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粗淺地說，健康就是「沒生病」。但這一簡單的定義並不能真正滿足我們對健康的認識。近期，頂尖學術期刊《細胞》上發表了一篇里程碑綜述，詳細描述了健康的八個核心標誌，從整體組織、器官、細胞、亞細胞、分子等多個層面，對健康給出了系統性的新定義。 這篇長文的作者是兩位知名科學家，一位是來自西班牙University of Oviedo的Carlos López Otín教授，他的研究圍繞癌症、衰老和基因組功能分析；另一位是法國Gustave Roussy研究所的Guido Kroemer 教授，在細胞生物學和癌症研究領域做出許多開創性工作。   ▲Carlos López Otín教授和Guido Kroemer 教授（圖片來源：University of Oviedo主頁和Institut Universitaire de France主頁）     標誌1：屏障完整 皮膚、腸道、呼吸道為我們提供了與外界環境相隔的屏障。除此之外，我們體內還有不同尺度的屏障，例如血腦屏障、細胞的細胞膜、以及細胞內線粒體、細胞核的膜結構。這些屏障允許特定的物質或分子進入特定的區域，其完整性對維持健康至關重要。 以血腦屏障為例，它相當於一道大腦過濾系統，由神經血管的多種細胞緊密連接而成，限制了血液循環中的細菌或導致炎症的化學物質等進入腦組織。血腦屏障“滲漏”，被發現與多種神經系統疾病有關。 標誌2：遏制局部變化 人體中不斷發生著微小的局部變化，有時是外力造成創口，有時是病原體入侵，還可能是細胞分裂過程中的各種“意外”造成的DNA修復失敗、出錯的蛋白質堆積，等等。如果不能消除這些“差錯”或避免錯誤擴散，最終可能導致全身性疾病。 ▲各種局部變化（紅色）在得到遏制（紫色）和過度激活（黑色）的情況下對健康產生不同的後果（圖片來源：參考資料[1]） 標誌3：回收和更新 蛋白質、脂質、核酸等生命過程必需的分子，會被氧化修飾或自髮變性、降解，導致細胞受損；同時，外部的應激還會導致損傷加速。因此，大多數細胞成分和大多數細胞類型都必須不斷回收，這意味著細胞需要經歷主動死亡、清除並替換更新的過程。伴隨衰老出現的許多疾病，其發生髮展與回收更新過程發生的障礙有密切關係。 ▲組織和細胞的回收更新機制（圖片來源：參考資料[1]） 文章作者指出，自噬（autophagy）可能被認為是最重要的一種細胞內回收機制。動物實驗中，通過遺傳學操作、熱量限制、禁食、抑制胰島素信號或一些藥物手段有助於延長健康壽命，其機制與自噬有關。除了抗衰老活性，通過藥物增強自噬還顯示出對多種重要疾病的廣泛影響，例如遺傳性線粒體疾病、代謝綜合徵、動脈硬化、肝脂肪變性，以及多種神經退行性疾病。 標誌4：網絡“集成” 維持一個健康的生物體，涉及不同網絡之間的“集成”。從細胞內的結構，到組織器官，到人體與微生物群之間，不同的網絡相互交織，很多要素在不同層次同時發揮若干作用。 這意味著，疾病並非是“局部”的病理。例如，有越來越多的證據表明，常見精神疾病（如難治性抑鬱症）與代謝綜合徵相關；精神障礙或代謝障礙以及癌症，又與腸道菌群的變化有關。 標誌5：節律和周期 精準的時序控制對於生物至關重要，心率、呼吸、腦電活動、腸蠕動，很多關鍵器官的功能都有賴於一定的節律。激素的分泌、一些細胞因子的活性變化也分別有不同周期的波動變化。 最受關注的一種生理節律，莫過於約24小時為周期的晝夜節律，也稱為生物鐘。而輪班工作、睡眠不規律、睡眠質量差、頻繁跨時區旅行、進食時間混亂等各種原因引起的晝夜節律改變，已知與多種疾病風險增加有關，包括癌症、抑鬱症、糖尿病、腸道菌群失調等。 ▲健康的維繫需要從分子、細胞到器官、整體的不同網絡成功集成，這些網絡通過生物鐘保持節律同步（圖片來源：參考資料[1]） 標誌6：內穩態的複原能力 體溫、體重、血液酸鹼度、血糖、血壓、血氧濃度、激素濃度等無數生物學參數，通常總是維持在接近恆定的水平。