酒。 8. 控制動物脂肪攝取量，適度攝取植物性脂肪。 9. 成人每天攝取食鹽6克以下，調味料以香料為主。 10. 多吃新鮮食品，少吃罐頭類食品。 11. 食品應冷凍、冷藏保存，但不可存放太久。 12. 避免加工或使用添加劑。 13. 不吃燒焦食品。 14. 少吃營養劑、補品。…

原文轉自奇點網 我們之曾多次報道過阿司匹林的神奇功能，除了本職工作——預防心血管疾病外，最令人驚奇的作用就是其具有防癌的潛力了。例如，香港中文大學的科學家曾在60萬中國人隊列中發現，服用阿司匹林與多種癌症發病率降低有關。 不僅如此，還有臨床研究表明，阿司匹林可能具有防止癌症轉移的作用[1]。但是這些研究多只是證明存在相關性，而非切實的因果關係，這也讓人們懷疑阿司匹林的真實作用。 最近，牛津大學的科學家終於為阿司匹林的抗癌作用正名了。他們發現，阿司匹林能通過抑制血小板的聚集作用，讓癌細胞無法利用血小板與其他細胞抱團，為自己提供庇護，進而使其暴露在免疫系統的打擊之下；同時，阿司匹林還能破壞癌細胞在轉移部位形成生態位（可以理解為適合腫瘤生長的土壤），使其難以定植。這些作用都大幅降低了癌細胞的轉移成功率。 這個研究清晰地揭示了阿司匹林預防癌症轉移的機制，明確證實了阿司匹林的抗癌作用，並指出了一個潛在的抗癌靶點，為開發更加專一、高效的抗癌藥物奠定了基礎。相關論文發表在著名學術期刊《臨床研究雜誌》上[2]，論文的通訊作者是Ruth J. Muschel教授，第一作者是Serena Lucotti博士。 說到癌症，其最可惡的一點就是轉移了。 對於癌症原發灶，人們已經有了很多辦法對付它們，如手術、放療等。但是，若癌症發生了轉移，局面就會變得異常艱難，轉移灶可能隱藏在全身各處，當人們察覺到它們時，往往大勢已去，無力回天。因此，在治療癌症的過程中，預防癌細胞轉移是至關重要的。 之前有研究發現，；而且。而癌細胞無論是自身抱團，還是劫持其他細胞，都需要藉助血小板的粘附作用[3]。 而阿司匹林的本職工作——抗血栓，恰恰是通過抑制血小板的活化，降低其粘附功能。這暗示，阿司匹林可能是通過作用於血小板來防止癌症轉移的。 腫瘤喜歡往肝、肺等器官轉移[4] 不過，阿司匹林靶點眾多，血小板兩個重要的環氧酶COX1和COX2都能被它抑制，而COX1和COX2調節着各種生理和病理過程，都有可能參與癌症轉移[5]。因此，科學家並不清楚阿司匹林到底是通過抑制哪個靶點，來阻止癌症轉移的，也不清楚這種抑制到造成了怎樣的結果。 Muschel教授團隊對此進行了深入研究。 因為不同濃度的阿司匹林對COX1和COX2的抑制效果不一樣，因此使用不同劑量的阿司匹林能分別抑制COX1和COX2。通過這個方法，研究人員在小鼠中發現，當阿司匹林只抑制COX1時，便能減少癌細胞的轉移，只抑制COX2卻沒有這種效果。通過基因敲除或使用其他專一性抑制劑，也證明COX1才是阻止癌細胞轉移的特異靶點。 抑制COX1能防止癌細胞轉移（SC-560是COX1特異性抑制劑） 而阿司匹林的抗血栓作用便是通過抑制COX1來實現的，COX1可以促進血栓塞A2 （TXA2）的合成，增強血小板的粘附作用，促進血小板凝集[7]。研究人員在小鼠中敲除TXA2，發現腫瘤轉移也減少了。 這說明，阿司匹林抗血栓作用和預防癌症轉移是同一種機制在作用。那為什麼抑制血小板凝集就能夠防止癌症轉移呢？ 癌細胞在通過血液系統轉移時，要先在血管中循環一段時間，然後才能進入其他組織中定植。研究人員先檢測了阿司匹林阻止癌細胞轉移的作用階段。 他們給小鼠注射癌細胞，並在不同時間用阿司匹林進行處理（注射癌細胞前或注射癌細胞後），經過檢測和分析發現，當癌細胞還在血管中時，阿司匹林才能阻止其轉移；若癌細胞已經進入組織（如肺部組織），再用阿司匹林處理便沒用了。 研究人員還發現，當給小鼠注射癌細胞後，血小板會在癌細胞附近聚集，而在其他部位則不會發生聚集現象了，這表明癌細胞具有招募血小板的能力。而在敲除COX1蛋白或者用阿司匹林進行處理，癌細胞便不能招募血小板了。 血小板在癌細胞周圍聚集 那癌細胞招募血小板想幹什麼呢？ 之前研究發現，癌細胞在血管中會受到血流剪切力的作用，若任其被血流吹打，很容易被免疫細胞剿殺。所以，癌細胞喜歡附着在血管內皮細胞上，並招募骨髓樣細胞，如單核細胞和巨噬細胞，在血管內皮細胞處形成一個微栓子，以保護自身，並尋找機會穿透血管，進入組織。這些招募過程都需要血小板的幫助[3]。 當敲除或用阿司匹林抑制COX1後，癌細胞便無法募集血小板，很難粘附在血管壁上，也很難招募單核細胞和巨噬細胞形成微栓子了，這無疑減少了癌細胞轉移成功的可能性。也就是說，阿司匹林的真正作用，便是阻止癌細胞通過血小板粘附其他細胞，打掉其庇護。 阿司匹林阻止癌細胞轉移的機制示意圖 此外，腫瘤在進入組織後，如肺部組織，會先改造定植部位的環境，建立利於自己生長的生態位。研究人員發現，當提前用阿司匹林進行處理，通過皮下注射的癌細胞，便很難在肺部建立的生態位了。 這個研究從過程上清晰地揭示了血小板在協助癌症轉移中的作用，並揭示了阿司匹林阻止癌細胞轉移的作用靶點，從機制上證明了阿司匹林的抗癌作用。 而且，本研究還證實COX1-TXA2通路在癌症轉移中起到關鍵作用，表明其他抑制這條通路的藥物也可以起到預防癌症轉移的作用，同時也為後面開發更加高效、專一的藥物奠定了基礎。 參考文獻： [1]Zhao X, Xu Z, Li H. NSAIDs Use and Reduced Metastasis in Cancer Patients: results from a meta-analysis[J]. Scientific reports, 2017, 7(1): 1875. [2]Lucotti S, Cerutti C, Soyer M, et al. Aspirin blocks formation of metastatic intravascular niches…

