攻克“不可成藥”靶點的突破性方案
挑戰:癌症中的不可成藥靶點
許多驅動癌症發生的蛋白質目前仍無法通過現有療法進行有效干預。這些蛋白包括轉錄因子、RNA結合蛋白以及其他細胞內調控因子,它們缺乏傳統藥物所需的結合位點。雖然生物藥物在靶向細胞表面蛋白方面具有療效,但它們無法進入細胞內部作用於關鍵的致病蛋白。
因此,大量與癌症相關的重要蛋白被認為是“不可成藥”的。這些蛋白在腫瘤生長、存活以及對治療產生抗性方面起著關鍵作用。即使已有針對性療法,癌細胞仍可能通過突變或啟動替代通路來逃避免疫攻擊,從而導致復發。
這一挑戰在侵襲性或對治療具有抗性的癌症中尤為嚴峻,傳統療法常常效果有限,且維持時間較短。要突破這些障礙,亟需一種創新策略,拓展可成藥靶點的範圍,並帶來更持久、更有效的治療結果。
許多驅動癌症的蛋白質仍無法被傳統藥物觸及,使腫瘤得以生長併產生抗藥性。我們需要一種全新的治療方法——不僅僅是阻斷有害蛋白,而是能夠將其從癌細胞中徹底清除。
解決方案:消除癌症驅動蛋白的新策略
在亞洲癌症研究基金會(AFCR)的支援下,科研人員開發出一項基於“分子膠降解劑”(MGDs)的先進藥物研發平臺。與傳統抑製劑僅能阻斷蛋白活性不同,MGDs能夠將致病蛋白引導至細胞自身的降解系統,從而實現其徹底清除。通過將靶蛋白與E3 泛素連接酶連接,MGDs觸發靶蛋白的降解,為治療以往被視為“無法成藥”的癌症提供了全新路徑。
該平台的特點包括:
擁有一個超過10,000種結構多樣、具有藥物特性的專利化合物庫
結合三種互補的發現策略:表型篩選、蛋白質組學篩選以及基於降解的篩選
完善的生化、細胞和動物模型驗證體系,用於靶點確認與化合物優化這一策略為靶向眾多新型致病蛋白打開了大門,尤其是那些傳統技術無法觸及的目標。
進程報告:推動靶向蛋白降解療法的進展
AFCR 的支持推動了MGDs作為新一代癌症療法的發展,取得了一系列關鍵成果:
發現首個靶向RNA結合蛋白的降解劑,該蛋白在結直腸癌及其他實體瘤中具有重要作用
在結直腸癌模型中,這些降解劑與BRAF抑製劑展現出協同作用
開發出具有高選擇性的 WEE1 降解劑,可靶向兒科腫瘤中的關鍵細胞週期調控因數,同時降低傳統抑製劑的非特異性毒性
已完成臨床前候選藥物的篩選,預計不久將提交新藥臨床試驗申請(IND)
將人工智慧應用於藥物發現,用於識別新靶點並優化先導化合物
這些進展標誌著在將創新、有效的癌症療法推向臨床的道路上邁出了重要一步,給當前缺乏治療方案的患者帶來新的希望。
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