改變參數設定，往往導致慢性疾病。某種激素過多或過少而內分泌失調，是體現穩態調節重要性的一個典型例子。 這種內穩態的複原能力與遺傳、神經、代謝、免疫和人體微生物組都有關係。以腸道菌群來說，儘管個體之間有很大的差異，但對於同一個個體來說，細菌組成和活性通常在童年時期就確定下來，並在此後表現出很強的複原力。這種複原力可以保護人體免受菌群失調相關的病理影響，如炎症性腸病，代謝綜合徵，心血管功能障礙、哮喘、結腸癌、孤獨症譜系障礙等。 彈性機制失效，最終導致衰老和疾病。而以增強體內穩態復原力為目標的干預措施，有望促進健康。 ▲健康不斷受到多種應激源的威脅，生物體使用不同的策略保持穩定，如內穩態平衡。毒物興奮效應、修復，以及盡可能讓受損的組織器官再生（圖片來源：參考資料[1]） 標誌7：毒物興奮效應（hormetic）的調節 毒物興奮效應，指的是暴露於低劑量毒素可引起保護反應，以免在暴露於較高劑量的同種毒素時遭受損傷。作者指出，這個詞也廣泛用於描述低劑量應激源（例如氧化應激），引起細胞和生物體的適應性反應，維持體內穩態，增加生物可塑性。 很多研究正在動物模型中探索如何利用這種生物過程來增進健康，例如通過低劑量輻射、低濃度的某些化學物質、低強度飲食干預等手段，達到穩定基因組、清除自由基等保護效果，延長健康壽命。 標誌8：修復和再生 對於威脅健康的各種損傷，必須做出修復。這些損傷和修復涉及DNA和蛋白質分子，也涉及內質網、線粒體、溶酶體等細胞器。 可能的情況下，還需要讓受損或丟失的功能原件再生，以實現完全恢復。人類的干細胞和祖細胞具有修復受損組織和促進適應性、代償性反應的能力。甚至在成人大腦，一個長期被認為不可修復的器官中，也發現具有潛在修復能力的干細胞。 基於乾細胞的再生醫學，為細胞和器官移植提供了替代方案，有望修復病變或老化的組織和器官。誘導多能幹細胞、CRISPR-Cas9基因編輯等新技術的結合，正在為先天性基因缺陷、年齡相關性疾病帶來新的療法，幫助人們重塑健康。 ▲八種標誌整合了各層的多種功能，協調了不同細胞和亞細胞之間複雜的相互作用，為健康提供多維基礎（圖片來源：參考資料[1]） 在這篇綜述的最後，兩位作者總結說，健康的這些生物學標誌包括了空間分隔，體內平衡隨時間推移而保持穩態，對應激的一系列反應。這組新的定義為測定身體機能、精神健康以及採用特定醫學手段檢驗器官的正常功能提供了重要的參考。 文章還強調，這些標誌並不能孤立看待，它們相互關聯，其中任何一方面出現問題，都會成為致病因素，給整個機體的健康造成急性破壞或持續破壞。 題圖來源：123RF 參考資料： [1] Carlos López Otín,…

奇點網 炎炎夏季，許多人時不時都愛來一罐冰鎮可樂，而不考慮後果。 近日，由加拿大麥克馬斯特大學Neeraj Narula領銜的研究團隊，在國際頂級醫學期刊BMJ上發表了一項關於超加工食品的重要研究成果[1]。 他們的研究發現，軟飲料、冰淇淋和加工肉類等超加工食品攝入量的增加與炎症性腸病的患病風險增加有關。例如，每週喝三罐軟飲料與患炎症性腸病的風險增加92%相關。 他們還發現，食用肉類、奶製品、澱粉、水果和蔬菜，與炎症性腸病的風險增加無關。 這說明，造成炎症性腸病風險增加的可能不是食物本身，而是食物處理或加工的方式，這也提示我們在日常生活中應該盡量減少超加工食物的攝入量。 炎症性腸病（IBD）是一種慢性胃腸道炎症性疾病[2]，通常包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎。炎症性腸病的發生與腸道黏膜免疫系統的激活有關。在一些國家，炎症性腸病的發病率呈攀升的趨勢。 有研究發現，飲食可以改變腸道微生物群和免疫反應，與炎症性腸病的發病相關[3]。