美國癌症協會（ACS）發布了未來10年腫瘤一級抗擊計劃，稱為，即“2030癌症預防和死亡率下降藍圖”，相關文章在全球影響因子最高期刊CA雜誌上發表！ 80年，癌症死亡率下降26％！ 文章詳細分析了1930〜2010年這80年期間美國癌症死亡率改變和原因，為未來降低癌症死亡率的工作規劃了方向。 上圖是1930年到2015年80年間，美國男性和女性的癌症死亡率情況。可以看到，全美癌症死亡率最高的年份是1991年，這一年的總死亡率是215.1 / 10萬人，而到2015年，全美癌症總死亡率已經降到158.7 / 10萬人，降幅達到26％！ 國家在1988-90至2013-15期間乳腺癌死亡率下降數據來源：美國國家衛生統計中心。 國家對1980 - 82年至2013 - 15年結腸直腸癌死亡率的下降。數據來源：國家衛生統計中心。 美國癌症發病率下降，我們真該好好學一學！ 在如今經濟騰飛的時代，沒有一個健康的體魄，再大的成就也只是海市蜃樓。所以看到這樣“懸殊差距”，我們不禁出了一身冷汗！ 也許我們也該放遠目光，靜下心來向人家學習 - 究竟美國是靠什麼，才逐步擺脫了癌症的陰霾呢？ 1不遺餘力地普及癌症篩查 正如美國男性前列腺癌發病率的驟降源於PSA前列腺癌篩查一樣，防癌離不開篩查。 從圖中，我們可以發現一條“男女通吃”穩步下降的曲線 - 結直腸癌發病率。 這條看似不溫不火的曲線卻有一長串的故事。近40年間，結直腸癌發病率以每年3％的速度穩步下降。主要原因就在於篩查的普及。 2016年美國癌症篩查指南推薦，50歲以上人群每年進行一次腸鏡篩查。 於是，美國2000年的篩查比例只有21％，但2015年年已高達60％。 要知道，結直腸癌從良性息肉演變至惡性腫瘤通常需要很多年，若能在此期間通過篩查手段早期發現，及時手術則會有很理想的預後。可惜的是，在中國很多人都礙於麻煩，在體檢報告上的腸癌篩查項目中，最常見的就是一枚大大的“患者拒絕直腸指診及腸鏡檢查”的印章！ 要知道，這枚印章背後是多少早期腸息肉的漏診。 那麼到底防癌體檢該怎麼查？為什麼很多癌症發現都是晚期？健康時報一文告訴你，點擊圖片即可觀看↓↓ 2新藥研發：全球抗癌新藥一半在美國 面對癌症，抗癌藥就是制敵致勝的“武器”。最近十幾年，靶向藥物，免疫治療的研發，讓人類對抗癌症的武器庫裡，有了除外科手術，放療，化療之外的更強有力的武器。 據統計：美國的癌症五年生存率是66％，中國是30.9％而抗癌藥是癌症患者“續命”的根本。 2015年統計數據顯示，美國在研新藥數量約佔全球的48.7％，全球一半的新藥幾乎都在美國;排在第二和第三的英國，日本，佔比僅有8.0％，7.0％;中國僅為4.1％，和美國相差達10多倍！ 碾壓式的優勢，讓美國新藥，新療法在數量和前沿上領跑全球。 美國是擁有靶向和免疫藥物最多的國家，截至2018年，美國已經上市了96個靶向和免疫藥物，中國僅有33個。在臨床試驗方面，截至2019年3月，全球共有近30萬項臨床試驗登記註冊，其中約40％在美國進行。 最近健康時報微信盤點了新上市的25種癌症藥，可以說是很多癌症患者的福音，點擊圖片即可觀看↓↓ 3全世界數一數二的嚴格禁煙 雖然美國男性最多的是前列腺癌，女性最多是乳腺癌，但這兩種癌症生存率都很高。肺癌才是毫無疑問的第一殺手，遙遙領先於第二名。 但美國已經看到希望。60年代開始的控煙運動，吸煙人數40年持續降低，而且公共場合全面禁煙。通過幾十年的努力，得到了顯著回報。 嚴格履行“煙草控制公約”，公共場合全面禁煙......這些強勁措施使美國吸煙人數40年來持續降低。從1990年到2014年，美國男性肺癌死亡率下降了43％。 同樣地，中國也是不折不扣的“煙草大國”。煙草消費量居全球第一，男性中吸煙率將近50％。此前，發表於柳葉刀的一項研究稱，除非大規模戒菸，否則三分之一的中國年輕男性最終將死於吸煙。 然而，中國的全面禁煙的道路還有很長要走......而對於每一個吸煙的人來說，你一旦吸上煙，就算是為社會“做貢獻”了...... 4極力避免錯誤，過度診斷 在美國，病理診斷才是癌症治療的“金標準”，是一切治療的基石，減少了過度診斷。 癌症治療是一個綜合的過程，比起依靠某個外科“一把刀”或權威教授，美國更看重團隊協作。在美國的權威醫院中，如今普遍實行“多學科診療”制度。 一個典型的美國癌症治療團隊裡，有不同梯隊的醫護人員：上層的醫生團隊，根據病人的病情，將內科腫瘤醫生，外科腫瘤醫生，腫瘤放療醫生等組合到一起，形成一個針對性的醫療小組。 每位醫生發揮自己的長處，共同為患者提供最適合的方案。 而在中國醫生分科越來越細，中國工程院院士樊代明很早就吐槽過這個問題，點擊下圖觀看樊院士的精彩吐槽↓↓ 5無比重視癌症患者生活質量 在美國，癌症長期被樂觀情緒所主導，醫院致力於讓患者的生命長度和生活質量並駕齊驅。 以讓癌症患者們“聞風喪膽”的化療為例，國內的化療一般都是住院進行。 在美國，除了部分腫瘤如血液腫瘤需要住院化療之外，一般癌症化療都是門診進行，一次化療一般3-4個小時即可完成。 美國醫生非常看重患者的感受，他們致力於研發副作用小的新型化療藥，對於客觀存在的化療副作用，國外也積極進行相關研究。 如針對噁心和嘔吐，不斷有新的抗嘔吐藥出現。而對於令人恐慌的脫髮，FDA也批准了一種冷卻帽用於預防。這種計算機控制的帽子含有冷卻頭皮的液體，可收縮血管，從而減少化療藥到達毛囊細胞的藥量，緩解化療引起的脫髮。 “化療不要住院，美國的理念是盡量讓病人不那麼痛苦。”一位曾經在美國治療癌症的華人這麼評價道。 6完善的癌症醫生培養制度 據“美國新聞和世界報導”雜誌數據顯示，2018年美國最好的職業排名前10榜單全部被醫生包攬。但在美國能夠成為一名真正的醫生，卻要經歷漫長的時間。 在美國，治療癌症的所有醫生統稱為“腫瘤學家”（腫瘤學家）。在腫瘤學家的群體裡，又細分為腫瘤內科醫生，腫瘤外科醫生，腫瘤放射醫生等等。 這些醫生在大學畢業後，首先接受醫學院4年的學習，然後是3〜8年不等的住院醫生培訓。而要成為一名合格的腫瘤外科醫生必須累積有2000小時的手術經驗才能申請美國外科手術助理執照（ABSA）考試。 未來十年10大抗癌策略！ 1遠離11種病原體 一些病毒感染（如HPV，HIV和乙肝病毒）也會增加患癌症的風險。 目前，共11種病原體被國際癌症研究機構（IARC）認定有致癌性，包括： 1種細菌：幽門螺旋桿菌; 7種病毒：乙肝病毒，丙肝病毒，人乳頭狀瘤病毒（HPV），EB病毒，人類免疫缺陷病毒等。 3種寄生蟲：泰國肝吸蟲，華支睾吸蟲（肝吸蟲），埃及血吸蟲。 對於一般生活中常見的感染，我們建議： ▍①宮頸癌--HPV人體乳頭狀瘤病毒 途徑：性傳播途徑，密切接觸，間接接觸（感染者的衣物，生活用品，用具等），醫源性感染，母嬰傳播。 預防：接種HPV疫苗，注意個人衛生，注意性生活衛生有過性行為的女性，最好每年做一次篩查。 提醒：感染HPV早期無明顯症狀，引起宮頸病變後，可能出現性生活接觸性出血，白帶增多有異味，經期延長月經量增多等，要及時就醫。 ▍②胃癌 - 幽門螺旋桿菌 途徑：口腔唾液，糞便經手，食物接觸口 預防：餐前要洗手，盡量不要餵送食物，尤其不要口口餵養幼兒可以分餐制或公筷，且餐具經常消毒。 提醒：如果出現口臭，泛酸，胃痛等症狀的患者，應做胃鏡和HP感染篩查。 ▍③肝癌 - 乙肝和丙肝病毒，肝吸蟲 途徑：血液傳播，母嬰傳播，性傳播，生吃淡水魚蝦等 預防：接種乙肝丙肝疫苗;在獻血或輸血時去正規醫療機構;做好婚檢孕檢;少吃生的淡水魚蝦。 提醒：慢性乙肝，丙肝患者可能出現乏力，食慾不振，消化不良等症狀，切不可輕視。 ▍④鼻咽癌--EB病毒 途徑：唾液傳播 預防：接種EB疫苗，注意避免口對口傳播和噴嚏飛沫傳播。 2防曬，減少皮膚癌風險 陽光照射是導致皮膚癌的最大風險因素。幾乎86％的黑素瘤皮膚癌和90％的非黑素瘤皮膚癌（包括基底細胞癌和鱗狀細胞癌）與太陽紫外線輻射有關。限制你患皮膚癌風險的最有效方法是限制你的陽光照射。 曬太陽是補充維生素d的好方式，但我們拒絕暴晒！ 建議： ▍①避免正午太陽直射; ▍②適當使用防曬霜; ▍③戴寬沿遮陽帽和太陽鏡; ▍④穿防曬衣; 3減少不必要的醫療放射 國際癌症研究機構認為，所有的電離輻射都有致癌性。2006年年數據顯示，48％的電離輻射來自於醫療設備（如CT），包括診斷和治療過程中暴露。 醫用電離輻射與多種癌症相關，CT風險最大。一名40歲的男士和女士接受單次CT冠脈造影後，其終生患癌風險大約分別為1/600和1/270，但頭部CT的風險要小得多（分別為一萬一千零八十〇分之一和八千一百分之一）。 不過，老年人接受這些檢查時風險偏低。 4減少室內建築材料放射 氡污染，甲醛污染，苯污染等都會對身體健康造成影響其中，氡污染已經被世界衛生組織確認為僅次於煙草的第二大致肺癌物質據美國國家研究委會估計，美國3％。 - 4％的肺癌死亡可通過減少室內氡暴露來預防。 ▍①：一種有放射性的氣體，廣泛存在於自然界中。建築材料是室內氡的最主要來源，如礦渣磚和裝修使用的天然石材以及瓷磚和潔具等陶瓷產品。 ▍②甲醛：主要來源於裝飾裝修和家具所使用的人造板，如復合地板，大芯板，密度板以及裝修使用的白乳膠和布藝製品等。 ▍③苯：主要來自溶劑型木器漆，油漆，溶劑型膠合劑和清潔劑等。 建議： 裝修新家入住前，建議請專業檢測機構進行一次室內環境檢測，根據檢測結果決定能不能入住，如果污染不是很嚴重，最好通風6個月左右再入住。家中多通風，可以降低室內氡，甲醛等濃度。 世界衛生組織建議，居住室內氡濃度應<2.7pCi / L.而美國環境保護機構建議，室內氡濃度≥4.0pCi/ L就超標。 5戒菸是頭等大事！ 控煙是防癌的“頭等大事”！1991年以來，美國癌症死亡率降低了26％，其中一半以上歸因於吸煙率的下降。 建議： ▍①戒菸對任何年齡階段的人都有益。 ▍②吸煙導致人均壽命縮短十年以上。 ▍③如果40歲以前戒菸，可以奪回9年壽命。 6限酒，任何飲酒都有害 1987年，國際癌症研究機構（IARC）首次將酒精歸為致癌物。過量飲酒可造成身體多方面不良影響，至少與7種癌症有關（英國科學月刊“成癮”）。 美國癌症協會建議，每日飲酒量女性不能超過1份，男性不能超過2份。而“中國居民膳食指南”（2016）建議，男性一天飲用酒精量不超過25克，女性不超過15克，否則即為飲酒過量。 25克酒精量是什麼概念大概換算下，記住？ ▍白酒：每次不要超過1兩 ▍啤酒：每次不要超過一瓶 ▍紅酒：每次限制在一紅酒杯左右 證據表明，即便少量飲酒也會增加某些癌症發生風險，包括乳腺癌。因此，為了預防癌症，不建議飲酒。 7控制體重 肥胖不僅會增加患心髒病，糖尿病，骨質和關節疾病的風險，還會增加患癌症的風險。超過20種不同類型的癌症與肥胖有關，其中最顯著的是直腸癌，子宮內膜癌和食管腺癌。 詳細：各種癌症與肥胖的關係↓↓↓ 圖片來源：梅斯醫學 8健康飲食 培根，火腿，香腸，熱狗都被世界衛生組織列為第一組致癌物。食用加工過的肉類會增加18％的結腸直腸癌風險。紅肉也會縮短人的壽命，增加患結腸癌的風險，特別是當肉被烤或燒烤，甚至是輕微燒傷的時候。雖然紅肉的致癌風險遠不及吸煙的風險高，但減少紅肉的攝入量，並限制食用加工肉類只會降低你患癌症的風險。 每天吃各種各樣的食物 - 水果，蔬菜，穀物，蛋白質和乳製品。 - 每天都要攝入大量的食物還意味著觀察你攝入的油脂，脂肪，鈉和糖越能避免發胖，就越好。在你的一生中，保持你健康的身高體重，可以降低你患心髒病，糖尿病和癌症的風險。