以往的研究結果表明飲食結構中精製糖和膳食脂肪（如n-6多不飽和脂肪酸）攝入量的增加，以及纖維攝入量的減少，是炎症性腸病發病的潛在風險因素[4-6]。但這樣的研究是有限的，而結果也並不總是一致[7-8]。 例如，最近的一項系統綜述評估了所有關於飲食攝入和炎症性腸病風險的研究[9]。從研究結果可以明顯看出，許多關聯已經被多次驗證過，包括不同的飲食脂肪、碳水化合物、蛋白質、水果、蔬菜、纖維和奶製品與炎症性腸病的關聯。但也發現只有部分研究表明肉類攝入量越高，患炎症性腸病的概率越大。 這個研究還發現，總脂肪、多不飽和脂肪酸和Omega-6脂肪酸的高攝入與炎症性腸病風險增加有關。攝入高纖維和水果可降低克羅恩病的風險，高蔬菜攝入可降低潰瘍性結腸炎的風險[10-11]。 此外，最近還有一項研究報告了超加工食品與炎症性腸病風險沒有任何關聯，但這項研究炎症性腸病患者比較少，105832個參與者只有75人發生了炎症性腸病[12]。 從以上研究結果不難看出，以往關於超加工食品與炎症性腸病的研究多是回顧性或病例-對照研究。少數關於飲食風險因素的前瞻性研究存在一些局限，比如樣本量較小、缺少潛在混雜因素的調整、局限於一個國家或地區的同質人群。 迄今為止，鮮有研究通過大樣本前瞻性隊列來分析超加工食物的攝入與炎症性腸病患病的關聯。 Narula團隊通過分析PURE研究中21個國家共計136384個參與者的數據，評估了超加工食品的攝入與炎症性腸病發病風險之間的關聯。 他們使用食物頻率問卷（FFQ），調查了參與者的飲食情況，並收集了他們的社會人口學、行為方式等數據。採用標準病例報告表記錄隨訪期間診斷的克羅恩病和潰瘍性結腸炎。 這個研究關注的超加工食品包括：加工肉類、冷早餐麥片、各種醬料、軟飲料、精製甜品（如糖果、巧克力、果醬、果凍、布丁）、薯片、冰淇淋、餅乾和水果飲料等。 Narula團隊使用Cox比例風險模型，評估了總的和各類超加工食品的攝入量與炎症性腸病（包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎）的關係。 在9.7年的中位隨訪期間，467名參與者發生了炎症性腸病（包括90例克羅恩病和377例潰瘍性結腸炎）。北美、歐洲和南美地區的參與者，超加工食品的攝入量高於其他地區，以上三個地區的人群攝入了最多的加工肉類和軟飲料。鹹食和零食的攝入量在北美和東南亞地區最高，而中國的鈉攝入量最高。 在調整一系列混雜因素後，研究人員發現，與每天攝入少於1份的超加工食品相比，每天攝入5份的超加工食品與炎症性腸病發生風險增加82%相關，每天攝入1-4份超加工食品與炎症性腸病發生風險增加67%相關。同時，研究人員也發現在不同的年齡段都有相同的風險關聯。 需要指出的是，這個研究中的使用的1份的量，是依據不同食物類型也有所差異，比如一罐汽水、一杯早餐燕麥片、一盎司薯片（約28克）就算一份，按這麼算的話，大家平時吃的一大包薯片，可能就相當於四五份超加工食品。 超加工食品與炎症性腸病的關係 研究人員還對超加工食品進行了分組，例如軟飲料、精製甜食品、咸零食和加工肉類。研究結果顯示每一種類型的超加工食品都與炎症性腸病更高的危險比有關。 具體來說，每週攝入高於1份的加工肉類與炎症性腸病發生風險增加92%相關，每周高於3份的軟飲料攝入與94%的炎症性腸病發生風險有關，每天攝入100克精製糖與炎症性腸病發生風險增加158%有關，每天攝入100克鹹食和零食與炎症性腸病發生的風險增加106%有關。 研究人員還將各類超加工食品與克羅恩病結果和潰瘍性結腸炎結果進行了比較，沒有發現明顯的異質性。 此外，在這個研究中，尿鈉被用作膳食鈉攝入量的替代品。基於此，研究人員發現，尿鈉水平較高的患者（3.5克/天）發生炎症性腸病的風險，並不高於尿鈉水平最低的患者（2.5克/天）。雖然中國參與者的尿鈉含量最高，但排除中國參與者後這種結果並沒有變化。 