從今天開始健康飲食吧！ 9運動，運動，運動 體育鍛煉不僅有助於減肥或保持體形，而且對癌症也有預防作用。運動似乎降低了激素水平，改善了我們的免疫系統功能，降低了胰島素和胰島素樣生長因子的水平，也降低了身體脂肪。 研究表明，每天至少進行30〜60分鐘的中等到高強度體育鍛煉的人患癌症的風險會降低，尤其是乳腺癌和結腸癌的風險。此外，其他幾種癌症的發病率也有所下降，包括前列腺癌，肺癌和子宮內膜癌。 為了預防癌症，美國運動指南建議： ▌成年人每週至少應進行150分鐘中等強度有氧運動（如快走）; ▌或75分鐘高強度運動（如慢跑）; ▌或等量的兩種運動組合。 10進行癌症篩查 對於大多數癌症來說，如果能及早發現並治療，存活就會更大要定期進行以下癌症篩查： 乳腺癌篩查，宮頸癌篩查，結腸直腸癌篩查，丙型肝炎病毒篩查，艾滋病毒篩查，肺癌篩查，肥胖等。

原文轉自和睦家醫療 說到肺癌的高危因素，普遍想到的就是吸煙。但近幾年，越來越多的中國女性罹患肺癌，而她們中大多數從不吸煙。 按照國家癌症中心公布的數字，在2000~2014年間，我國女性的肺癌發病率從27.77/10萬增長到51.31/10萬，翻了將近一倍。 肺癌在所有女性惡性腫瘤中發病率位列第二，僅次於乳腺癌，死亡率則位列第一。 但是，將美國和中國的情況做個比較，就會發現一個非常奇怪的現象：美國的女性肺癌患者，80%以上都是煙民；而中國的女性肺癌患者，80%以上從不吸煙。 那麼在肺癌的高危因素中，除了吸煙，還有哪些致病元兇導致了肺癌的高發呢？ 中國控制吸煙協會副會長、首都醫科大學肺癌診療中心主任支修益教授表示，吸煙+「六化」導致我國肺癌的高發。 我國有3.16億煙民，7.4億人遭受二手煙和三手煙暴露問題。 「六化」即人口老齡化、城市現代化、農村城市化和工業化，包括空氣、土壤和水污染在內的環境污染化，人們生活方式不良化（吸悶煙、酗酒和不健康的飲食生活習慣），以及醫學影像、基因檢測和微創技術為代表的醫學現代化。 在這個基礎上，我們來聊聊日常中要如何預防肺癌。 1 遠離室外大氣污染 伴隨着城市現代化進程、工業發展、汽車數量猛增，空氣主要污染物從PM10 變為PM2.5，從細小顆粒到可吸入顆粒。長期暴露於霧霾天氣中，使健康人患呼吸疾病，特別是肺癌的幾率增加。 一個糟糕的現象是，最近兩年大家對霧霾的防範意識正逐漸減弱，霧霾天街上戴口罩出行的人已明顯減少，很多人都似乎習慣了一樣，霧霾天也很無所謂的在街上跑。 支修益教授呼籲民眾，一定要重視可吸入顆粒物PM2.5和霧霾天氣對健康的影響。在霧霾天氣盡量減少外出；如果必須外出，也要盡量減少在室外的停留時間，外出時佩戴有防護功能的口罩，減少PM2.5攝入。 2 警惕室內空氣污染 室內空氣污染中，二手煙的危害不容忽視。 研究表明，如果有家庭中有人吸煙，其他家庭成員得肺癌的概率是普通人群的200%以上。 煙草中有幾百種有害物質，其中明確的致癌物質有69種。相對來說，長時間遭受二手煙暴露對女性傷害更大。 2009年，世界衛生組織提供的數據顯示，長時間遭受二手煙暴露造成的死亡人群中，64%是女性。 中國疾控中心控煙辦公室的實驗顯示，在一個122.5平方米的房間里，吸一支煙，PM2.5的濃度可達到800微克/立方米；吸兩支煙，PM2.5的濃度可達到1500微克/立方米。 (世界衛生組織PM2.5標準是：24小時平均濃度值小於25微克/立方米，我國PM2.5標準是：24小時平均濃度值小於75微克/立方米)，可見室內PM2.5數值嚴重超標。 此外，三手煙的危害也不容忽視。 「三手煙」是指吸煙後殘留在衣服、牆壁、傢具、地毯、沙發靠墊，甚至頭髮和皮膚等的煙草殘餘化學物。 吸煙的人就算在戶外吸煙，煙草煙霧中的殘留化合物還是會附着在身上，而當TA回到室內，這些煙草殘留物質仍然會四處傳播。 並且，那些凝結殘留在物件表面的有毒有害物質，可在室內殘留數周甚至更長時間。 就算在吸煙時開風扇或開窗，都無法消除二手煙和三手煙的危害，尤其是對孕婦、嬰幼兒和患有呼吸疾病的中老年人的危害。 3 減少廚房油煙污染 支教授提醒我們，廚房油煙污染應引起家庭主廚特別是女性朋友的高度重視。 使用包括燃煤在內的炊火源做飯，其中釋放的有害氣體及中國式烹飪菜肴時產生的廚房油煙與女性肺腺癌發病相關。 所以，家庭的廚房革命還是要提上日程。保持廚房通風，減少煎炸爆炒和室內燒烤，科學選購、安裝、使用和保養抽油煙機，強調烹調全過程始終開啟使用抽油煙機的重要性。 4 避免可揮發有機物吸入 房屋裝修裝飾材料也是導致室內空氣污染的重要原因之一，主要產生氡污染（一類致癌物）、苯和甲醛污染。 而且這個污染同樣屬於緩慢作用，租住房屋、新家裝修都要警惕裝修裝飾材料的污染，倡導綠色裝修，選用環保認證的裝修裝飾材料，在新居入住之前最好進行檢測。 空氣加濕器和空氣凈化器有助於改善室內空氣質量。 5 不要生悶氣 長時間愛生悶氣也屬於一種心理污染。 性格偏執、內向、不願意同朋友交流，一旦出現家庭、情感、工作等不順心事兒的時候，心理污染指數更高， 屬於常說的「癌症性格」。 在臨床收治的肺癌病人中發現，接近一半的病人與長期的心情壓抑、性格抑鬱和遭受情感打擊等有關。 現代醫學發現，癌症好發於一些受到心理挫折或意外打擊，長期處於精神壓抑、焦慮、沮喪、苦悶、恐懼、悲哀等情緒緊張或抑鬱的人。 精神因素並不能直接致癌，但它卻往往以一種慢性的持續性的刺激來影響和降低機體的免疫力。造成自主神經功能和內分泌功能的失調，使癌細胞突破機體免疫系統的防禦，進而形成癌症。 6 重視篩查 及時發現早期肺癌尤為重要 對於健康體檢或肺癌篩查中，通過胸部CT掃描早期發現的早期周圍型肺癌，通過外科手術進行根治性切除，就能使這些早期肺癌患者的五年生存率接近100%，十年生存率都超過90%。 所以這就提醒我們： 第一，在肺癌的高發地區，鎖定肺癌的高危人群進行包括胸部CT在內的篩查非常重要； 第二，如果通過健康體檢或肺癌篩查被檢查出的早期肺癌，要坦然面對，積極治療，不要談癌色變。 早期中心型肺癌會有一些臨床癥狀，比如刺激性咳嗽、血絲痰，痰中帶血。 但周圍型肺癌，早期沒有任何臨床癥狀。位於在肺泡和肺組織里的周圍型肺癌，如果不侵犯胸壁、不侵及氣管支氣管，病人是不會有任何臨床癥狀的。等到出現刺激性咳嗽和血痰，有了胸悶氣短或聲音嘶啞等臨床癥狀，可能都不是早期肺癌了。 對於肺癌的防治，我們提倡大家要強化生命周期的全過程管理意識。 在中小學生階段就應重視控煙與疾病防治的科普健康教育； 對中青年來說，健康的生活方式很重要，要重視和關注健康管理，堅持年度健康體檢； 到了中老年階段，更要重視定期參加健康體檢和癌症篩查項目，要重視慢性病的防控和管理。 很多中老年朋友一輩子都沒做過胸部CT檢查，特別是生活在肺癌高發地區、或是中重度煙民等肺癌高危人群，最好做個胸部CT給自己的肺留個「底版」，有事沒事留個健康檔案，這很必要。

原文轉自病理柳葉刀 軟組織和骨腫瘤的分子病理學發展十分迅速，不僅在傳統的診斷和鑒別診斷中起了十分重要的作用，在指導臨床制定軟組織和骨腫瘤治療策略和預測腫瘤生物學行為等方面也發揮着重要的角色。另一方面，基於分子異常的新病種報道也在不斷湧現，腫瘤分類的基礎正在從形態學分類轉向分子分類。中華醫學會病理分會骨和軟組織疾病學組、中國抗癌協會腫瘤病理專業委員會骨與軟組織疾病學組和中國抗癌協會肉瘤專業委員會病理學組組織專家編寫第一版《軟組織和骨腫瘤分子病理學檢測專家共識（2019年版）》，並在以後的版本中不斷加以修訂和更新，旨在規範分子病理學檢測在軟組織腫瘤領域內的應用。 1.分子病理學檢測在軟組織和骨腫瘤應用中的注意事項 開展分子病理學檢測時應注意以下幾個問題：（1）分子病理室的總體要求（包括實驗室的區域設置、開展的檢測項目和應用的試劑、檢測人員/數據分析人員/報告簽署醫師等人員的資質等）應參考相應的管理辦法、工作導則、指南和共識[1-4]；（2）從事臨床基因擴增檢驗的分子病理實驗室需通過臨床基因擴增檢驗實驗室技術審核。從事臨床基因擴增檢驗實驗技術人員需經過臨床基因擴增檢驗實驗技術人員上崗培訓；（3）分子病理室應具有嚴格的室內質控措施，定期參加室間質評，並有持續的質量保證和改進計劃；（4）當分子病理學檢測結果與臨床病理診斷嚴重不符時，尤其是檢測結果與臨床治療密切相關時，需仔細分析原因，必要時重複檢測，或請其他有資質的單位複查。 2．軟組織和骨腫瘤常用的分子病理學檢測方法 常用的分子病理學檢測方法為熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH），其次為聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）和一代測序（Sanger 測序）。新的檢測技術包括二代測序（next-generation sequencing, NGS）等目前開展尚有限。 2.1 FISH檢測 軟組織和骨腫瘤FISH檢測最常用的探針是α-衛星DNA探針和位點特異性（或基因特異性）DNA探針。在實際工作中所使用的探針絕大多數均為斷裂-分離探針（break-apart probe），檢測某種基因是否有易位或重排（表1，表2），但不能判定其伴侶基因。理想情況下採用融合探針（fusion probe）可以幫助確定具體的基因融合類型，但一些腫瘤擁有多個伴侶基因，部分伴侶基因發生頻率低，如均採用融合探針檢測則成本高，並不適合常規開展。少數情況下，採用融合探針檢測融合基因優於採用斷裂-分離探針檢測基因重排，如檢測隆突性皮膚纖維肉瘤中的COL1A1-PDGFB融合基因時宜採用融合探針，另一種情況是當兩個融合基因位於同一染色體相鄰近區域時採用融合探針，如檢測BCOR重排肉瘤中的BCOR-CCNB3融合基因。同一伴侶基因位於不同染色體時可採用三色探針，如檢測CIC重排肉瘤中的CIC-DUX4融合基因。 對FISH檢測結果要注意辯證分析，因一些不同類型的腫瘤均可涉及同一基因易位（如EWSR1基因和FUS基因等），或共享相同的融合基因（如EWSR1-CREB1融合基因），診斷時需要結合病理形態學和免疫組化等其他輔助檢查進行綜合研判。 多色FISH檢測如光譜核型分析（spectral karyotyping，SKY）、多色FISH（M-FISH）和複合二重比FISH（COBRA-FISH）等，採用不同顏色的熒光染色，標記全部染色體，可在一個雜交實驗中展現整個染色體組的複雜重組。這些檢測方法主要應用於研究性工作。 2.2 逆轉錄 聚合酶鏈式反應（reverse transcription-polymerase chain reaction， RT-PCR ）可與FISH配伍，主要用於確定融合基因的具體類型，並可通過DNA測序確定具體的融合位點。建議國內從事軟組織腫瘤分子病理學檢測的單位，除開展FISH檢測外，也同時開展RT-PCR檢測技術。 需注意的是，RT-PCR以RNA為基礎，常因石蠟組織中提取的RNA質量差而失敗。此外，RT-PCR也以PCR為基礎，容易因PCR的交叉污染而出現假陽性。RT-PCR需設置兩種污染對照：一種為無RNA模板的對照（檢測PCR試劑的污染），另一種是無逆轉錄酶的對照（檢測患者RNA樣本污染）。有條件的單位可開展實時RT-PCR，減少交叉污染的危險性。 2.3 PCR和一代測序（Sanger測序） 主要用於檢測軟組織和骨腫瘤中的基因突變（表3）。RT-PCR產物通過測序，可確定基因融合點。 