好消息是，研究人員並沒有發現攝入白肉、紅肉、奶製品、澱粉、水果、蔬菜和豆類與炎症性腸病發病風險有關。 總的來說，這項研究表明，更高的超加工食品攝入量與更高的炎症性腸病風險相關。而白肉、未加工的紅肉、奶製品、澱粉、水果、蔬菜和豆類的攝入與炎症性腸病的發病風險無關。 這暗示，可能是食品的處理或超加工的方式與炎症性腸病的發病風險的增加相關。 當然，研究人員認為還需要進一步的研究來確定加工食品影響炎症性腸病發病的原因。 參考文獻： [1] Narula N, Wong ECL, Dehghan M, et…

肺癌是發病率，死亡率增長速度較快的惡性腫瘤，發病之後局部病灶的影響會導致肺部功能下降，作為對人群健康和生命威脅較大的疾病不容忽視，一旦察覺到疾病的苗頭要通過積極治療的方式進行控制。很多人都說肺癌一確診就是晚期，該疾病很難早期就發現，這種說法有依據嗎？ 雖然大部分的肺癌早期信號不明顯，等到身體不良癥狀出現再去檢查，肺癌發展到了中晚期，治療難度已經增大。但是，並非所有情況都是這樣的。部分身體敏感，早期就有身體異樣的人及時就醫，加上自己有定期體檢的好習慣，都可以在早期就發現肺癌的苗頭。因此，降低疾病的惡化率最關鍵的就是定期進行身體檢查，有身體異樣及時治療。 肺癌出現，身體會出現哪些信號？ 1、咳嗽 肺癌發病過程中很多患者會咳嗽，主要和局部支氣管黏液分泌改變有關，加上局部病灶的發展，腫瘤不斷生長對外來刺激物的敏感程度增加，會出現刺激性乾咳。如果還有胸內合併症、肺不張、肺炎等出現，咳嗽程度會加重，一般的止咳藥物還沒有效果。 2、出現血痰 咳出痰液的時候發現有血絲需要警惕，因為腫瘤在生長過程中血液供應豐富，質地也較為脆弱，劇烈咳嗽時血管破裂出血。血液流失之後會導致痰液顏色逐漸改變，反反覆復有痰中帶有血絲的表現，少量咳血，這些都是肺癌發出的警告，需要察覺疾病苗頭儘早治療。 3、莫名發熱 很多人在肺癌發病過程中會有身體發熱表現，局部病灶發展會產生炎症，甚至在腫瘤壞死組織被吸收之後導致發熱。有這種特殊的身體表現，炎症產生不斷發熱，體溫維持在38攝氏度左右，都有可能是肺癌引起。要通過詳細的檢查判斷是否局部已經產生病灶，針對性治療防止肺癌發展。 4、胸口疼痛 胸部疼痛是很多肺癌患者的共同表現，由於局部腫瘤體積增大對胸膜。胸壁造成侵犯，會有尖銳斷續的疼痛，不少人還有胸腔積液，累及周圍的支氣管神經，血管等帶來的影響顯著，會有不受藥物控制的胸部疼痛表現。 5、聲音嘶啞 肺癌來勢洶洶，不少患者聲音嘶啞和肺癌有關，局部病灶擴散，腫瘤體積增大會導致縱隔受侵犯，喉返神經在腫瘤的壓迫之下導致聲帶麻痹，會有不同程度的聲音嘶啞表現。因此，發現自己莫名聲音嘶啞不可掉以輕心，因為這種情況有可能也是肺癌引起，要跟普通的咽喉炎區分，否則混淆之後耽誤治療疾病會持續發展。

來源：奇點網 說到腸道微生態與腫瘤的關係，可謂是“剪不斷，理還亂”。 眾所周知，每個人類都在與自身細胞數十倍之多的腸道菌群相共生，共生菌群在維持機體的粘膜屏障及固有免疫都有著重要的作用。一直以來，科學家們致力於搞清楚腸道細菌與腫瘤免疫的調控關係，並多方證實了腸道菌群在腫瘤化療及免疫治療中的重要作用，殊不知腸道內除了細菌外，還有數量驚人的共生真菌在默默地影響著宿主！ 近日，美國Cedars-Sinai醫療中心腫瘤放射科Stephen L. Shiao教授領銜的研究團隊，在 這一研究首次發現共生真菌在腫瘤放療過程中對腫瘤免疫的調控，為改善放療的臨床療效提供了新的思路[1]。 論文首頁 圖形摘要 越來越多的研究證實，腸道微生態可塑造宿主的局部粘膜免疫及全身免疫系統，在腫瘤的發生髮展中起著重要作用[2]。此外，腸道菌群在腫瘤化療及免疫治療中同樣不容忽視，多項研究表明， 除了化療及免疫治療外，放療（RT）同樣是腫瘤治療的重要手段，研究發現多種免疫細胞（如CD8+ 細胞毒T細胞, CD11b+ 髓細胞，樹突狀細胞等）可介導放療所致的抗腫瘤免疫過程。