2.4 新的分子檢測技術 包括單核苷酸多態性陣列、基因表達微陣列分析、RNAseq、基於錨定多重PCR的靶向NGS和基於熒光的NanoString nCounter等，有助於發現軟組織腫瘤中新的基因異常，對軟組織肉瘤的分子診斷和潛在的靶向治療具有重要的價值，有條件的單位應積極開展。 2.5 其他檢測方法 顯色原位雜交（chromogenic in situ hybridization, CISH）可替代 FISH 法來檢測某些基因改變，但CISH方法中可被光學顯微鏡分辨的顏色種類非常有限，CISH應用側重於檢測數量的變化（例如非整倍體和擴增）。傳統的比較基因組雜交技術（comparative cenomic hybridization, CGH）和陣列CGH主要用於檢測基因獲得或缺失變化，不能檢測到平衡染色體易位，主要應用於研究性工作。 3.免疫組化標記檢測軟組織和骨腫瘤中的分子改變 根據軟組織和骨腫瘤中的分子改變或基因表達譜而研製的抗體有着一定的輔助診斷價值（表 4），如CD117和DOG1輔助診斷胃腸道間質瘤，ALK輔助診斷炎性肌纖維母細胞瘤，MUC4輔助診斷低度惡性纖維黏液樣肉瘤和硬化性上皮樣肉瘤等，但也有一些抗體並不特異，如 Fli1、TLE1、MDM2、SATB2和BCOR等，需注意辨證分析。 4.軟組織和骨腫瘤的分子檢測與靶向和免疫治療 目前能應用靶向或免疫治療的軟組織和骨腫瘤類型還十分有限，除了骨巨細胞瘤、胃腸道間質瘤和炎性肌纖維母細胞瘤等有限的幾種腫瘤以外，大多數尚處在臨床試驗中，但有着令人鼓舞的應用前景（表 5）。 《軟組織和骨腫瘤分子病理學檢測專家共識（2019年版）》編寫專家委員會 執筆者：張紅英 王堅 執筆統籌：王堅 顧問：朱雄增 范欽和 黃嘯原 蔣智銘 王瑞林 編寫專家委員會成員（按姓氏筆畫排列）：丁嵐…

原文轉自奇點網 長生不老這個願望，自古就縈繞在人們心頭。雄才大略如秦皇漢武，也都為這事交了不少「智商稅」。 目前的「不老葯」，除了梅奧診所的一系列衰老細胞清除劑外，最火熱的恐怕就是各種NAD+的補充劑了。比如号称可以逆齡抗衰老，提升NAD+水平的TRU NIAGEN樂加欣。 不過這東西亂吃也是可能出事的。2019年，美國Wistar研究所的Timothy Nacarelli和Rugang Zhang等研究發現，NAD+代謝控制了衰老細胞的促炎分泌，補充NAD+有可能會促進衰老細胞分泌炎性因子，刺激腫瘤細胞生長。相關研究發表在Nature Cell Biology上[1]。 NAD+全稱煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，是人體內一種重要的輔酶，也是跟衰老關係密切的一種物質。在衰老的小鼠和秀麗隱桿線蟲中，NAD+的水平都下降了[2]，人體試驗中也有類似發現[3]。這也讓科學家們想到，或許補充NAD+是一種對抗衰老的有效方法。 確實，在酵母、線蟲、果蠅和小鼠的試驗中，補充NAD+前體物質煙酰胺單核苷酸（NMN）或煙酰胺核糖（NR），延緩了這些試驗動物的衰老，延長了它們的壽命[4-7]。相關的人體試驗也在進行中[8]。 這些動物試驗的結果，讓各種NAD+補充劑紛紛打着抗衰老的旗號，以保健品或營養補充劑的名義進入了市場。但相關的臨床研究，卻只有一些小規模、短期的安全性證據[9]。而且，腫瘤組織中，NAD+的生物合成也經常會上調[10]，這又讓補充NAD+蒙上了一層致癌的疑雲。 細胞衰老這個機制，本身就有防癌的意義[11]。當細胞在不斷的複製分裂後，染色體兩端的端粒不斷縮短，直到不能再保護染色體時，就會失去增殖分裂能力，進入衰老的狀態，被稱為複製衰老（RS）[12]。這一方面避免了細胞的無限增殖，另一方面也規避了失去端粒保護的DNA在複製中產生大量突變。 此外，一些癌基因的激活，也會導致細胞衰老（被稱為癌基因誘導的衰老，OIS），避免其進一步發展成惡性腫瘤[13]。 不過，人體中這個衰老防癌的機制也不是十分完善。衰老的細胞雖說自己一般不能癌變了（有少數衰老了的細胞能「渡劫」成功），卻還會分泌各種炎性細胞因子、生長因子和蛋白酶，促進癌症發展，被稱為衰老相關分泌表型（SASP）[14]。 在細胞衰老的過程中，一種叫做HMGA的蛋白起了關鍵作用[15]，不過在腫瘤中，HMGA也經常高表達，還跟預後不良有關[16]。或許，HMGA就是調控SASP的關鍵。研究人員對其中的機制進行了研究。 HMGA是一種DNA結合蛋白，可增強它所結合的基因的表達。研究人員通過激活癌基因Ras誘導了細胞衰老，然後對HMGA所結合DNA片段進行測序。研究人員發現，在細胞衰老的過程中，HMGA的靶基因是煙酰胺磷酸核糖轉移酶（NAMPT）。在OIS細胞中，研究人員也確實發現了NAMPT的表達上調。而這個NAMPT，正是人體中，NAD+補救合成的一個關鍵限速酶。 而且，研究人員發現，衰老細胞中，NAMPT的上調，與各種促炎因子表達的上調是同步的。而敲降或抑制NAMPT，都可以抑制促炎SASP。正是NAMPT促進了衰老細胞分泌各種炎性因子！ NAD+相關的代謝途徑 考慮到NAMPT在NAD+補救合成中的作用，研究人員猜測，NAMPT是通過提高衰老細胞中的NAD+水平，來促進SASP的。 研究人員發現，在OIS細胞中，NAD+/NADH比值和NAD+水平都升高了，但如果抑制了NAMPT，它們又都會減低。而向培養基中添加NAD+前體物質NMN，則可以恢復抑制NAMPT引起的NAD+/NADH比值和NAD+水平降低，解除對SASP的抑制。 為進一步驗證衰老細胞、NAD+代謝和腫瘤之間的關係，研究人員把OIS細胞和癌細胞放在一起進行了共培養。OIS細胞的存在大大刺激了癌細胞的生長，而這種生長刺激作用，可以通過抑制NAMPT而抑制。 而在自發性胰腺癌小鼠模型中，補充NMN也導致了胰腺中炎性因子和免疫細胞浸潤增加，正常腺泡麵積減少，癌前病變和惡性病變增加。 補充NMN增強了胰腺中的炎性環境，促進了胰腺癌的發展！ 補充NMN降低了正常腺泡的面積，FK866是NAMPT的抑制劑 論文通訊作者Rugang Zhang表示：「我們的數據顯示，NAD+水平影響衰老細胞的分泌活動，可能會促進腫瘤的進展。有充分的證據表明，細胞NAD+濃度在衰老過程中下降，NAD+補充劑可能能預防衰老和年齡相關疾病。我們的研究結果可能對這一研究領域產生深遠影響。」 想要補充NAD+抗衰老，還是等相關臨床研究的結果出來，確定好補充劑量再說吧。要是真吃出了癌症，可就是得不償失了。 參考文獻： 1. NACARELLI T, LAU L, FUKUMOTO T, et al. NAD+ metabolism governs the proinflammatory senescence-associated secretome[J]. Nature Cell Biology, 2019: 1. 2. Mouchiroud L, Houtkooper R H, Moullan N, et al. The NAD+/sirtuin pathway modulates longevity through activation…

原文出處菠蘿因子 很多人都知道，用靶向葯之前通常需要做基因檢測。最典型的就是非小細胞肺癌，患者通常都需要檢測EGFR，ALK，ROS1，RET等基因，如果有對應的突變，就會使用對應的靶向葯。 最近PD-1類免疫藥物大熱，很多人自然就有個問題：使用免疫療法之前，也需要做基因檢測么？大家常說的PD-L1檢測又是什麼東西？ 今天咱們就聊聊這個，主要以肺癌為例。 （一） 靶向藥物之所以推薦基因檢測，是因為能預測藥物是否起效，有EGFR突變患者用EGFR靶向藥物效果不錯，但沒有這個突變的，用它效果就不理想。 讓患者用最適合自己的藥物，臨床生物標記物（Biomarker）的價值，主要就在於此。 基因檢測只是生物標記物的一種，驗血時候的各種指標，腫瘤表達的各種蛋白等，也都可以成為生物標記物。 治療的時候用什麼生物標記物，是和每個藥物本身特性緊密相關的。EGFR基因突變之所以能預測EGFR靶向藥效果，是因為這個藥針對的就是攜帶EGFR突變的細胞。所以，有突變，就有療效；無突變，就療效不佳。 但免疫療法不同，PD-1類免疫藥物針對的是免疫系統，所以起效原理和直接針對癌細胞的靶向藥物截然不同，生物標記物也不同。簡單測試基因突變對它的意義有限。 腫瘤的PD-L1染色是常見的免疫生物標記物之一。 PD-L1染色，是指用特異的抗體來檢測（腫瘤）組織中PD-L1蛋白的表達量。它最終在顯微鏡下呈現的效果是下面這樣： PD-L1蛋白表達是通過褐色展示，染色越深，覆蓋的細胞越多，陽性越強。上圖中，最左邊是一個陰性組織（PD-L1染色陽性細胞<1%），最右邊則是強陽性的組織（PD-L1染色陽性細胞>50%）。 目前主流理論認為，部分腫瘤細胞通過高表達PD-L1蛋白來結合免疫細胞上的PD-1蛋白，從而抑制免疫細胞的攻擊。而PD-1抑制劑的作用，正是打破這種PD-L1和PD-1的結合，從而激活免疫細胞，尤其是T細胞，完成對腫瘤細胞的攻擊。 順着這種理論，有人猜想，如果腫瘤表達PD-L1越多，或許PD-1免疫藥物效果越好。 在一些臨床試驗，比如針對黑色素瘤的試驗里，確實看到一些苗頭。整體而言，PD-L1表達高的患者，響應免疫療法的概率更高。 但這是指一個群體，具體落實到個人，情況就很複雜了。PD-L1做臨床生物標記物依然受到很大爭議，主要就是因為它無法準確預測個體療效。 幾乎所有臨床試驗中，我們都看到了某些PD-L1陰性的患者響應免疫療法，我們也看到某些PD-L1強陽性的患者，一點效果都沒有。 雖然PD-L1陰性的患者整體有效率更低，但一旦起效，療效就和PD-L1陽性患者差不多。還是在CheckMate 057中，非鱗癌的PD-L1染色陽性患者（腫瘤組織中PD-L1表達水平>1%）使用O葯的中位持續緩解時間為16個月，而非鱗癌的PD-L1染色陰性的患者，中位持續緩解時間居然是18.3個月。 而對於PD-L1陰性的鱗癌患者療效也比較明確，Checkmate 017研究隨訪2年結果，O葯治療與化療相比死亡風險可降低42%。而對於PD-L1陽性的鱗癌患者，隨訪2年結果，O葯治療與化療相比死亡風險顯著降低25%。可見無論PD-L1表達狀態如何，鱗癌患者都可以從治療中獲益。 所以，我們顯然不能因為患者是PD-L1染色陰性，就告訴他/她：「你不能用免疫療法，因為肯定無效。」 大家對如何對待PD-L1這個「免疫生物標記物」，還遠遠沒有達成共識。 （二） PD-L1之所以作為生物標記物不理想，有技術上的問題，尤其是染色本身問題多多。比如，抗體不同，結果可能不同，樣品處理不同，結果也可能不同，等等。 除此之外，更重要還有PD-L1自身的生物學原因。最主要的有兩點： 第一是分佈不均。PD-L1在腫瘤內部並非均勻分佈，同一個腫瘤組織，可能一些部分表達陽性，一些部分表達陰性。這就帶來了隨機問題，因為取樣可能取到陽性表達的部分，也可能取到陰性表達的部分。一塊所謂「PD-L1陰性」的腫瘤組織，很可能換個地方取樣檢測，就是陽性的了。 第二是表達不穩定。PD-L1蛋白表達受到很多分子信號影響，會上下動態變化。一塊看似表達低的腫瘤組織，或許第二天表達就高了。 這些都會給判定PD-L1是陽性還是陰性帶來巨大幹擾。 那別的標記物呢？ 除了PD-L1，大家還嘗試了很多別的標記物，比如腫瘤突變負荷（TMB），免疫指數（Immune Score）等。 但到目前為止，還沒有一個完美的單獨標記物。 免疫系統和腫瘤之間的相互關係錯綜複雜，受到很多因素影響。最近甚至發現腸道菌群，甚至人的飲食習慣都能影響免疫療法效果。 