但是，腸道菌群是否參與放療中的免疫反應過程，目前還未明確。 此外，腸道內真菌的生物學功能同樣引起了研究者的關注。既往已發現 那麼除了共生細菌以外，共生真菌是否會影響腫瘤治療，尤其是放療的療效呢？ 針對這一科學問題，研究者們開展瞭如下的動物實驗：①將鼠源性乳腺癌細胞注射到小鼠的乳腺中，待腫瘤生長至10mm左右後，開始給予抗生素混合製劑Abx（包括氨芐西林、亞胺培南、西司他丁和萬古黴素）抑制共生細菌，或給予抗真菌藥物氟康唑（AF）抑制共生真菌；②待給藥後腫瘤生長至一定直徑開始局部RT，觀察腫瘤生長情況及生存率情況。 結果發現，與僅接受了RT的小鼠相比，說明腫瘤組織內的共生細菌被抑制後，RT對腫瘤細胞的殺傷作用顯著降低。 圖1 共生細菌被Abx抑制後，RT的效果變化 令人驚訝的是， 為研究真菌的存在是否影響化療效果，他們比較了RT組和（AF+RT）組， 這些結果表明，腫瘤組織內的共生真菌被抑制後，RT的治療效果可顯著增強，而這與細菌對RT的影響剛好相反。 圖2 共生真菌被抑制後，RT的效果變化 研究者進一步檢測腫瘤中免疫細胞的變化情況，結果發現與RT組相比，（Abx+RT）組CD11b+F4/80+促腫瘤巨噬細胞增殖上調（圖3A），而（AF+RT）組CD4+T細胞降低（圖3B），CD8+抗腫瘤T細胞升高（圖3C），CD206+F4/80+免疫抑制性巨噬細胞減少（圖3D）。以上結果提示，共生真菌可通過影響巨噬細胞和T細胞而調控腫瘤免疫微環境。 圖3 腫瘤組織中免疫細胞變化情況 那麼，哪種真菌主導了上述效應呢？ 測序結果顯示，Abx給藥後酵母菌目（Saccharomycetales）顯著富集（圖4A）。白色念珠菌（C. albicans）是人類酵母菌目最常見的類型，且與抗生素密切相關[6]。因此，研究組通過給小鼠補充C. albicans並輔以RT治療（C. albicans+RT）， 基於此，他們認為Abx在抑制細菌增殖後，還促使C. albicans過度增殖，這一雙重效應導致抗腫瘤免疫反應減弱。 圖4 小鼠外源性補充C. albicans後，RT的效果變化 最後，課題組聚焦於乳腺腫瘤中存在的一種C型凝集素受體：Dectin-1。Dectin-1表達於免疫細胞，能特異性地識別真菌細胞壁的β-葡聚醣，是人體中致病性真菌的主要傳感器之一 基於此，他們假設Dectin-1可能通過其感知共生真菌的能力，影響對癌症治療的反應。 通過檢索TCGA數據庫並統計分析，結果發現 利用小鼠Dectin-1-/-模型同樣發現，Dectin-1敲除後RT對腫瘤細胞的效果顯著增強，而這與AF清除真菌後的結果是一致的（這些結果說明，共生真菌可被真菌受體Dectin-1感知，而影響RT的抗腫瘤免疫反應。 圖5 Dectin-1敲除對RT效果的影響 總之，該研究表明 共生細菌的存在，是放療後的機體抗腫瘤免疫反應的必要條件，過多地服用抗生素將抑制共生細菌的豐度，導致以C. albicans為主的真菌過量生長，上調促腫瘤巨噬細胞，下調抗腫瘤T細胞，從而抑制放療後的機體抗腫瘤免疫反應。 這些結果說明，在放療前對腸道腫瘤微生物的多態性進行全面的評估，對於放療效果的預判有著重要意義；在放療過程中應嚴格控制抗生素的使用；此外，可以考慮將共生真菌作為潛在治療靶標，以改善放療對於腫瘤的療效。 參考資料： 1. Shiao, SL, et al., Commensal bacteria and fungi differentially regulate tumor responses to radiation therapy. Cancer Cell, 2021. 2. Yu, T., et al., Fusobacterium nucleatum Promotes…