所以大家目前傾向於認為，真正要預測免疫療法效果，可能需要多種標記物的組合，而不會像靶向治療那樣有一個單一標記物。 比如，下面這篇最近剛發表在《科學》上的論文，就探討了對多個標記物聯合使用的可能性。從預測效果來看，比單一標記物要好，但依然不夠好。 （三） 說了這麼多，目前中國臨床治療中，到底要不要做PD-L1檢測呢？ 具體情況具體分析，多數時候是不需要的。 第一，取決於瘤種。 有些腫瘤療效和PD-L1表達量有一些關聯，比如紫外線損傷相關的黑色素瘤，大家可以考慮做，但有些就沒那麼高，比如經典霍奇金淋巴瘤。它整體表達都比較高，就不用測了。 第二，取決於一線還是二線。 在肺癌中，一線單獨使用免疫藥物可以考慮檢測，因為研究發現PD-L1強陽性（>50%）的患者獲益最大。但二線治療目前不推薦，一方面是有研究發現PD-L1陰性患者也能獲益，另一方面是因為二線患者有效治療選擇本來就很少，化療效果也一般，再使用PD-L1來做選擇意義有限。 第三，取決於是單獨用免疫葯，還是聯合用藥。 在肺癌的一線臨床試驗中，如果PD-1抑制劑藥物一線單獨使用，PD-L1陰性患者幾乎不獲益，因此做檢測很有價值，但免疫葯聯合化療用於一線的時候，即使陰性患者也能受益，因此並不需要檢測。 第四，取決於就診醫院。 雖然說PD-L1檢測比較快，但涉及20步以上的人工操作，中國很多醫院病理科還沒有建立起穩定的PD-L1染色質控系統，因此目前檢測意義不大。 第五，取決於經濟情況。 任何檢測，無論PD-L1，腫瘤突變負荷還是免疫指數，都是需要花錢的。而無論O葯還是K葯，在中國定價都是世界最低（一個月2萬左右）。在經濟條件允許，而且其它選擇都不理想的時候，直接盲試免疫檢查點抑制劑藥物一段時間看情況，是一個非常現實的選擇。 （四） 精準醫療時代，我們希望能把藥用在最可能受益的患者身上，因此對能預測療效的生物標記物研究很重要。 但目前，免疫治療依然還沒有一個統一，且大家認可，效果良好的生物標記物。是否要做PD-L1等各種檢測，取決於很多因素，除了科學上的考量，還要參考患者疾病進展，整體身體狀態，家庭經濟情況，等等。 希望能有更好的標記物被發現，也希望更多的免疫治療方法被驗證，惠及更廣大的患者群體。 致敬生命！ 參考文獻： 1：Peripheral and tumorimmune correlates in patients with advanced melanoma treated with nivolumab(anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) monotherapy or in combination withipilimumab. J Transl Med 2014;12:O8. 2：PD-L1 Expression asa Predictive Biomarker in Cancer Immunotherapy. Mol Cancer Ther. 2015Apr;14(4):847-56. 3：Pan-tumor genomicbiomarkers for PD-1 checkpoint…

最近一項新研究顯示，女性的身體在一個特定的懷孕周期會經歷「顯著」變化，這種變化會明顯降低她們在日後患乳癌的風險。此前有研究發現如果女性在30歲之前生育可以降低患乳癌的風險。最新的這項由丹麥和挪威的科學家合作完成的新研究聲稱，他們已確定這些變化具體發生在哪個孕周。該研究成果已發表在10月23日的《Nature Communications》上。 研究通訊作者、哥本哈根大學臨床醫學系的Mads Melbye說：「如果你在懷孕33周時就把孩子生下來，那麼你將無法獲得降低乳癌風險這個意外的好處了。乳腺癌風險的變化就發生在第33到34孕周之間。」 典型的妊娠期為40周，37周之前出生的嬰兒被認為早產。 Melbye及其團隊研究了包含近400萬丹麥和挪威女性36年生殖信息的大型數據庫。該數據庫記錄了每位女性生育時的年齡，每次生育的懷孕周期，以及她們在日後是否患了乳腺癌。 他們發現，與沒有生育過的女性相比，34周後分娩的女性患乳腺癌的風險平均降低13.6%。對於提前一周結束妊娠的孕婦來說，儘管風險仍在降低，但只有2.4%。 圖片來源：《Nature Communications》 Melbye說，在這個關鍵的孕周內，女性的身體究竟發生了什麼，這仍然是個謎。他說：「我們不知道這是為什麼，但是對於研究人員來說，只有當孕婦達到了這個階段才能更容易地分析，因為我們必須知道在這一周發生了什麼才能理解它。」 Melbye認為，也許在懷孕34周之後，女性的身體會發出一個信號以增強應對導致乳腺癌環境因素的免疫力。 他說：「據我們所知，這一定與細胞在第34孕周時產生的某種特定生物學效應相關。」 「有效期」 在醫學研究人員中，懷孕與降低乳腺癌風險之間的聯繫是眾所周知的。他們認為，當女性首次懷孕並開始準備產生乳汁時，乳腺細胞會從根本上改變其組成。 但是Melbye及其團隊發現，懷孕至少34周的第二或第三次懷孕會進一步降低患乳腺癌的風險。即使是那些在34周後經歷死產的婦女，情況也是如此。這意味着這種變化不太可能與母乳餵養有關 該研究的作者們表示，這將使科學家能夠通過關注一個較窄的時間窗來更好地探討妊娠和乳腺癌風險之間的聯繫。 儘管降低風險是顯著的，但是有一個問題：研究人員發現，針對乳腺癌的額外保護作用只針對30歲以下的女性有效。 圖片來源：《Nature Communications》 Melbye說：「這並不僅是第一次生育，每次生育都能夠降低乳腺癌風險，但是有一個前提，即你必須在29歲之前生育孩子。因為在此之後，你就無法獲得乳腺癌風險降低這個額外收穫了。」 點擊查看乳癌篩查和乳癌早期檢測指南。